摘要
原发性睫状体运动障碍(PCD)一直被认为是一种相对温和的疾病,特别是与囊性纤维化(CF)相比,但对PCD患者肺功能的研究很少。
本研究将PCD患者的肺功能与正常参考值以及已发表的CF患者的数据进行了比较。我们计算了1 s内用力呼气量(FEV)的z分数和%预测值1)和强迫肺活量(FVC),使用全球肺功能倡议2012年的值,对来自国际PCD队列的991例患者进行了评估。然后,我们在线性回归模型中评估了与年龄、性别、国家、诊断确定性、器官偏侧性、体重指数和诊断时年龄的相关性。与参考值相比,PCD患者的肺功能在男女和所有年龄组中都有所降低。6-9岁的儿童损伤最小(FEV1z分数−0.84(1.03−−0.65),FVC z分数−0.31(−0.51−0.11))。与CF患者相比,FEV1儿童也同样减少(6-9岁PCD 91% (88-93%);CF 90%(88-91%),但年轻人受损较轻(18-21岁PCD 79% (76-82%);Cf 66%(65-68%))。结果表明,PCD从生命早期就影响肺功能,这强调了对所有患者进行早期标准化护理的重要性。
摘要
PCD从早期就影响肺功能,与CF类似,因此早期多学科治疗至关重要http://ow.ly/T9ch30kHXns
介绍
原发性睫状体运动障碍(PCD)是一种遗传和临床异质性的多器官疾病[1,2].PCD的发病率约为1:10 000人,通常诊断不足或诊断较晚[3.,4].由于PCD的睫状体功能异常,粘液不能从气道中正常清除[5],导致慢性肺部疾病。多年来,PCD一直被认为是一种相对温和的疾病[6],特别是与囊性纤维化(CF)相比。
既往研究对PCD患者肺功能的研究结果不一致。来自6个北美中心的PCD儿童被发现有正常的呼吸指数,中位用力呼气量为1秒(FEV)1)的89% pred [7].相比之下,比利时的一项研究报告称,112名PCD患者已经有异常的FEV1以及5岁起的强迫肺活量[8].最近的研究,特别是对成人的研究,报告了患者之间存在相当大的异质性[9- - - - - -11].最近对24项研究的系统回顾[12]发现FEV1PCD患者的发生率从44%到69%不等。大多数研究规模较小,平均每项研究有40名患者。虽然在许多呼吸系统疾病中已经研究了肺功能损害的危险因素,但对于PCD还没有这样做。
使用来自国际PCD (iPCD)队列的数据[13],我们评估PCD患者的肺功能,并将其与全球肺功能倡议(GLI) 2012年参考值进行比较[14],并结合已发表的CF患者肺功能数据[15].我们调查了肺功能的可能决定因素,包括性别、年龄、部位异常、体重指数(BMI)、居住国家、超微结构缺陷和诊断确定性水平。此外,我们还评估了儿科患者的诊断年龄是否与晚年的肺功能相关。
方法
研究人群和研究设计
iPCD队列是在欧盟FP7项目期间发起的一个大型的回顾性国际队列,旨在更好地筛查和治疗原发性纤毛运动障碍(BESTCILIA),并通过成本-行动网络BEAT-PCD进一步发展[16].它包括>3200名患者的诊断测试结果、临床症状、生长、肺功能和治疗的国际信息[13].在本研究中,我们纳入了所有在分析时(2016年4月)数据集已经交付、清理和标准化的患者,并且我们有他们的FEV信息1和FVC。参与中心被要求只提供来自定期随访的临床稳定患者的肺功能数据。主要研究人员负责在其国家获得伦理批准和知情同意,以提供观察性匿名数据。
PCD诊断
PCD诊断仍然具有挑战性,多年来一直在发展[17].最近的指南建议进行多种检查[18],但不同国家的测试可用性有所不同[19].在iPCD队列中,我们根据诊断测试将患者分为三个亚组。第一个亚组包括根据欧洲呼吸学会PCD诊断工作组的最新指南确定的PCD患者[188bet官网地址18],作为临床表型与PCD一致且具有标志性透射电镜(TEM)发现的患者,和/或致病性双等位PCD基因突变。第二个亚组,可能是PCD,包括临床表型与PCD一致、高速视频显微镜检查结果异常和/或鼻一氧化氮低且临床表型与PCD一致的患者。第三个亚组包括临床表型与PCD诊断一致的患者,其中排除了其他可能的诊断,如CF。在大多数这些患者中,由于测试的不可用性,诊断算法不完整(如。大多数中心无法进行基因检测)。的在线补充资料描述诊断的细节。
肺功能测量
我们计算FEV1使用GLI 2012参考值调整了年龄、性别、身高和种族以及% pred值[14].我们排除了<6岁儿童的数据,以确保更好的测量质量和与已发表的CF数据的可比性[15].我们将每位患者的肺功能测量纳入分析。对于有多次测量的患者,我们使用最小年龄时记录的测量值。
肺功能的决定因素
我们调查了肺功能与性别、年龄、居住国家、诊断确定性水平、器官侧度、BMI和肺功能测量时超微结构缺陷的关系。关于我们如何对所选变量进行分类以及为什么选择它们的详细信息,请参见在线补充资料.
与CF患者的比较
为了与CF患者进行比较,我们使用了最近发表的来自英国的5904例CF患者的数据[15],它描述了FEV的% pred值1和FVC,而不是z分数。因此,我们以同样的方式分析了PCD数据,以便进行直接比较。在此分析中,我们将数据按年龄分层,没有进一步调整。
统计分析
我们将纳入的患者与那些因缺乏肺功能测量而使用卡方检验被排除的患者进行比较。我们比较了FEV1并以z-score为因变量,采用多变量线性回归模型研究肺功能的潜在决定因素,包括性别、年龄、国家和诊断确定性。我们测试了FEV的差异1和FVC之间的差异,进行似然比检验。我们使用加权效应编码对回归模型中包含的分类预测变量进行编码。因此,给定类别的估计参数表示与总体平均值的平均z分数差异[20.,21].在独立的回归模型中,包括有可用数据的患者,并对相同变量进行了调整,我们评估了BMI、器官偏侧性和超微结构缺陷与FEV之间的关系1和FVC。在应用于儿科人群的单独模型中,我们评估了诊断时的年龄是否会影响晚年的肺功能。我们从中心收到诊断日期或从诊断测试结果的日期计算出来。对于诊断检测结果无阳性的患者,我们将临床诊断日期定义为首次临床随访的日期。在这项分析中,我们只纳入了诊断后可进行肺功能测量的儿童(n=167),以确保他们在肺功能测量时已经接受PCD管理。我们纳入了所有在出生到15岁之间被诊断为PCD的患者,这些患者在15岁到20岁之间至少有一次可用的肺功能测量(在线补充图S2).我们将诊断年龄分为三组:0-5岁(n=36), 5-10岁(n=65)和10-15岁(n=65)。我们进行了两项敏感性分析以测试结果的稳健性,第一项仅纳入明确PCD诊断的患者[18],其次,对于有多次肺功能测量记录的患者,包括最新记录的肺功能测量,而不是最早的记录。我们使用STATA 14.1 (StataCorp, College Station, TX, USA)和R 3.1.2 (www.r-project.org)的所有分析。
结果
人口特征
截至分析时(2016年4月),21个中心已提供了来自2667名患者的清洁和标准化数据。在排除年龄<6岁和无肺功能数据或信息不足以计算z评分的患者后,我们将991例患者纳入主要分析(在线补充图S1).主要研究人群的特征载于表1,而联机补充表S2比较纳入和排除的患者。
总的来说,62%的患者被确定为PCD, 21%为可能的PCD, 17%为只有临床诊断(表1).大多数患者在儿童时期被确诊。纳入的患者与排除的患者不同,因为缺乏按年龄和居住地计算肺功能z评分的数据,以及缺乏按性别和居住地计算肺功能的数据(联机补充表S2).
FEV1以及PCD患者的FVC
意味着FEV1各年龄组平均植被覆盖度均低于平均参考值。在所有患者中,46%有FEV1z-score低于正常下限(LLN - 1.645), 28%的FVC z-score
167例15-20岁患者的诊断年龄与肺功能无显著相关性。其中5-10岁诊断的患儿肺功能优于10-15岁诊断的患儿;然而,差异很小,没有统计学意义(在线补充图S3).
PCD患者与CF患者的肺功能比较
PCD和CF患者的肺活量指数均受损(图4).平均FEV1年龄<17岁的PCD患儿FVC值较低,与CF患儿相似。在青春期和成年早期,测量值开始偏离,年龄较大的PCD患者的肺功能优于CF患者。虽然FEV有差异1PCD和CF患者的FVC持续存在,30岁后差异缩小。
讨论
这项跨国研究发现PCD患者的肺功能明显低于参考值。所有年龄组,包括儿童和来自大多数国家的患者的FEV都降低了1和FVC z分数。女性、体重过轻和超微结构缺陷类型是肺功能较差的预测因素。结果在所有诊断和器官侧性亚组中是一致的。在儿童和青少年中,PCD患者的肺功能与CF患者相似。因此,我们的数据反驳了传统上认为PCD是一种相对轻微的疾病的假设。
这是关于PCD患者肺功能的最大的多中心研究。大量的研究人群使我们能够研究FEV的差异1以及男女、年龄组、国家和诊断确定性水平之间的植被覆盖度。我们研究的一个潜在限制是,iPCD队列主要包括来自具有发达诊断设施的中心的患者。因此,较小的中心和一些国家的代表人数不足。此外,我们没有测量时感染状况的数据,如慢性定殖假单胞菌.在我们的分析中,我们只纳入了在定期随访中测量的稳定患者。只有前瞻性研究才能调查这种联系,因为不同国家和中心对感染的监测各不相同。定期对微生物进行评估的中心比在病人生病时进行检查的中心更有可能发现病原体。与CF患者比较的一个局限性是CF患者仅来自英国,他们的肺功能比较使用Wang-Hankison参考值,而PCD患者使用GLI参考值。然而,两篇参考文献之间的差异很小[15,22].在敏感性分析中,我们将PCD人群与FEV人群进行了比较1根据英国CF注册处2016年年度数据报告中发布的GLI参考值,得出了相似的结果(在线补充图S4).
以前的研究检查PCD患者的肺功能,包括来自单一中心的相当小的患者群体,结果不一致[12].我们的研究结果有力地表明,PCD患者的肺功能在生命早期就已经下降。不同的机制可能起作用,包括可逆性原因,如暂时性肺不张和粘液堵塞[23],以及不可逆的损害,如肺生长期间反复严重感染后的肺重塑[24].此外,我们的数据表明,成年后肺功能仍然受损。最近的一些研究与我们的发现一致。一项针对118名英国成年患者的研究[11]和一项多中心研究,包括来自英国、意大利和丹麦的158名儿童和成人[25]均报告FEV降低1以及PCD患者的FVC。来自比利时的168名患者在5岁时肺功能已经下降,但没有证据表明FEV有差异1和FVC z得分[8].我们发现,国家之间的巨大差异可能反映了基因型、诊断年龄的差异[4]、管理[26]或不同国家的GLI参考值的适当性。
我们发现女性的肺功能比男性差(FEV1z得分女性−1.57,男性−1.36)。尽管其他研究也报道了类似的PCD性别差异[9,27]和CF [28],影响肺功能的过程,尤其是女性的,还没有很好地理解。它可以反映治疗的差异,治疗依从性的差异或解剖、激素或文化原因。女性性激素黄体酮会抑制粘液纤毛器的功能,并可能导致性别差异[29].
此外,我们还发现肺功能与BMI之间存在很强的相关性,从而证实了先前来自重叠数据集的结果[30.].其他研究关于PCD患者的BMI和肺功能的数据不一致。对158名儿童的多中心研究发现BMI和FEV之间没有相关性1z分数(25],而一项对来自以色列的34名患者的研究报告了FEV与FEV之间的边缘性相关性1和BMI之间的关系[31].研究一再表明,营养输入可影响慢性呼吸道疾病的预后[32].BMI下降可能是呼吸努力增加所消耗的能量增加的结果,或者营养摄入可能导致BMI降低和肺功能不良[33].最后,化脓性肺病会对食欲和营养状况产生负面影响[34].关于关联方向的信息,即。BMI是否影响肺功能或肺功能是否影响BMI,只能通过对这两个参数进行重复测量的纵向研究来得出。然而,近年来,由于早期的强化营养输入有助于降低CF患者的死亡率[35,36在PCD治疗方案中也应考虑到这一点。
我们发现有微管超微结构缺陷的患者FEV较低1和其他病人相比。我们的发现与最近的其他研究一致,微管缺陷患者的肺功能比外臂和内臂动力蛋白缺陷患者的肺功能更差[7,11,37].基于突出的超微结构缺陷导致肺功能差异的机制尚不清楚。然而,研究结果表明,基因型和超微结构表型与临床表现之间可能存在联系,可能是由于纤毛运动受损机制的差异。充分的诊断评价可为了解PCD的严重程度和预后提供重要信息。
研究报告了PCD患者诊断年龄与肺功能之间的相互矛盾的结果。一些研究报告指出,定期治疗可维持肺功能[25,38,39],及早诊断可防止肺部疾病恶化[27].然而,其他研究报告诊断年龄与肺功能下降之间没有关联[10,11].我们没有看到早期诊断与青少年更好的肺功能相关的证据。除了相对较小的亚组样本之外,另一种可能的解释可能是,与病情更严重的患者相比,病情较轻、因此具有更好肺功能的患者在生活中被诊断出来的时间较晚。另一种可能是,我们研究的诊断年龄差异可能不够大,不足以对肺活量测定产生可测量的影响。为了进一步阐明PCD患者早期诊断和疾病管理的重要性,有必要开展具有更敏感结局指标的纵向研究。
PCD和CF之间的肺功能比较很少,结果还不清楚。一些研究得出结论,FEV1在PCD和CF患者中相似[31,40,41],而另一篇报道称PCD儿童的胰岛素含量低于胰功能充足和胰功能不足的CF儿童[42].然而,另一项研究发现,PCD儿童有更好的FVC,但FEV相似1患有CF的儿童[43].然而,所有这些研究的数量都很低,可能不能代表PCD患者的平均水平。我们从大型多国数据集中的研究结果表明,PCD患者的肺功能与儿童时期的CF患者相当,但在青年时期更好。这可能表明CF患者的病程比PCD患者更糟,因为他们有更严重的肺部疾病。许多年轻的CF患者可能已经被诊断出来通过新生儿筛查,在他们出现呼吸道症状之前,而老年CF患者在初步肺损伤发生后才被诊断出来。在我们的研究中,PCD患者都是在出现症状数年或数十年后才被诊断出来的[4,11].这可以解释尽管CF的病程更严重,但CF和PCD患者在生命早期的肺功能相似。此外,由于缺乏循证治疗建议,PCD儿童在生命早期的治疗效果不如CF儿童,或者儿童时期已被诊断为PCD的患者病程更差,因此肺功能低于晚期诊断的患者。年轻CF患者肺功能随年龄的下降更为明显,而这两种疾病的中年患者似乎都趋于平稳。中老年患者肺功能受损的稳定可能是死亡率或肺移植的影响;存活的患者可能是病程较轻的患者。不幸的是,关于PCD患者死亡率的数据很少[24].纵向数据可以评估肺功能随时间的变化,并确定晚年肺功能不良的预测因素。这可能有助于找到延缓肺功能损害和疾病进展的策略。
总之,尽管PCD一直被认为是一种相对温和的疾病,但这项研究表明,它从早期就会影响肺功能,与CF类似。这一点以及PCD在各国的显著差异强调了早期、多学科、标准化护理和循证治疗对所有PCD患者的重要性。
补充材料
确认
我们要感谢iPCD队列中的所有患者和他们的家人,我们要感谢与我们密切合作的PCD患者组织。我们感谢参与中心的所有研究人员,他们帮助收集和输入数据,并在建立iPCD队列的整个过程中与我们密切合作。我们感谢Zorica Zivkovic(塞尔维亚贝尔格莱德儿童肺病和结核病医院医疗中心" Dragisa Misovic医生")从她的中心提供病人。我们感谢Christopher Ritter(瑞士伯尔尼大学社会和预防医学研究所)的编辑建议。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
作者贡献:C.E. Kuehni, F.S. Halbeisen, M. Goutaki和P. Latzin提出了这个概念并设计了这项研究。F.S. Halbeisen和M. Goutaki对数据进行了清理和标准化。F.S. Halbeisen进行了统计分析。所有其他作者都参与了研究发展的讨论,并提供了数据。C.E. Kuehni, F.S. Halbeisen和M. Goutaki起草了手稿。所有作者都参与了迭代并批准了最终版本。C.E. Kuehni和F.S. Halbeisen对内容负最终责任。
利益冲突:N. Schwerk报告了来自诺华、Allergopharma和inftopharm的个人讲座费用,以及来自FP7-ChILD EU的资助,在提交的工作之外。
利益冲突:P. Yiallouros报告了在进行研究期间欧盟在EG-GA下的第七框架计划(编号35404 BESTCILIA)的资助。
利益冲突:P. Latzin报告来自吉利德、诺华、Polyphor、罗氏、Santhera、Schwabe、Vertex、Vifor和Zambon的个人费用,在提交的工作之外。
利益冲突:H. Mazurek在研究期间报告了Bestcilia的资助。
支持声明:本研究由瑞士国家科学基金会资助(320030_173044)。iPCD队列的开发由欧盟第七框架计划(EG-GA No.35404 BESTCILIA:原发性纤毛运动障碍的更好的实验筛查和治疗)资助。ISPM伯尔尼的PCD研究还获得了伯尔尼、圣加伦、沃州、提契诺和瓦莱州的肺联盟以及Milena-Carvajal Pro Kartagener基金会的国家资助。研究人员参与了COST Action BEAT-PCD网络:更好的证据来推进PCD的治疗方案(BM 1407)。B.D. Spycher获得了瑞士国家科学基金会奖学金(PZ00P3_147987)的支持。位于南安普顿的国家PCD中心是由英国国民健康保险制度委托和资助的。南安普顿的研究由NIHR南安普顿生物医学研究中心,NIHR Wellcome信托临床研究设施,国家卫生研究所(RfPB PB-PG-1215-20014)和AAIR慈善机构(Reg。不,1129698)。本文的资助信息已存入交叉参考基金注册.
- 收到了2018年1月25日。
- 接受2018年6月22日。
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