抽象的
显着病毒喘息(EVW)和多轨喘息(MTW)之间的区别用于指导学龄前喘息的管理。它已经质疑这些表型是否随着时间的推移是稳定的。我们检查了两种大型人口队列的MTW和EVW的时间稳定性。
根据父母报告的症状,我们将来自Avon父母与儿童纵向研究(n=10 970)和莱斯特呼吸队列(LRCs)的儿童(n= 3263)分为2岁、4岁和6岁的EVW、MTW和无喘息。使用多项回归,我们估计了在调整了喘息严重程度后,随访时EVW和MTW(无喘息作为参考类别)的相对风险比。
虽然具有EVW和MTW的较大比例令人难以置词,但继续喘息的人表明,仍然存在于相同的表型中的趋势:在LRC中4岁的MTW的儿童中,调整后的相对风险比率为15.6(95%CI 8.3-29.2)对于MTW(稳定的表型),而6年来EVW(表型切换)的7.0(95%CI 2.6-18.9)。持续存在的趋势是EVW和2-4岁的弱点。结果在群组中相似。
这表明MTW和较小程度的evw,无论喘息的严重程度如何持续存在。
抽象的
Multiprigriger和IniSodic病毒喘息趋于持续存在于幼儿期并且可能反映不同的疾病过程http://ow.ly/KQrk30fvXMj
介绍
在幼儿中反复出现的喘息是否代表一个单一的疾病实体,即“儿童哮喘”,或被称为哮喘“表型”的异质性组疾病,仍存在争议。人们曾做过无数次尝试来区分表型[1- - - - - -3.].常用的分类是显口病毒喘息和多轨喘息的区别[4,5].令人兴奋的病毒喘息(EVW),也称为独家病毒喘息,表征仅在呼吸道感染期间喘息的儿童。在感冒之间的间隔期间,这些孩子是无症状的。evw在婴儿期和学龄前常常频繁,老年人的普遍存在6],也已在成年人中描述[7].MultiTrigger喘息(MTW)更与古典哮喘相似[8].MTW的儿童也呼吸呼吸道感染之间的呼气,以应对各种因素,包括过敏原,运动,笑或哭泣,强烈的嗅觉或某些食物或饮料[9].MTW与肺函数异常更强烈相关[8和特异反应性[10.].虽然大多数具有EVW的孩子变得无聊,但MTW往往会持续[11.,12.].这种双表型模型已被用于指导学前喘息的管理[9,13.- - - - - -16.].例如,一个欧洲呼吸学会(ERS)188bet官网地址工作组建议使用吸入糖皮质激素维持治疗MTW,但孟鲁司特用于EVW [9].
EVW和MTW之间的区别及其对幼儿喘息症管理的实用性受到挑战[17.,18.].Garcia -米Arcos.和M.artinez.[19.]认为这两种表型仅仅反映了严重程度谱的末端,MTW代表更严重的喘息。喘息的严重程度,特别是发作的频率,强烈地预示着长期预后[12.,20.,21.].它还质疑这些表型是否足够稳定,以代表临床有意义的实体[22.,23.].在2014年建议的更新中,ERS Assulforce指出,幼儿的喘息模式随着时间的推移而变化,并且在许多患者中的难度和MTW之间的区别变化[17.].因此,吸入的皮质类固醇仍然是MTW的一线治疗,但也推荐用于频繁或严重的EVW患者。TaskForce得出结论,除表型外,未来的研究还应关注疾病严重程度[17.].
目前的研究使用了2岁、4岁和6岁喘息的纵向数据,来自两个大人群出生队列,以检查MTW和EVW随时间的稳定性,以及喘息严重程度的差异可以解释这种稳定性的程度。
材料和方法
研究人口
Alspac(禽流们的父母和儿童纵向研究)是一项纵向人口的分娩队列研究,招募了14名541名居民居住在英国Avon,1991年4月和1992年12月之间的预期交付日期。有14个062年的现场出生孩子们。其他地方详细描述了该研究[24.].每年持续到儿童8岁,研究母亲送儿童健康问卷,包括关于呼吸系统症状的详细问题。伦理批准是从Alspac伦理和法律委员会和地方研究伦理委员会获得的。
1998-b莱斯特呼吸队列(LRC)包括了英国莱斯特郡1996年5月至1997年4月期间出生的4300名儿童的基于人群的随机样本。在别处有详细的描述[25.].围产期常规数据是从莱西斯特郡卫生管理局儿童健康数据库中获得的,母亲被送出调查问卷,包括1998年,1999年,2001年,2003年,2006年和2010年关于呼吸系统症状的详细问题。该研究批准了Leicestershire卫生局研究伦理委员会.
我们包括所有群组中的所有儿童,其父母在2岁,4或6岁处发送的调查问卷(或在alspac岁月的57和81个月发出的调查问卷)上。
喘息表型的定义
用于解决前12个月内的喘息或吹口哨('当前喘息')的问题在两个队列中都相似(表格1).如果他们在前12个月内报告了当前喘息,则会分配给EVW表型,感染触发器,没有其他触发器(表格1).在过去的12个月内,报告了除感染以外的触发类别的当前喘息的儿童被归入MTW。不能被划分为EVW或MTW的当前喘息儿童被划分为非分类。
关于喘息症的信息
我们根据前12个月的症状定义了以下喘息严重程度的指标:频繁的喘息攻击(≥3在玻璃甘蔗≥4中),喘息攻击期间的呼吸短促,由于喘息而睡眠,语音限制为一个由于喘息(仅限ALSPAC仅)呼吸之间的两个单词,并喘息干扰儿童的日常活动(仅限LRC)。用于评估此信息的问题和严重性指标的定义在补充表S1中提供。
统计分析
我们进行了以下分析步骤:
1)计算2、4、6岁儿童当前喘息、EVW和MTW的患病率。
2)在每个年龄时,通过计算MTW的大量比率,我们评估了喘息表型和严重程度的二分法指标之间的关联(补充表S1)相对EVW,使用Logistic回归比较严重的严重喘息。
3)对于每个年龄间隔(2-4,4-6和2-6岁),我们评估了在稍后的时间点(后续)的第一次预测电流喘息的喘息表型。我们使用Logistic回归来估计随访时对当前喘息呼气的差距,将eVW和MTW的儿童与基线进行比较,而没有喘息。
4)对于每个年龄间隔,我们评估随访时儿童是否倾向于有与基线时相同的喘息表现型。我们首先计算了这些类别在基线时的随访概率。然后,我们使用多项logistic回归估计随访时EVW和MTW的相对风险比(RRRs),并将这些表型与基线时无喘息进行比较。我们在基线时调整了症状严重程度的回归模型(原始变量,未进行二分),以确定基线时的表型是否预测随访时独立于严重程度的表型。在单独的模型中,我们另外调整了性别、种族(白人、其他)、母亲在怀孕期间吸烟、年长的兄弟姐妹(是/否)、拥挤程度(>人/房间)和宠物是否拥有。rrr比较了随访时某一特定表型儿童(EVW或MTW)与基线时无喘息儿童的表型风险比(有该表型的概率除以无喘息概率)。我们还测试了基线时EVW和MTW之间的rrr的相等性。这种平等意味着表型持久性的缺失。例如,随访时EVW的RRRs相等意味着在排除随访时出现MTW的儿童后,基线时出现EVW和MTW的儿童在随访时出现EVW的可能性相等。
结果
在14个062年招聘中招募的孩子,我们包括10 970(78%),其中有关于喘息的信息至少有一个时间点(2,4或6岁)。有关喘息的信息,为9953,9391和8393年的儿童提供了2,4和6年(表2.).同样,在LRC(1998-B群组)中的4300名儿童中,我们包括3263(76%),并报告了2355,2609和2077年,分别为2,4和6年的喘息信息。
队列与民族和社会经济条件不同(表2.).在Alspac,97%的孩子是白色的。在LRC,85%是白色和15%的南亚源。LRC中的家庭往往更拥挤,母亲吸烟和宠物所有权比在Alspac中不那么常见。母亲在怀孕期间吸烟的儿童的比例,他有更老的兄弟姐妹或者在拥挤的家庭生活的孩子们在仅参加一对两调查的儿童中较低,而不是参加所有三次调查的人,并且仍然在被排除在外的儿童中分析(补充表S2)。在MTW的儿童中,孕产妇吸烟比evW的孩子更常见(补充表S3)。
2、4、6岁时当前喘息和喘息表型的流行情况
ALSPAC患者2岁时当前喘息的患病率为23%,6岁时降至13% (表2.).在LRC中,当前喘息从2岁时的23%下降到6岁时的16%。两种表型的相对频率在两个队列中非常相似。2岁时,ALSPAC中45% (LRC中44%)的可分类喘息者被定义为EVW;4岁时下降到36%(32%),6岁时下降到30%(24%)。
喘息表型与喘息严重程度指标之间的关联
根据五项指标(发作频率、呼吸急促、睡眠障碍、活动干扰和言语限制)定义的喘息疾病的严重程度MTW高于EVW (表3).表型之间的表型在LRC中的差异比Alspac更大。例如,在2岁时,患有MTW而不是EVW的差异比较与频繁发作频率较小的发作频率较小的eVW的差距为2.7(95%CI 2.2-3.2),6.5(95%CI 4.1-10.4)在LRC中。在LRC中,两种表型之间的差异随着年龄而变得更明显(较大的差距)。
患有情节病毒喘息和多轨喘息的儿童的风险
对于MTW的风险较高的风险较高,而不是在队列中的EVW(补充表S4和S6)。在Alspac队列中,与儿童相比,4岁时,4岁时,4岁时的喘息率为7.8(95%CI 6.5-9.3)为7.8(95%CI 6.5-9.3),12.5(95%CI 10.6-14.8),与儿童相比谁没有喘息。在LRC中,差距比率为3.7(95%CI 2.6-5.3)和9.9(95%CI 7.2-13.5)。以4-6岁以下的寒嘴预测较高:在Alspac中,MTW和11.9(95%CI 22.2-32.1)为基线的EVW的26.6(95%CI 22.2-32.1)(补充表S4,粗略赔率比例)。当调整回归模型以进行喘息严重程度时,两种表型之间的预后差异在稍微略微下降,特别是在ALSPAC(补充表S4,调整后的差距)。4年后目前喘息的差距(从2至6年预测)低于2年预测间隔(补充表S6)。
保持或切换喘息表型的可能性
剩余的表型或转移到另一种表型的儿童的比例在两个队列中相似(补充表S5和图1).在2年的evw的羊驼儿童中,2年后患有可分段的喘息模式,57%变得无症状,而21%仍有evw和22%的发展MTW。在2岁时的MTW的儿童中,45%变得无症状,45%左右的MTW,只有10%的人被重新分类给EVW。
尽管对饲料或改变表型的儿童相当大,但多项逻辑回归显示表型以持续存在的趋势:RRRS始终如一的较高,以比表型切换保持相同的表型(表4.和补充表S5和S7)。在Alspac年龄2年龄的儿童中,粗RRR为4岁的EVW(稳定表型)为9.4(95%CI 7.4-11.9),但4年来MTW(表型切换)的7.7(95%CI 6.1-9.7)。在2年的MTW的儿童中,持久性倾向与后来MTW和20.5(95%CI 16.8-24.8)和5.9(95%CI 4.4-7.8)的RRR分别更强大。表型持续性对于从4岁至6岁到6岁的表型,并且MTW最强,RRRS 44.9(95%CI 35.4-56.9)和27.3(95%CI 18.9-39.6)分别在ALSPAC和LRC中。虽然调整严重程度后RRR减少,但它们保持高于比切换相同的表型,尤其是MTW(表4.,调整后的RRR)。尽管对较大的儿童变得无症状,但4年龄为2-6岁的RRR仍显示出持续存在的表型(补充表S7)。此外,调整用于社会渗透变量和早期环境暴露的回归模型只导致估计的RRRS(结果未显示)的边际变化。
统计测试还支持表型持久性。除了在随访时EVW的LRC,EVW和MTW之间的RRR等平等的P值均为<0.01,以便在随访时(表4.).这些p值在调整症状严重程度后仍然很低。
讨论
我们的研究中使用来自两名独立人群的群组的预期收集数据,我们的研究发现,MTW和EVW的儿童在2年内持续超过2年期(2-4和4-6岁)表现出保持相同表型的趋势。MTW的持久性比EVW更强大,并且仅被报告的症状严重程度部分解释。这支持EVW和MTW代表不同疾病实体而不是严重程度谱的不同目的。我们的研究还证实,高比例的早期喘息(约60-70%),eVW和40-45%的MTW)。尽管研究设计和方法存在差异,但两个队列的结果非常相似。
研究的优势和弱点
我们的研究基于两个大型的、基于人群的队列研究,前瞻性地评估了喘息。这提供了大量具有代表性的样本,使我们能够使用随时间一致的表型定义。两个队列都有关于喘息频率和严重程度的信息,这使我们能够评估严重程度的差异是否解释了表型持续存在的趋势。尽管两个队列使用不同的严重程度衡量,这些标记和表型之间的关系在两个队列中是相似的。
表型定义完全基于前12个月内的症状父母报告。父母评估不仅可能不仅适用于喘息,而且对于喘息严重程度和病毒感染的存在。在两个群组中,我们根据报告的喘息的个体触发,间接地定义了表型。可能未提出病毒触发器,因为并非所有可能的触发都被明确列为问卷中的响应选项。然而,在LRC中,父母的直接评估儿童的喘息模式与我们的表型定义均吻合良好,并没有提出报告非病毒触发(补充表S8)。EVW可能在Alspac中报道,因为寒冷的寒冷不是明确的反应选项(表格1).这可以解释Alspac中的不可甲型喘息的比例较大。虽然两个队列都是大而人口的,但并非所有儿童都参加了每项调查。因此,基线和随访中提供的信息的样本有点减少,并且没有完全代表整个群组。
与其他研究的结果相比如何?
我们的研究是调查MTW和EVW的时间稳定性的最大研究,唯一一个在统计上测试这些表型是否具有持续趋势。此外,唯一可以通过症状严重解释是否解释了这种表型持续性的研究 - 一种已知的喘息持续存在的危险因素。据我们所知,只有四项研究评估了EVW和MTW随时间的稳定性[22.,23.,26.,27.在这些研究中,研究人群比我们的两个队列中的任何一个都要少。这些研究的结果摘要载于补充表S9。尽管在研究人群和设计上存在差异,但无症状或改变表型的儿童比例与我们的研究大致相同。四项研究中有两项同时调查了EVW和MTW,其中一项与我们的研究一致,即MTW患儿保持相同表型的比例大于EVW患儿[22.,而另一项研究显示EVW的稳定性更高[23.].然而,这些研究都没有使用回归建模来研究表型以持续存在的趋势,或者可能通过症状严重程度解释这种趋势的程度。
我们观察,MTW的儿童比例随着年龄的增长而增加,而EVW随着年龄的增长而符合其他研究的研究结果[3.,6,11.,28.,29.].早期的横截面研究表明,年龄和过敏之间的阳性相关性,锻炼是哮喘的触发,以及年龄与呼吸道感染之间的负相关[28.].使用来自LRC的部分重叠数据,我们之前已经显示了感染的比例减少,作为当前喘息的儿童的独家触发,从9岁时从57%到21%,而儿童比例也报告其他触发器相应增加[29.].
同样,我们的发现,MTW与其他研究的确认结果更严重的喘息相关[6,30.].阿伯丁的横断面调查报告较少的剧集,越来越频繁的夜晚咳嗽,eVW儿童的呼吸短促和胸闷和胸闷[6,30.].
解释
在两个队列中,我们发现,对于具有基线MTW的人的儿童而言,evw的RRRS对eVW的儿童较高,而MTW在基线MTW的儿童的MTW的RRR较高。在没有任何表型稳定性的情况下,我们将预期这些RRR等于。相反,我们发现儿童往往留在相同的表型中。然后,我们探讨了这是否可以通过严重程度的差异来解释。如果平均水平的儿童患有更严重的疾病,那么归类为基线的MTW的儿童将倾向于在随访中被重新分类为MTW。事实上,这是解释了差异的一部分;然而,在调整严重程度后,我们的发现的方向(相同表型的较高RRRS)保持不变。结果仍然可能仍然受到未测量的严重程度的困扰。虽然我们纠正了广泛的措施,包括剧集的频率,呼吸急促,睡眠和活动障碍,这些措施基于父母报告,可能是不准确的。我们也不能排除观察到的表型稳定性部分由于父母的倾向,给予同样,可能不准确,随着时间的推移对症状的同一问题答案。
应当注意,我们研究中观察到的MTW的稳定性不是其定义的假设:例如,它可能是通过定义的第一次变为(并且仍然保持)响应的第一次变为多轨寿命到非病毒触发器。然而,在我们的研究中,仅在前12个月内仅基于喘息的表型来分配给表型。因此,只有在此时期感冒的孩子们被归类为EVW,无论他们以前是否有MTW。这个12个月的观察期是有道理的,因为间隔症状可能是季节性的,并且基于较短时期的分类可能受季节受到强烈影响。
此外,我们的研究表明,学龄前儿童的EVW不应等同于早期瞬态喘息。实际上,在调整之后,EVW具有类似的预测值,以便以后呼吸作为MTW,特别是在Alspac Cohort(补充表S4)中。
我们怀疑,我们的发现可能是由于潜在疾病过程的差异——而不是严重程度——导致一些儿童仅在呼吸道感染时才出现喘息,而另一些儿童对其他诱因敏感。这重新开启了一种可能性,即某些疗法可能确实对某些表型更有效[9,14.,16.,17.].需要更多的研究来了解EVW和MTW之间的潜在差异。流行病学研究应该继续区分这些表型,并更好地表征他们关于风险因素和预后的表征。在将这些知识转化为临床管理时需要时间,我们的研究表明我们不应该过早地丢弃这些表型。
结论
利用两个大的基于人口的出生队列的数据,我们发现MTW,以及在较小程度上的EVW,显示出从学前到学前年龄持续的趋势。虽然许多两种表型的儿童都无症状,但那些继续喘息的儿童倾向于保持相同的表型,尽管确实发生了一些表型转换。喘息严重程度只是部分解释了保持相同表型的倾向,提示MTW和EVW患儿的潜在疾病进程存在其他差异。
补充材料
补充材料
请注意:编辑部没有编辑补充材料,并随着作者提供的,上传。
表S1。用于评估喘息症严重程度的问题和严重程度指标的定义erj - 00014 - 2017 - _table_s1
表S2。儿童的特征被排除在一起并包括在分析中erj - 00014 - 2017 - _table_s2
表S3。2岁儿童按喘鸣表现型的特征erj - 00014 - 2017 - _table_s3
表S4。2年后喘息表型和喘息之间的关联erj - 00014 - 2017 - _table_s4
表S5。基线和2年随访之间的喘息表型之间的关联erj - 00014 - 2017 - _table_s5
表S6。2岁时喘息表型与6岁时喘息表型的相关性erj - 00014 - 2017 - _table_s6
表S7。喘息表型在2岁和6年龄之间的关联erj - 00014 - 2017 - _table_s7
表S8。分析中使用的喘息表型的间接分类与父母在6年龄(LRC)中的直接分类和父母直接分类erj - 00014 - 2017 - _table_s8
表S9。EVW和MTW的稳定性研究erj - 00014 - 2017 - _table_s9
披露
补充材料
B.D.蜘蛛侠ERJ-00014-2017_SPYCHER.
R. Granell.ERJ-00014-2017_GRANELL.
J.A.C.斯特恩ERJ-00014-2017_STERNE.
致谢
我们非常感谢所有参与这项研究的家庭,助产士为他们的帮助招聘他们,以及整个Alspac团队,包括面试官,计算机和实验室技术人员,文职人员,研究科学家,志愿者,经理,接待员和护士。英国医学研究委员会和惠康信托(Grant Ref:092731)和布里斯托尔大学为Alspac学习提供了核心支持。我们也非常感谢所有的孩子和他们的父母参加Leicester呼吸队列研究。数据收集由英国国家哮喘活动,莱斯特NHS信托(研发),莱斯特郡和Rutland合作伙伴信托,Medisearch,Trent NHS区域卫生管理局和英国卫生部的大学医院资助。
脚注
支持声明:本研究得到了瑞士国家基金会的支持(授予No.SNF32003B_162820和SNF32003B_144068)。英国医学研究委员会和惠康信托(授予第092731号)和布里斯托大学为Alspac(父母和儿童纵向研究)进行了核心支持。在莱特呼吸队队列研究中,数据收集由英国国家哮喘竞选资助,莱斯特NHS Trust(研发),莱斯特郡和Rutland合作伙伴,Medisearch,Trent NHS区域卫生管理局和英国卫生部的大学医院.B.D.Spycher是欧洲呼吸协会(ERS)/ Marie Cur188bet官网地址ie联合研究奖学金的收件人(Grant No.CM 1614-2010)。导致这些结果的研究已获得欧洲和欧洲共同体的第七框架计划FP7 / 2007-2013-Marie Curie行动的资金,PCOFUND-GA-2008-229571。B.D Spycher还获得了瑞士国家科学基金会奖学金的支持(Grant No.PZ00P3_147987)。R. Granell由英国医学研究委员会提供支持(授予No.G0902125)。J.A.C.Sterne由国家卫生研究所资助高级调查员奖NF-SI-0611-10168。 The funders had no role in the study design, data collection and analysis, the decision to publish or the preparation of the manuscript. Funding information for this article has been deposited with theCrossRef Resder注册表.
利益冲突:可以在本文旁边找到披露www.qdcxjkg.com.
这篇文章的补充材料可从www.qdcxjkg.com.
编辑评论:EUR RESPIR J.2017年;50:1701283。
- 收到了2017年1月4日。
- 接受2017年7月29日。
- 版权©2017人队