文摘
原发性纤毛运动障碍(PCD)流行病学数据稀缺和发表研究的特点是低的数字。在欧盟项目的框架BESTCILIA我们旨在把所有可用的数据集在回顾国际PCD队列(iPCD队列)。
我们确定了合格的数据集进行系统回顾已发表的研究包含临床信息的纤毛运动,并通过联系过去和当前的欧洲呼吸学会成员任务部队PCD。188bet官网地址我们比较数据集的内容,明确定义和汇集在一种标准化的格式。
截至2016年4月iPCD组包括3013名患者来自18个国家的数据。它包括数据诊断评估、症状、肺功能、生长和治疗。纵向数据目前可供542名患者。每个病人临床细节之间的不同程度的中心。超过50%的患者有一个明确的PCD诊断基于最近的指导方针。10 - 19岁儿童年龄最大,其次是年幼的孩子(≤9年)和年轻的成年人(为20 - 29年)。
这是迄今为止最大的金刚石可用数据集观测。它将使我们能回答相关的问题在临床表型、疾病严重程度、预后和治疗效果,并调查genotype-phenotype相关性。
文摘
iPCD群体提供了一个独特的机会来研究PCD在国际> 3000名患者的回顾性队列http://ow.ly/rn0m304Jgsu
介绍
原发性纤毛运动障碍(PCD)是一种罕见的异构疾病;基因突变导致纤毛的功能和/或结构缺陷1,2]。这导致慢性上下呼吸道疾病,如进行性慢性化脓性肺部疾病、慢性浆液性中耳炎(耳胶)和慢性鼻窦炎(3]。将近一半的PCD患者内脏转位(4)和其他一些人heterotaxic综合症或先天性心脏病5,6]。纤毛运动的影响约在10 000人(2,7]。在大多数孤儿疾病,研究集中在识别基因负责,描述病理生理机制和提高诊断测试(8- - - - - -11]。描述了临床特点主要在小案例系列和文学评论。最近的一项荟萃分析发现广泛报道流行的金刚石(的临床表现12]。早些时候报道了PCD在儿童提出了一个相对良性的长期过程。这已经被最近的出版物,质疑表明,许多成年病人与慢性发展严重的肺部疾病假单胞菌感染,变得依赖氧气和最终需要肺移植(3,13- - - - - -16]。尽管增长和肺功能在许多肺部疾病严重程度和预后的重要预测因子(17),金刚石是缺乏数据,显示矛盾的结果(13,15,18- - - - - -23]。没有年龄标准化死亡率数据,对影响因素的长期预后。例如,目前尚不清楚如何死亡率和肺功能影响不同的超微结构和遗传缺陷。
尽管7%的约7000的人口患有罕见疾病(24),这些疾病研究稀缺。PCD研究和许多其他罕见疾病无法利用常规数据,如死亡率和医院统计数据集,因为大多数罕见疾病没有一个专门的国际疾病分类修订10代码,因此不可以识别在日常统计数据。低数量的病人在每个中心呼吁国际合作研究研究是至关重要的。
意识到这些问题,临床医生和科学家与金刚石形成强烈的兴趣的国际焦点小组在2006年,一系列举措促进纤毛运动的研究。第一工作组PCD(2006 - 2009)的欧洲呼吸学会(ERS)包括26个国家(188bet官网地址1,7,25]。这个欧洲网络框架下的欧盟第七框架计划(欧盟FP7)之下项目BESTCILIA(更好的实验筛选和治疗原发性纤毛运动障碍),与黏膜纤毛的清除财团的北美遗传病。两个工作包BESTCILIA旨在提高国际金刚石病人数据的可用性:1)通过建立未来的国际PCD注册表(26),允许在未来标准化的数据收集,和2)通过识别并结合PCD在回顾国际队列研究的数据。本文描述了目标和方法的国际PCD队列(iPCD队列),并概述了如何为未来的研究可以访问的数据。
iPCD群组的目的
iPCD队列组装可用数据集和临床诊断数据从PCD全球患者临床表型回答相关问题,疾病严重程度、预后及影响患者的治疗这种罕见multiorgan疾病。
这结合国际数据集允许在一个大型国际金刚石流行病学的调查研究人口为了:1)描述临床表型和疾病严重程度的频谱中患者按年龄,性别和诊断时间;2)描述PCD的短期和长期预后,看着等重要结果增长,肺功能和呼吸衰竭,细菌殖民化,听力损失,生育率,死亡率;和3)识别预测长期的结果,比如年龄在诊断、临床表型,超微结构的缺陷,基因型和临床护理。
方法
研究设计
iPCD队列是一个回顾国际群,结合数据对PCD从国家或当地注册和临床诊断数据库。所有参与中心交付回顾性收集数据;新中心在未来加入iPCD队列也可以参与回顾性收集数据。
鉴定合格的数据集
系统的文献检索
为了确定公布的数据和合格的数据集,我们进行了系统的文献检索研究金刚石(描述患者的临床表现12]。我们在线数据库搜索PubMed、Embase和斯高帕斯发布的研究自1980年以来,没有语言的限制和研究设计,包括研究含金刚石患者临床表现为10或更多的信息。我们还检查文章的参考书目中找到额外的研究。我们确定了52个不同研究并邀请所有相应的作者参与iPCD队列。
数据池和标准化
总的来说,改变了多年来诊断定义。否决的诊断测试结果依赖于实验室条件下,技术和设备使用(如。纤毛拍频的参考范围是依赖于温度的分析)。的定义,许多临床表现也不同国家和中心。我们观察到相当大的异质性之间的内容和格式的数据集。出于这个原因,为了获得可比数据的集中分析,我们开发了一种标准化的数据集。我们讨论的内容和格式与所有合作者的数据集,包括金刚石诊断和临床护理专家,与PCD病人代表,参与BESTCILIA会议。特别是对于诊断测试结果,我们选择分类变量的使用以达到标准化,避免误分类的分析。变量的内容和格式是根据回顾数据的可用性,被检查接收到的数据集和未来的国际PCD注册表(26]。这有助于未来研究的两个数据集之间的密切合作。
诊断子组
近年来(PCD诊断发展非常迅速27]。最初,诊断是基于出现症状三合会(28)和透射电子显微镜(TEM)发现。光学显微镜和后高频视频显微镜(VM)介绍了诊断算法。目前,建议包括TEM、VM,鼻一氧化氮(nNO)和基因检测(11国与国之间的),但不同的可用性测试(27]。因此,并不是所有的PCD患者被诊断根据目前的建议。iPCD队列包括病人诊断自1964年以来,当诊断标准是不同的。因此,我们定义了三种不同的诊断子组基于可用的测试结果。我们使用金刚石诊断人的最近的指南工作组(11)来定义“明确的纤毛运动”标志TEM结果和/或bi-allelic PCD的基因突变。“金刚石”可能是定义当患者VM发现异常和/或低nNO,使用截止77 nL·分钟−1正如前面发表(29日]。所有患者阴性或模棱两可的测试结果,或者没有被测试到目前为止,被定义为“临床PCD诊断”。这些患者随访和治疗为PCD合作中心基于组合的以下几个特点:位置异常,持续咳嗽,持续的鼻炎,慢性或复发性上或下呼吸道感染的新生儿呼吸道症状和历史术语婴儿,基于共识声明和指南提供给年龄(1,11]。
收集什么信息
iPCD队列包括回顾性收集病人数据在接下来的11个主题类别(表1):1)一般信息,2)诊断测试的结果,3)基线特征,4)增长和肺功能,5)临床表现,6)治疗,7)微生物学,8)成像,9)手术干预,10)新生儿期和11)家族史。细节所有变量包含在标准数据集和信息编码的变量是包含在网上补充表S1。
数据传递和数据基础设施的权利
iPCD队列是承载社会和预防医学研究所的伯尔尼大学的瑞士。研究密切合作执行所有数据贡献者。我们已经建立了一个安全的信息技术平台(Sharepoint)上传可用匿名数据集。我们组织电话会议期间提供额外的支持数据的初始步骤,并讨论问题和评论的特约合作伙伴。进一步促进标准化的数据集的数据交付新伙伴我们创建了一个网络平台,使用软件研究开发的电子数据捕获(搬运工)范德比尔特大学(美国纳什维尔,TN),这是广泛应用于学术研究社区(30.),并允许在各种格式数据输入和提取。可以输入详细说明解释数据。搬运工环境是完全安全的,每个贡献者只能够访问自己的数据中心。我们与中心密切合作,已经有国家注册中心和大型回顾性数据集,来帮助他们重新编码成标准化的数据格式,我们执行质量控制提供数据(如。检查编码错误,输入值的合理性和日期)。每个合作伙伴负责确保交付的数据是匿名的,按照国家/地方的数据保护法律。有关数据保护的更多信息,可以在网上找到辅料在数据保护/道德。我们起草的协议数据交付出版在线(见补充材料),保留所有权利与数据贡献者。
数据分析
对于每一个计划分析,所有符合条件的数据验证,清洗和标准化。我们识别异常值和难以置信的值,如果有必要我们联系贡献者解决遇到的任何问题。根据研究问题,我们使用一个或两阶段随机效应个体患者数据荟萃分析的方法。随着PCD诊断学的发展迅速,不是所有的病人都有诊断信息,由目前的标准,所有的分析都被诊断的确定性水平分层,使用先前描述的诊断子组。只要有关,我们将只执行额外的灵敏度分析包括患者明确的纤毛运动,基于最近的金刚石诊断指南的人工作组(11),并将这些结果与总体分析结果相比较。
资金
iPCD队列的设置(工资、耗材和设备)是由欧盟FP7项目BESTCILIA(之下http://bestcilia.eu)和几个瑞士机构,包括肺伯尔尼联盟,圣加仑,米蕾沃州,提契诺和Valais Carvajal Pro-Kartagener基础。数据收集和管理每个站点根据当地资助安排。大多数参与研究人员和成本数据贡献者参与行动BEAT-PCD:更好的证据提前治疗选择金刚石(BM 1407;www.beatpcd.org)。基础设施是提供免费伯尔尼大学的数据汇集、储存的地方。
结果
当前数据集
iPCD队列是一个持续的努力,新中心仍然可以加入和参与中心为新病人可以添加数据。截至2016年4月,数据从单中心或财团的21岁来自18个国家的贡献。3013例(合并数据集包含数据图1)。一些国家有国家参考中心所有儿科和成人PCD患者(塞浦路斯、丹麦和法国)或国家PCD注册数据集(意大利和瑞士)贡献了他们的国家。其他国家提供的数据从他们的联盟的几个中心(以色列、美国和加拿大)或只有研究的数据集(所有剩余的中心)。每个中心的患者数量范围从10到436 (表2)。两个儿科中心贡献数据集只有18岁以下患者和一个成人患者(≥20岁)。另外五个儿科中心包括几个年轻人。剩下的13个中心提交的数据集,包括成人和儿科患者的年龄范围从0到77年。男性的比例从38%到68%不等的数据集。一般信息,诊断测试的结果和基线特征(模块1 - 3)在基本强制性的数据集,从而可以从所有中心和3013个病人或他们中的大多数(表1和3)。除了这些基线数据,一些中心也向其他模块提供数据(表3)。目前可用的数据增长超过1500患者和1000多名患者的肺功能。额外的数据,如微生物或围产期历史,由几组(表1和图1)和几个数百名患者(表3)。纵向数据已经贡献了来自10个国家的542名患者(表2),随访期间从2到20年。
病人的特点
3013名患者的特征包括iPCD队列如表4所示。49%(1490)是男性。71%的患者随访在欧洲中心在西欧(39%),9%在亚洲西部,17%在美国,4%在澳大利亚。超过一半的患者(表4)有一个明确的PCD金刚石诊断诊断基于最近的指导方针的人工作组(11]。14%的病人被定义为可能的PCD根据他们的诊断测试结果。在30%的病人测试结果模棱两可或诊断算法没有结论,诊断是根据临床理由是基于现有的共识或指导方针。当前值(范围)的患者年龄18岁(1 - 92)年(图2)。10到19岁的儿童是最大年龄组(38%),其次是年幼的儿童(0 - 9岁)和年轻的成年人(为20 - 29岁)在17%和18%,分别。其余年龄组病人的比例有下降趋势,从10%的患者30—39岁年龄> 60岁患者的4%。
讨论
iPCD队列是最大的纤毛运动数据集可用。它包括3013 PCD病人来自18个国家的数据;超过一半的人一个明确的PCD诊断使用当前的标准。iPCD队列的主要优势是它包含大量的病人。这使它有价值来源的研究,特别是在领域的罕见疾病,甚至大型国家参考中心可能遵循少数患者。除了基本特征和诊断测试结果,可从所有中心和超过3000名患者,iPCD队列包括数据超过1000例新生儿症状,生长,肺功能和临床特点,从几百个病人微生物学等其他主题,成像和治疗(如。增长、肺功能、临床表现)的中心;这些病人的数量高于先前曾经出版物中包含在这些话题。最重要的是中心包括几乎完全数据集不同的专题模块,在这种情况下,他们贡献了数据。另一个优势是跨国iPCD群的性质。它提供了可能性,独特的罕见疾病,评估金刚石特点和民族国家之间的差异,以及医疗保健(诊断和治疗)的变化。iPCD队列包括所有年龄组的患者,虽然儿科人口较大,这提供了机会,通过生活研究的疾病。初步分析增长、营养状况和肺功能的iPCD队列已发表在国际会议,说明数据集的质量和使用iPCD群体未来的研究的可行性。搬运工的用户友好和安全环境的标准化入学的数据是一个额外的力量。贡献者的数据可以很容易地输入数据简单的指令后,任何时间和密码保护帐户访问它(框1)。此外,他们可以很容易地导出数据集对自己的分析。
一些限制是固有的回顾性本质iPCD队列。例如,仍旧有一些定义在中心的异质性。这不是一个问题对于标准化测试,如身高、体重、肺活量放射学和微生物学/测试结果,但更相关的临床症状。参考范围的诊断测试结果不同,很大程度上依赖于专业知识、使用条件、设备和协议在每个中心。标准化与类似的价值观,我们分类编码用于数值(如。纤毛跳动的频率被编码为正常/减少/增加)。队列中的所有收集到的物品及其编码广泛讨论并同意在合作者在开发期间,考虑到现有的国家注册中心和未来的国际PCD注册表。这确保了所有重要的数据资源可以汇集和分析在未来的合作研究。另一个问题是金刚石患者群体的异质性有关诊断评估;诊断结果可以正常或非常微妙的在一些患者几乎肯定有纤毛运动。因此,我们分组病人分为三个子组基于人专责小组的最新诊断指南(11),计划考虑的诊断水平确定在所有分析。参与中心将被鼓励去遵循这些指导方针为新病人和重新评估病人的诊断在这种情况下,并不是所有的测试已经结束。尽管iPCD队列是一个重要的数据来源统计上有意义的研究,它不是真正的PCD患者人群的代表。国家尚未开发的诊断设施不足。PCD是诊断成年人,最中心遵循主要是儿童和年轻人。因此,成人患者,尤其是老年,是弱势群体。
大多数已发表的研究对纤毛运动包括少数患者。最大的金刚石是出版研究金刚石工作组框架之前的人,其中包括来自26个国家的1192名患者(7]。在研究人员从调查问卷收集基本数据处理的临床中心参与的国家。他们发现男性患者和85%的比例略高的患者< 20岁。最近,国际PCD的201名患者的数据描述了注册表(26]。作者观察到55%男性和50%患者年龄< 18年。包括22%的病人只有临床诊断iPCD人群比例为35%。作为这两个数据集都是建在BESTCILIA框架有一个重叠的病人包括。国际PCD金刚石病人的注册中心旨在收集潜在数据标准化的方式用于未来的研究虽然iPCD可用队列结合金刚石病人的回顾性数据集在回答重要问题汇总分析PCD在大型研究人口。尽管精心设计的前瞻性研究有明显的优势,具有十分重要的使用所有可用的数据资源研究罕见疾病如纤毛运动,还有小证据和管理的病人主要是基于经验来自其他疾病,如囊性纤维化。
流行病学研究iPCD队列是一种宝贵的资源中,它可以进一步丰富和框架中使用的BEAT-PCD欧盟行动成本。BEAT-PCD旨在建立一个全球,欧洲领导多学科金刚石临床医生和研究人员的网络,和流行病学工作组的目的包括对金刚石流行病学项目使用这个数据集。多中心表示数据队列的贡献感兴趣。有些团体最初贡献了一个基本的横断面数据集,现在添加回顾性收集重复测量(纵向数据)或他们添加新的病人数据集。正在进行的研究分析增长、肺功能诊断测试,临床表现,新生儿症状和叶切除术的角色中,使用iPCD队列数据集。iPCD队列还包含数据治疗,成像和微生物,可以使用嵌套的研究和确定病人纤毛运动。
现在这个数据集可以进一步利用和提供了一个独特的机会来研究PCD在大型国际基于群体有足够的统计能力。结果将有助于改善生存,保健和PCD病人的生活质量。
箱1贡献和访问数据在国际原发性纤毛运动障碍组(iPCD队列)
如何提供数据
中心希望参与到项目和提供数据可以联系iPCD队列签署数据交付协议。然后他们将收到一个密码来访问在线软件搬运工,他们将能够直接输入他们的数据。他们还可以上传后续数据或添加额外的病人在稍后的时间点。的大型标准化的数据集,可以直接上传。我们有发达的详细说明和提供任何需要的信息技术支持
如何访问数据
中心已进入他们的数据使用搬运工将保持恒定的访问他们的数据集和可以以各种格式直接出口为当地分析。我们已经开发出详细的提取指令简化过程。
研究人员希望利用iPCD队列数据集可以提出一个主题和概念表描述分析和出版计划。所有概念表必须批准所有中心贡献数据提出了分析下问题。参与中心同意后贡献他们的数据和签署一份出版协议,我们将准备提出分析和部分数据集将与领导的研究人员密切合作提供方法论的输入和支持。如果额外的数据收集完成部分数据集对于一个特定的项目,这将被添加到每个项目后iPCD队列来丰富它。
为进一步的细节,请联系:pcd在{}ispm.unibe.ch
补充材料
披露的信息
确认
我们感谢所有队列的PCD患者和他们的家庭,特别是PCD病人组织密切合作。我们也感谢所有参与中心的研究人员参与数据收集和数据输入,和我们一起密切合作通过iPCD群体参与的整个过程。我们承认精英王(伯尔尼大学社会与预防医学研究所,伯尔尼,瑞士)对她的帮助和技术支持构建搬运工数据集。
作者的贡献:石球Kuehni概念和设计研究的发展。石球Kuehni, m . Goutaki和e·毛雷尔确认合格的数据集,起草协议,准备标准化数据集。m . Goutaki F.S. Halbeisen清洗和标准化的数据,并进行统计分析。所有其他作者参与讨论研究的发展和贡献数据。石球Kuehni, m . Goutaki F.S. Halbeisen卢卡斯和J.S.二人主持起草的手稿;所有作者导致迭代和批准了最终版本。石球Kuehni和m . Goutaki承担最终责任的内容。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:iPCD群体的发展已经由欧盟第七框架计划在35404年EG-GA BESTCILIA:更好的实验筛选和治疗原发性纤毛运动障碍。原发性纤毛运动障碍研究国际植检伯尔尼也由国家资助的肺伯尔尼联盟,圣加仑,米蕾沃州,提契诺和Valais Carvajal Pro-Kartagener基础。研究人员参与成本的网络行动BEAT-PCD:更好的证据提前治疗选择金刚石(BM 1407)。资金信息,本文已沉积的资助者打开注册表。
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年6月15日。
- 接受2016年9月27日。
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