文摘
Benralizumab是一种anti-eosinophilic单克隆抗体,可以减少发作,改善患者肺功能严重,不受控制的哮喘与嗜酸性粒细胞的炎症反应。我们评估基线因素的影响在benralizumab严重哮喘患者的疗效。
这个分析使用热风汇集数据(ClinicalTrials.gov标识符NCT01928771)和CALIMA (ClinicalTrials.gov标识符NCT01914757)第三阶段的研究。患者年龄在12 - 75年严重,不受控制的哮喘接受高剂量吸入糖皮质激素加长效β2受体激动剂收到benralizumab 30毫克每8周皮下注射(Q8W,前三个剂量每4周(Q4W)), Q4W或安慰剂。基线因素影响benralizumab有效性进行评估,包括口服皮质类固醇(OCS)使用,鼻息肉病,pre-bronchodilator用力肺活量(FVC)、前一年发作在诊断和年龄。疗效结果包括年恶化率和改变pre-bronchodilator用力呼气量在1 s相对于安慰剂治疗结束。
Benralizumab Q8W治疗效果增强了每个基线因素,所有的病人和那些嗜酸性粒细胞·μL≥300−1相对于整个人口。口服避孕药的使用,鼻息肉病和FVC < 65%的预测与大benralizumab Q8W响应降低恶化率< 300嗜酸性粒细胞·μL患者−1。
基线临床因素和血液嗜酸性粒细胞计数可以帮助确定病人潜在响应benralizumab。
文摘
关键基线因素可以帮助确定病人可能应对benralizumabhttp://ow.ly/uPVX30ltHTF
介绍
哮喘是一种异质性疾病,影响全世界超过3.15亿人,与各种影响因素的严重程度和控制(1- - - - - -3]。大约有10%的患者有严重的,不受控制的哮喘,伴随着巨大的疾病负担,减少健康相关的生活质量和增加医疗资源利用率(4- - - - - -6]。严重哮喘患者需要高剂量吸入激素(ICS) +长效β2受体激动剂(腊八粥)联合治疗,往往附加控制器药物,包括口服皮质类固醇(ocs)疾病控制7]。然而,尽管这些治疗方法,许多患者严重哮喘继续不受控制的症状和哮喘控制差,强调需要新的治疗方案(5]。
嗜酸性的气道炎症是哮喘的一个重要特性,影响∼50%的患者,并与疾病严重程度增加,频率和症状负担,恶化一起减少肺功能(8- - - - - -10]。治疗方法以减少嗜酸性炎症的白介素(IL) 5受体αanti-IL-5单克隆抗体有严重哮喘患者的临床疗效和嗜酸性粒细胞的炎症反应的证据,根据血液嗜酸性粒细胞计数升高(11- - - - - -15]。升高血液嗜酸性粒细胞计数实际测量和演示气道嗜酸性与炎症反应有重要联系,但这项措施是间接的,缺乏特异性,尤其是在低嗜酸性粒细胞计数(16- - - - - -18]。额外的临床特征除了血嗜酸性粒细胞需要确定选择的援助的患者可能受益于这些新的治疗方法。
Benralizumab人性化,afucosylated单克隆抗体,目标IL-5受体α(19]。anti-IL-5单克隆抗体相比,benralizumab施加其影响通过诱导直接、迅速和几乎完全耗尽的血液嗜酸性粒细胞通过加强锁定细胞介导细胞毒性,消灭一个嗜酸性粒细胞凋亡过程涉及自然杀伤细胞(19,20.]。气道嗜酸性粒细胞(组织和痰里)也广泛耗尽(21,22]。两个三期试验,热风(ClinicalTrials.gov标识符NCT01928771)和CALIMA (ClinicalTrials.gov标识符NCT01914757),表明benralizumab结合高剂量ICS /腊八,有或没有额外的控制器,显著降低哮喘发作,改善肺功能和疾病控制严重,患者不受控制的哮喘和血液嗜酸性粒细胞计数·µL≥300细胞−1与安慰剂(11,12]。第三个三期临床试验,北风(ClinicalTrials.gov标识符NCT02075255),表明OCS-dependent病人,benralizumab显著降低维护强的松的使用,同时保持哮喘控制(23]。Benralizumab 30毫克每8周皮下配方管理(Q8W,前三个剂量每4周(Q4W))随后被批准在几个市场扩展维护治疗患者严重,不受控制的哮喘(嗜酸性24,25]。
统计分析临床III期研究识别出一些基线benralizumab增强疗效的相关因素,不管血嗜酸性粒细胞计数,包括口服避孕药的使用,鼻息肉病的历史,肺功能基于pre-bronchodilator用力肺活量(FVC)、恶化频率和哮喘诊断年龄(26]。当前的研究评估这些因素的汇集热风和CALIMA病人人口,包括子集的血嗜酸性粒细胞计数< 300·µL≥300细胞−1。
方法
研究设计和参与者
与这些相应平行的组织热风和CALIMA随机,双盲,安慰剂对照,全球第三阶段研究[11,12]。研究设计由一个招生访问(−4周),四周筛选/试车阶段,随机(周0),治疗期间从周0到48(热风)或56 (CALIMA)和最后一个随访8(热风)或4 (CALIMA)周治疗结束后(测试结束)。
招生标准研究之前报道(11,12]。研究包括男性和女性患者年龄在12 - 75年体重≥40公斤,被诊断出的哮喘,要求用中/高剂量ICS治疗/腊八≥12个月前报名。研究进行了符合赫尔辛基宣言,国际会议上统一技术要求注册药品对人类使用/良好的临床实践指南和伦理委员会在每个参与的网站。
两个研究中,患者随机比接受南卡罗来纳州。benralizumab 30毫克Q4W benralizumab第一三个剂量30毫克Q4W紧随其后Q8W剩余的治疗期间或安慰剂(Q4W)。热风和CALIMA基线患者血液嗜酸性粒细胞计数·µL≥300 < 300细胞−1分别为分层2:1的比率。
结果
主要疗效终点为热风和CALIMA是一年一度的哮喘恶化率(AER)。这两项研究,主要分析集包括患者接受高剂量ICS /腊八基线血嗜酸性粒细胞计数·µL≥300细胞−1。二级终端为主要分析人口评估当前的研究从基线在传输结束pre-bronchodilator用力呼气量在1 s (FEV1),通过测量肺量测定法,总哮喘症状评分(日间和夜间症状得到6分的复合整体)和哮喘控制问卷6 (ACQ-6)得分。ACQ-6 six-item问卷评估日间和夜间症状和救援β-agonist 0-6-point范围内使用(小的数字代表了更好的控制)27]。细节有效性测量方法已经出版之前(11,12]。
在最近的研究中,分析病人的人口集中的热风和CALIMA研究接受高剂量ICS /腊八。基线患者因素被选在这个研究结果的基础上评估四个单独的统计分析和通过考虑功能通常与嗜酸性粒细胞哮喘表型[有关28,29日]。两种的方法研究不同反应因素的相对重要性相同的人口(26),第三种方法相比,病人从汇集分析热风和CALIMA功效与benralizumab改进,定义和第四个方法评估患者从ZONDA基于减少口服剂量benralizumab(中提供更多的细节补充附录E1,E1和E2补充表)[23]。这些基线因素包括口服避孕药使用(是/否);鼻息肉的存在(是/否);低肺功能基于pre-bronchodilator FVC类别的< 65%,≥65%的预测(分类基于四分位数分析基线FVC %池中的pred热风及CALIMA数据;看到补充附录E1和补充图E1);发作前的12个月招生类别的两个、三个或更多;和年龄< 18岁和≥18年的诊断类别(见补充附录E1基本原理)。亚组分析在这些类别是基线血嗜酸性粒细胞计数·μL(≥300和< 300细胞−1)。在这项研究中,端点评估AER,改变pre-bronchodilator FEV从基线到测试结束1,总哮喘症状评分和ACQ-6得分。
统计分析的端点
我们进行分析的基础上,全面分析设置根据意向处理原则汇集的数据热风和CALIMA研究。这集包括所有随机患者接受高剂量ICS /腊八,任何研究治疗,不管他们的协议坚持和继续参与这项研究。的类似的设计允许的两项研究结果汇集,这使我们获得更准确的估计疗效端点之间的关系和口服避孕药使用基线,鼻息肉和FVC % pred。分析与情景应用程序版本9.2、9.3和9.4(美国NC SAS研究所卡里)。
我们分析了恶化率使用负二项模型,调整治疗,研究区域(所有组),之前发作在随机时间和口服避孕药使用,适用于所有的病人和那些血嗜酸性粒细胞计数·μL≥300细胞−1。相对应的日志每个病人的随访时间是用来抵消变量在模型中来调整不同的曝光时间在此期间发生的事件。我们决定估计爱尔兰治疗效果(即。benralizumab比速度与安慰剂),相应的95%置信区间和双面的假定值的比率。Pre-bronchodilator FEV1,总哮喘症状评分和ACQ-6使用mixed-effects模型分析了重复措施分析,调整治疗,研究中,基线值,访问,访问×治疗和地区(所有组),在适用情况下,口服避孕药使用随机时所有患者和那些血嗜酸性粒细胞计数·μL≥300细胞−1。每个研究的文本结束访问包含在模型和作为主要的时间点。
占的2:1分层基线血嗜酸性粒细胞计数·μL(≥300和< 300细胞−1对所有的病人)的分析,我们再加权患者基线·μL血液嗜酸性粒细胞计数< 300细胞−1通过使用的比率基线患者血液嗜酸性粒细胞计数的数量≥300个细胞·μL−1那些重要的数量< 300·μL细胞−1。由于小数量的患者血液嗜酸性粒细胞计数·μL < 300细胞−1和相应的基线因素评估,只有调整研究代码和治疗为负二项模型和研究代码,治疗、基线值,访问和访问×mixed-effects模型重复治疗措施分析中使用的子群病人。
我们计算最小二乘方法,治疗的差异最小二乘方法,95%的置信区间和假定值。的这些分析都不属于正式的测试策略,假定值都是名义上的。
结果
临床因素确定增强疗效
基于四个独立统计分析的结果相同的人口,在方法部分描述补充附录E1以下临床因素被选作进一步评估:口服避孕药的使用,鼻息肉病,pre-bronchodilator FVC < 65%的预测,三个或三个以上发作前一年在诊断和年龄≥18年。只显示Q8W剂量benralizumab是本文中讨论。Q4W结果中提供补充表E3-E14出于完整性的考虑,他们热风和CALIMA研究的一部分。
基线因素影响benralizumab-mediated恶化率降低
更大的减少AER观察病人在整个人口和那些血嗜酸性粒细胞计数·μL≥300细胞−1接收benralizumab Q8W和任何基线因素评估疗效相比全分析集(FAS) (图1和2,补充表E3和E4)。整体人口,口服避孕药使用(率比为0.42,95%可信区间0.29 - -0.60;名义p < 0.001)和鼻息肉病(率比为0.50,95%可信区间0.35 - -0.72;名义p < 0.001)有爱尔兰的最大影响改进benralizumab Q8W与安慰剂与FAS相比,FAS的速度比为0.64 (95% CI 0.55 - -0.75;名义p < 0.001)。患者血液嗜酸性粒细胞计数·μL < 300细胞−1口服避孕药使用(率比0.44,95%可信区间0.26 - -0.74;名义p = 0.002),鼻息肉病(率比为0.49,95%可信区间0.21 - -1.19;名义p = 0.115)和pre-bronchodilator FVC < 65%的预测(率比为0.57,95%可信区间0.36 - -0.92;名义p = 0.021)显著影响改善benralizumab Q8W AER功效与FAS的功效(率比为0.73,95%可信区间0.57 - -0.94;名义p = 0.013),尽管小数量的患者(图2和补充表E5)。
benralizumab-mediated基线因素影响肺功能的改善
任何患者基线评估临床因素有更大的肺功能改善benralizumab Q8W与安慰剂疗效相比整体FAS和人口的患者血液嗜酸性粒细胞计数·μL≥300细胞−1(图3和4,E6、E7补充表)。整体人口,鼻息肉病(最小二乘平均差0.29,95%置信区间0.17 - -0.41 L;名义p < 0.001)和pre-bronchodilator FVC < 65%的预测(最小二乘平均差0.21,95%置信区间0.10 - -0.31 L;名义p < 0.001)对增加FEV影响最大的1与benralizumab Q8W与与FAS相比安慰剂(最小二乘平均差0.10,95%置信区间0.05 - -0.14 L;名义p < 0.001)。同样,患者血液中嗜酸性粒细胞计数·μL < 300细胞−1鼻息肉病(最小二乘平均差0.24,95%置信区间0.0 - -0.48 L;名义p = 0.045)和pre-bronchodilator FVC < 65%的预测(最小二乘平均差0.11,95% CI 0.04−-0.26 L;名义p = 0.146)的所有评估基线因素影响最大提高benralizumab Q8W FEV1功效与FAS的功效(最小二乘平均差0.05,95% CI 0.03−-0.12 L;名义p = 0.238) (图4和补充表E8)。
基线因素影响benralizumab-mediated哮喘症状的改善和控制
更大的改善哮喘的症状与benralizumab Q8W与安慰剂是观察病人,从总体上和那些血嗜酸性粒细胞计数·μL≥300细胞−1,有任何基线因素评估(仅对口服避孕药的使用,整体)与FAS的功效(图5,补充表E9和E10)。最大的基线factor-associated减少总哮喘症状评分总体患者人群对待benralizumab Q8W与安慰剂的疗效与FAS(最小二乘平均差−0.18,95% CI 0.30−−0.07;名义p = 0.002)发生的鼻息肉病(最小二乘平均差−0.35,95%可信区间0.59 - 0.10−−;名义p = 0.005)和口服避孕药使用(最小二乘均值差异−0.31,95%可信区间0.60 - 0.02−−;名义p = 0.038)。患者血液嗜酸性粒细胞计数·μL < 300细胞−1鼻息肉病(最小二乘平均差−0.46,95% CI 1.02−-0.10;名义p = 0.107)和口服避孕药使用(最小二乘均值差异−0.31,95% CI 0.80−-0.18;名义p = 0.210)的所有评估基线因素影响最大提高benralizumab Q8W总哮喘症状评分疗效与FAS的功效(最小二乘平均差−0.14,95% CI 0.34−-0.06;名义p = 0.178) (图5和补充表E11)。
ACQ-6得分,口服避孕药使用一直最强的基线因素与增强benralizumab Q8W-mediated功效提高相对于安慰剂,不管血嗜酸性粒细胞计数(图6和补充表E12-E14)。患者血液嗜酸性粒细胞计数·μL < 300细胞−1使用口服避孕药,−0.47最小二乘平均差与安慰剂ACQ-6得分(95% CI 0.99−-0.04;名义相比,p = 0.072)−0.18最小二乘平均差(95% CI 0.37−-0.01;FAS名义p = 0.066)。
讨论
Benralizumab anti-eosinophilic单克隆抗体,耗尽,嗜酸性粒细胞通过依赖抗体的细胞毒性和显著减少哮喘发作,改善患者的疾病控制严重,不受控制的哮喘和血液嗜酸性粒细胞升高(11,12,26]。汇集热风和CALIMA研究的患者接受高剂量ICS /腊八和血嗜酸性粒细胞计数·µL≥300细胞−1,benralizumab Q8W发作减少42% (p < 0.001),增加pre-bronchodilator FEV10.14 L相对于安慰剂组(p < 0.001)。在以前的报告汇集的研究,临床疗效benralizumab与基线升高血嗜酸性粒细胞计数和恶化的历史26]。虽然其他预测临床特征与严重嗜酸性哮喘表型相关的报道,这些早期临床特征的分析没有量化,没有专门为患者评估nonelevated血嗜酸性粒细胞计数(即。< 300·μL细胞−1),一个共同的临床表现(26]。
在最近的研究中,我们评估了基线临床相关因素据报道严重嗜酸性哮喘表型与benralizumab功效[28,29日]。这些因素的选择是基于几个分析,包括上述的分析,评估基线因素的相对影响预测增强benralizumab功效降低恶化和改善肺功能(补充附录E1)[26]。商务使用,这些因素包括维护鼻息肉病的历史,低肺功能基于pre-bronchodilator FVC < 65%的预测,成人发病的疾病(年龄≥18年)和频繁发作的历史(三个或更多在前12个月)。
在这项研究中,使用口服避孕药,鼻息肉病,pre-bronchodilator FVC < 65%的预测,三个或三个以上发作前一年在诊断和年龄≥18年都与增强响应benralizumab Q8W治疗减少急性加重,提高肺功能对整个患者人群和那些基线血嗜酸性粒细胞计数·μL≥300细胞−1。相反,这些特征患者至少响应benralizumab Q8W。虽然是有趣的推测,患者的这些特性将有更大的响应benralizumab比个人特性,因为低的病人数量,我们不能充分解决这种可能性。总共12个患者口服避孕药使用相结合,鼻息肉病,pre-bronchodilator FVC < 65%的预测及诊断年龄≥18年对待benralizumab Q8W演示了一个69% (95% CI 25 - 87%)改善恶化率与安慰剂比较。结合患者pre-bronchodilator FVC < 65%的预测、诊断年龄≥18年,口服避孕药的使用和没有鼻息肉病76% (95% CI 45 - 89%;n = 23)改进,和那些结合pre-bronchodilator FVC < 65%的预测、诊断年龄≥18年,鼻息肉病,没有口服避孕药使用了78% (95% CI 43 - 91%;n = 26)改善恶化率与benralizumab Q8W与安慰剂相比。
足够的表现型的患者低血嗜酸性粒细胞计数是特别重要的启动具有高度针对性的哮喘生物之前,如benralizumab,帮助确保所需的临床结果。例如,早期试验anti-IL-5治疗基本上没有哮喘患者没能证明临床效益(30.- - - - - -32]。在缺乏强劲的基线反应预测,omalizumab治疗的成功或失败后仍主要基于重新评估治疗试验(33]。
基线患者血液中嗜酸性粒细胞计数·μL < 300细胞−1,口服避孕药的使用,鼻息肉病和pre-bronchodilator FVC < 65%的预测,对预测影响最大的增强应对benralizumab Q8W恶化率下降,而鼻息肉病的历史,在较小程度上,低基线肺功能是最重要的因素影响benralizumab Q8W响应能力,改善肺功能。值得注意的是,患者组的血嗜酸性粒细胞计数·μL < 300细胞−1商务使用基线,鼻息肉和低肺功能继续突出预测指标的改善哮喘急性加重,FEV和鼻息肉继续预测1响应。我们认为这些特征的存在严重,患者exacerbation-prone哮喘和血液嗜酸性粒细胞计数·μL < 300细胞−1增加病人的哮喘是嗜酸性粒细胞介导的概率。症状的改善(哮喘症状总分或ACQ-6)患者血液中嗜酸性粒细胞计数·μL < 300细胞−1大部分与当前的口服避孕药使用关联。
这些识别特征的几个相关的潜在致病性嗜酸性气道炎症的影响。更大的气道嗜酸性粒细胞计数与贫穷有关肺功能(34],[气道重构的35和气体捕获28],它反映低肺功能的特征来预测增强benralizumab响应。血嗜酸性粒细胞计数升高也与高频率恶化[有关9),支持恶化的观测历史预测的反应。鼻息肉病是最一致的预测benralizumab反应,不管基线血液嗜酸性粒细胞计数。这是符合事实,鼻息肉病高度与嗜酸性上呼吸道的炎症(36),往往与降低气道炎症(37]。因此,一些基线临床特征相关的病理的嗜酸性粒细胞的炎症反应。
这些结果也表明潜在的好处benralizumab患者基线与严重嗜酸性哮喘相关的因素,如在本研究评估。例如,长期口服避孕药治疗是一个选择不控制哮喘的患者与高剂量ICS /腊八[等传统疗法4,7]。鼻息肉的患者的成人哮喘是哮喘严重程度的预测(38]。低FVC与通货膨胀有关,困气和气流阻塞严重哮喘患者发作的风险增加(39,40]。因此,benralizumab治疗这些患者基线临床特征可以调节这些临床特征相关的后果。
本研究的限制之一是低数量的患者血液嗜酸性粒细胞计数·μL < 300细胞−1和一些相应的基线因素评估。随后,在这个群只能识别趋势;进一步分析更多的患者需要证实这些结果。为整个汇总分析,比较的结果与安慰剂相比benralizumab名义假定值作为他们不是预先确定的总体测试策略的一部分。因此,可以推断没有正式的统计学意义。本研究的另一个限制是,某些基线因素是自我报告(如。鼻息肉病),所以他们的患病率可能被低估了。尽管有这些限制,本文的分析报告提供了一个与benralizumab靶向治疗的循证方法。
总之,本文描述了一些临床特点也与严重嗜酸性哮喘表型(28)补充基线血液嗜酸性粒细胞计数在预测治疗反应benralizumab患者严重,不受控制的哮喘。鼻息肉病,他们包括口服避孕药使用低肺功能,频繁发作和成人疾病的发生的历史。这些特性很容易评估卫生保健专业人士在办公室设置,应该帮助临床决定benralizumab特定患者的使用。
补充材料
确认
写作和编辑支持,包括准备草案的手稿在作者的方向和指导,结合作者的反馈和手稿提交由JK Associates的艾伦·萨尔兹曼(美国宾夕法尼亚州Conshohocken)和迈克尔·a·尼森的阿斯利康(盖瑟斯堡,医学博士,美国)。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
利益冲突:雌激素受体布进行了临床试验通过他的前雇主,维克森林医学院,和他的现任雇主,亚利桑那大学的;并担任了顾问阿斯利康/美,勃林格殷格翰的发言,葛兰素史克,诺华,Regeneron和Sanofi-Genzyme。
利益冲突:主机韦氏收到阿斯利康咨询酬金,勃林格殷格翰的发言,基因泰克,葛兰素史克,诺华,Regeneron,赛诺菲和梯瓦。
利益冲突:J.M.菲茨杰拉德是碱性的顾问委员会成员,阿斯利康,勃林格殷格翰的发言,葛兰素史克,诺华,Sanofi-Regeneron Teva,从阿斯利康和收到酬金讲座,勃林格殷格翰的发言,头/ Teva,森林,基因泰克公司、葛兰素史克、强生(詹森),落实的诺华,辉瑞和赛诺菲。
利益冲突:a . Menzies-Gow已经与阿斯利康和Vectura咨询协议,是阿斯利康的顾问委员会成员,勃林格殷格翰的发言,葛兰素史克,诺华和Teva,收到了来自阿斯利康议长费,勃林格殷格翰的发言,诺华,Teva, Vectura;参与研究,他的机构已经从勃林格殷格翰集团再数,葛兰素史克和霍夫曼罗氏公司,并参加国际会议由阿斯利康和勃林格殷格翰的发言。
利益冲突:y吴是阿斯利康的一名员工。
利益冲突:即赫希是阿斯利康的一名员工。
利益冲突:高盛是阿斯利康的员工。
利益冲突:p·纽伯尔德是一个MedImmune公司的员工。
利益冲突:J.G. Zangrilli是阿斯利康的一名员工。
支持声明:本研究经费是由阿斯利康提供。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2018年5月18日。
- 接受2018年8月13日。
- 版权©2018人队。
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