文摘
证据可能的保护作用的孕产妇膳食抗氧化剂在怀孕期间摄入对儿童哮喘等过敏性结果是矛盾的,和对儿童肺功能研究。
雅芳纵向研究的父母和孩子,我们之间的关联分析孕产妇摄入水果、蔬菜、维他命C和E、胡萝卜素、锌和硒在怀孕和当前医生诊断哮喘,特异反应性和肺功能在8915年在7 - 9岁的儿童。潜在的关联修改由母亲吸烟和常见的孕产妇抗氧化基因多态性是探索加强因果推论。
控制混杂因素后,积极的协会之间的观察孕产妇摄入锌和童年的用力呼气量在1 s和用力肺活量(不同年龄,身高,sex-adjustedsd单位每四分位数增加孕产妇膳食锌摄入量β0.05 (95% CI 0.01 - -0.08);p趋势= 0.01和0.05 (95% CI 0.02 - -0.09);p趋势分别为= 0.005)。薄弱的证据被发现之间的交互孕产妇锌摄入量和孕产妇谷胱甘肽年代转移酶GSTM1基因基因型在童年用力肺活量(p交互= 0.05);协会之间的GSTM1基因零组β0.11 (95% CI 0.05 - -0.17);p趋势= 0.001。
我们的研究结果表明,更高的母亲在怀孕期间摄入锌可能与更好的肺功能相关的后代。
文摘
更高的母亲在怀孕期间摄入锌可以改善肺功能,特别是用力肺活量的后代http://ow.ly/oTt030l1rew
介绍
抗氧化剂的减少饮食摄入量已被建议作为一个可能的解释的大幅增加哮喘的患病率和特异反应性在西方近几十年(1),这导致兴趣孕产妇抗氧化剂的作用在孕期膳食摄入量在儿童哮喘和过敏性疾病的病因学。尽管一些研究表明可能的保护作用的孕产妇摄入的维生素E,锌,水果和蔬菜在怀孕期间(2- - - - - -4),整体的证据是相互矛盾的。最近的一项荟萃分析得出结论,尽管有证据表明保护作用的孕产妇摄入锌和维生素E对儿童喘息,证据有关哮喘及其他过敏性的结果是不确定的5]。一项研究对儿童肺功能的证据是有限的(2]。
关注所有的观察性研究,尤其是在营养流行病学,发现可能是困惑的6]。加强因果推论的方法之一是展示生物合理的交互。研究人员提出,低抗氧化剂的饮食可能会增加对氧化损伤的易感性和气道炎症7]。母亲在怀孕期间吸烟与儿童不良呼吸结果[有关8,9]和的“埃文亲子纵向研究和儿童(面向),母亲在怀孕期间吸烟会减少mid-expiratory流在童年10]。最近的一项随机临床试验表明,补充维生素C在怀孕时,女性吸烟可以减少母亲吸烟的有害影响婴儿肺功能(11]。然而,我们所知,没有观察研究调查潜在的孕产妇膳食摄入抗氧化剂之间的相互作用和母亲在怀孕期间吸烟对呼吸道和异位的结果在以后的童年。同样,产妇的饮食和常见的抗氧化基因多态性之间的相互作用还没有被开发,虽然一些研究在儿童进行调查可能的常见的谷胱甘肽之间的相互作用年代转移酶(GST)基因多态性和抗氧化剂摄入过敏性和呼吸的结果(12- - - - - -14]。
本研究的目的是调查孕产妇摄入膳食抗氧化剂之间的关联在怀孕和儿童呼吸道过敏性的结果(包括肺功能),并探讨是否这些协会是由母亲在怀孕期间吸烟和修改常见的孕产妇抗氧化基因多态性,这可能会加强因果推论。
方法
参与者
面向以人群为基础的出生队列,招募了14 541白人为主的怀孕女性居住在雅芳,英国预计交货日期从4月1日,1991年到1992年12月31日。这些怀孕导致13 613单例在1岁还活着的人。队列自诞生以来一直遵循的年度调查问卷,从7岁,用客观的措施在年度研究诊所。研究协议已经前面描述的(15,16)和进一步的信息可以发现:http://www.alspac.bris.ac.uk,其中包含所有可用的数据的详细信息(http://www.bris.ac.uk/alspac/researchers/data-access/data-dictionary/)。伦理批准获得ALSPAC伦理和法律委员会(IRB 00003312)和当地的国民健康保险制度研究伦理委员会
结果评估
孩子被定义为拥有目前医生诊断哮喘7.5年(主要结果)如果母亲做出了积极回应问题”有一个医生过实际上说你的研究孩子有哮喘?积极”和一个或两个问题”你的孩子有下列在过去12个月中:气喘吹口哨;哮喘?”。父母报告的医生的诊断哮喘一般practitioner-recorded诊断在面向吻合较好17]。特异反应性在7年被定义为一个积极的反应(最大直径的可检测的福利)Dermatophagoidespteronyssinus后,猫或草(减去积极盐反应组胺和过敏原福利和排除孩子不起化学反应的组胺1%)。肺功能测定肺量测定法(肺机能图2120;肺机能图¸女仆莫顿,英国)岁至少8.5年预提短效支气管扩张剂后6 h和长效支气管扩张剂和茶碱至少24小时。最好的三个可再生的煤层瓦斯曲线是用来测量在1 s (FEV用力呼气量1)、用力肺活量(FVC)和最大mid-expiratory流(即。用力呼气流量FVC (FEF的25 - 75%25 - 75))。肺功能测量转化为年龄,身高,sex-adjustedsd单位(18]。测试坚持美国胸科学会(ATS)煤层瓦斯测量的标准化和再现性标准(19),除了at过期时间的建议,因为许多孩子不能维持呼气6 s建立FVC [20.]。因此我们没有体积变化> 1 s用于定义的高原阶段煤层瓦斯曲线end-of-test标准> 6 s在那些无法打击。肺功能在15年也被视为次要的结果感兴趣事后分析(见统计分析部分)。
感兴趣的曝光
孕妇的饮食数据收集的食物频率问卷(FFQ)发出,在怀孕期32周出现了母亲,覆盖所有主要的食物消费在英国21]。调查问卷包括每周的消费频率的质疑43食品集团和食品,与受访者的可能性选择以下选项之一:从不或很少,一旦在两周内,每周1 - 3次,一周4 - 7次,或者一天不止一次。一个问题在新鲜水果消费的每周一次的频率和六个问题每周频率的蔬菜(豌豆、甜玉米、蚕豆;卷心菜、甘蓝、羽衣甘蓝和其他绿叶蔬菜;其他绿色蔬菜;胡萝卜;其他块根类蔬菜;沙拉)被用来估计每周摄入的水果和蔬菜,分别使用标准的部分(22]。FFQ被用来估计为每个女性每日营养摄入量,乘以日常消费食品的营养成分的频率(23的一个标准部分(22的食品和总结这所有的食物消费。每日摄入的维生素C和E,锌,硒,胡萝卜素被估计。为了确保一致性,在四分位讲所有膳食暴露变量。每个母亲的孕产妇膳食抗氧化剂得分是派生通过添加每个五抗氧化营养素的摄入量四分位数,因此从5到20。关于孩子的信息摄入抗氧化剂在3年,和父系和母系摄入抗氧化剂在产后4年,使用一个类似FFQ收集。
母亲在怀孕期间吸烟
母亲吸烟习惯在怀孕前3个月和怀孕期间在几个跨度为记录使用自我报告问卷顺序分类规模(永远,被动吸烟,每天1 - 9香烟,每天10 - 19支香烟或每天≥20支香烟)。最高类别报道在任何时间在怀孕前或怀孕是用于分析。
感兴趣的基因型
产妇从血液中提取DNA的混合样品收集在怀孕期间和lymphoblastoid细胞系。大多数孩子的DNA样本从脐带血中提取或静脉血液收集在7岁,少量从静脉血液收集43 - 61个月。的GSTT1和GSTM1基因基因缺失的基因进行了使用一个实时PCR方法前面描述的(24]。两个单核苷酸多态性(SNP)在母亲和儿童类型LGC基因组学(以前KBiosciences, Hoddesdon,英国),使用竞争allele-specific PCR系统(卡斯帕·):SNP问题(Ile105Val G313A rs1695)和SNPGPX4(谷胱甘肽过氧化物酶4;rs713041, 718)。GST基因多态性是常见的和我们之前调查他们的角色(和交互)在面向儿童哮喘25,26]。我们也报道之间的交互产前硒状态和童年GPX4基因型在儿童哮喘(谷胱甘肽过氧化物酶4是selenium-dependent酶)27]。
潜在的混杂因素
我们选择潜在的混杂因素是已知的(从现有文献)与一个或多个感兴趣的结果(28]。在交付,其中包括母亲的年龄性别的孩子,多次怀孕、出生的季节,孕产妇过敏性疾病史(花粉症、哮喘、湿疹、过敏或攻击的喘息与吹口哨胸部或呼吸困难在过去2年),奇偶校验,最高教育资格,住房任期内,财政困难,种族,母乳喂养持续时间和怀孕期间母体因素(吸烟状态、焦虑评分(Crown-Crisp经验指数)29日),对乙酰氨基酚使用,使用抗生素,感染(泌尿系感染、流感、风疹、鹅口疮、生殖器疱疹、其他),补充和总能量摄入(kJ·天使用−1))。
统计分析
使用逻辑回归和线性回归分析膳食暴露变量之间的关联和二进制和持续的结果,分别。膳食暴露在四分位数变量进行分析,首先作为一个分类变量使用最低四分位数作为非线性模式的参考,让协会和第二作为线性趋势(连续变量测试即。每增加四分位数效果)。回归分析,两个阶段的调整。在模型1中,我们只调整的总能量摄入。在模型2中,我们为所有潜在的混杂因素调整另外上市之前。
敏感性分析
当证据协会坚持调整潜在的混杂因素后,我们进行了一些额外的分析:1)潜在的额外调整介质(即。胎龄在交付30.,31日),出生体重(32,33),母亲怀孕前体重指数(BMI)和怀孕期间体重增加34- - - - - -36,孩子的体重指数在7岁37,38];看到补充图S1有向无环图);2)孕产妇膳食摄入额外的调整总多不饱和脂肪酸(5];3)相互调整孕产妇膳食摄入抗氧化剂,被认为是与童年的结果相同;4)排除在怀孕的母亲服用补充剂(维生素/锌);5)排除母亲和难以置信的能量摄入(< 2500 > 25 000 kJ·天−1(39])。
进一步调查的混淆
我们也用两种方法来进一步研究潜在的混杂与产前暴露之间千丝万缕的联系:1)我们为孩子的摄入控制另外相同的曝光在3岁和2)我们使用父母的比较方法调查潜在的无边无际的混杂通过遗传或共享环境或生活方式因素(更多细节补充材料)[40,41]。
纠正潜在的追踪损失偏差,我们使用逆概率加权和分配给每个女性的体重的逆她的协变量的选择对于给定值的概率(更多细节补充材料)[42]。
探索的交互
探索潜在的修改饮食协会的母亲吸烟我们通过孕产妇吸烟史(二分)和分层测试交互。母亲在怀孕期间吸烟被发现与童年FEF减少有关25 - 75在面向10]。探索潜在的修改本协会的孕产妇膳食抗氧化剂接触,我们通过摄入抗氧化剂(上图分层与低于中位数)和测试交互。每个多态性的等位基因频率分布在母亲和儿童被正式使用似然比检测偏离哈迪温伯格平衡测试。调查儿童膳食暴露和结果之间的联系是否修改由母亲的抗氧化基因型,我们通过孕产妇分层GSTM1基因和GSTT1零的基因型,并通过问题基因型。我们也分层孕产妇膳食硒摄入量之间的关系和结果孕产妇GPX4基因型(因为谷胱甘肽过氧化物酶4是一个selenium-dependent酶)。所有统计分析进行了使用占据12.1版(美国StataCorp、大学城、TX)。
结果
的13个972单例和双胞胎在1岁,怀孕期间孕妇饮食的信息可供12 078年,其中有至少一个信息的结果对8915名儿童(补充图S2)。8915名母子特征包括在分析和3163对母子与产妇的饮食信息被排除在外,因为不完整的结果数据进行比较表1。
在控制能量摄入,产妇在怀孕期间摄入的水果和维生素C是消极与儿童哮喘相关。然而,这些协会减到零后进一步调整了潜在的混杂因素(表2)。没有发现其他协会其他膳食抗氧化剂之间接触和儿童哮喘或异位性(表2)。在控制了能量摄入和其他潜在的混杂因素,有弱的证据正孕产妇摄入蔬菜和童年FEV之间的联系1和FEF25 - 75(表3)。积极的协会之间的观察FEV孕产妇摄入锌和童年1和FVC,剂量反应关系的证据。有较弱的证据为阳性孕产妇摄入胡萝卜素之间的关联和童年FEV1与FVC、产妇硒摄入量和童年FVC (表3)。积极的协会之间的观察产妇抗氧化剂的分数和童年FEV1和FVC,剂量反应关系的证据(表3)。如果锌的摄入量是省略了抗氧化剂,后者不再是与儿童肺功能显著相关(数据没有显示)。
孕产妇摄入锌和之间的重大协会观察产妇孕期抗氧化剂的分数和童年FEV1和FVC仍非衰减的敏感性分析(见统计分析部分),而协会与其他膳食暴露削弱(数据没有显示)。重大协会观察产妇锌的摄入量和孕产妇抗氧化剂之间的分数和童年FEV1和FVC也仍非衰减的调整后儿童膳食锌摄入量和抗氧化剂得分,分别在3岁。队列和完整的数据子集的父亲(分别孕产妇)锌摄入量怀孕后,没有发现协会之间的(分别孕产妇)锌摄入量或抗氧化剂得分后怀孕和儿童肺功能(数据没有显示)。逆概率权重分析没有改变的主要结果(数据没有显示)。事后分析孕产妇摄入锌和童年FEV之间的关联1和FVC 15年(n = 3669)显示所观察到的类似的发现在8年(不同年龄,身高,sex-adjustedsd单位每四分位数增加孕产妇膳食锌摄入量β0.06 (95% CI 0.01 - -0.11);p趋势= 0.01和0.06 (95% CI 0.01 - -0.10);p趋势分别为= 0.02)。然而,没有发现协会FEV孕产妇抗氧化剂之间的分数和童年1和FVC 15年(数据未显示)。
当我们分层孕产妇膳食协会由母亲吸烟,没有证据表明吸烟的效果修改在任何儿童的结果(表4)。相反,当我们分层产妇在怀孕期间吸烟和童年FEF之间的联系25 - 75(每个吸烟类别增加β在整个队列0.05 (95% CI 0.07 - 0.02−−);p趋势= 0.0001)孕产妇摄入(上下值)的膳食抗氧化剂,之间的关联孕产妇和儿童FEF吸烟25 - 75更强的母亲有低于平均摄入水果,维生素C,维生素E和孕产妇抗氧化剂的分数,虽然没有统计证据的交互(补充表S1)。
当研究人口与完整的数据仅限于母子母体基因型,上面描述的主要发现是类似的结果(没有显示)。孕产妇和儿童基因型频率没有显著偏离哈迪温伯格平衡。当我们分层之间的关联产妇在怀孕期间摄入水果和蔬菜和童年的结果由母亲的GST基因多态性,有弱的证据蔬菜摄入量和之间的交互GSTM1基因FVC基因型(p交互= 0.07),只有母亲与一个积极的协会GSTM1基因零(表5)。当我们调查孕产妇摄入其他抗氧化剂之间的相互作用和孕产妇GST基因多态性在童年的结果,薄弱的证据被发现锌和之间的交互GSTM1基因儿童FVC(β0.11 (95% CI 0.05 - -0.17);p趋势= 0.001和0.02 (95% CI 0.05−-0.08);p趋势= 0.57,分别为零和非空孕产妇GSTM1基因基因型组;p交互= 0.05)。没有发现交互孕产妇摄入其他抗氧化营养素或抗氧化剂之间的分数和GST基因多态性在任何儿童的结果(数据未显示)。没有发现交互产妇在怀孕期间摄入硒和母亲之间GPX4基因型对童年的结果(补充表S2)。作为一个事后分析,我们研究了孕产妇锌摄入量之间的关联和童年FVC,分层组合的孕产妇和儿童GSTM1基因基因型。如果妈妈们,我们观察到了GSTM1基因零,不管孩子的GSTM1基因基因型(表6)。事后分析并没有显示证据之间交互的孕产妇锌摄入量和孕产妇GSTM1基因在童年FVC 15年(p交互= 0.16)。
讨论
这个大、以人群为基础的出生队列研究中,我们发现,母亲在怀孕期间摄入锌高、剂量反应的方式,FEV更高1和FVC的后代,在控制了潜在的混杂因素。我们所知这是一个新的发现。只有一个出生队列研究调查了孕妇的饮食和儿童肺功能之间的关系,并没有报告任何关联孕产妇摄入锌和肺功能的后代在5岁2),但样本量比我们的小得多。我们还发现薄弱的证据之间的交互产妇在怀孕期间摄入锌和孕产妇GSTM1基因在童年FVC基因型。孕产妇摄入抗氧化剂和抗氧化剂之间的相互作用的基因型对儿童肺功能和其他呼吸道过敏性以前没有调查结果。的分级特性之间的关联孕产妇摄入锌和肺功能符合因果影响肺生长和发育,从婴儿期到青春期和持久性的协会进一步加强因果推论。虽然我们还发现积极的协会之间的产妇孕期抗氧化剂的分数(来自五抗氧化营养素)和儿童肺功能,这在很大程度上解释为孕产妇锌的摄入量。
一个令人惊讶的观察是孕产妇摄入抗氧化剂之间缺乏互动吸烟对儿童和孕产妇的结果。我们提出一个更高的摄入抗氧化剂可能非常有用如果胎儿暴露于烟草烟雾,氧化压力的一个来源,但没有见过这样的效果修改。我们所知,这还没有被调查。然而,当我们检查FEF母亲吸烟的有害影响25 - 75,我们发现影响估计一般都较大,如果母亲低于平均摄入抗氧化剂,特别是维生素C和维生素E,比他们的摄入量高于平均水平。而这些差异没有统计学意义在正式测试交互,它们符合试验显示在怀孕的吸烟者,吸烟的不利影响婴儿肺功能降低了补充维生素C在怀孕11]。一个可能的解释为什么我们没有看到一个显著抗氧化剂摄入之间的交互和吸烟是估计最大独自从食物中摄取维生素C在面向怀孕的雌性是256 mg·天−1,远低于每天摄入500毫克的维生素C,母亲在审判11),尽管∼20%的是面向女性也服用维生素补充剂。
虽然一些研究也指出可能的保护作用的孕产妇摄入的维生素E,锌,水果和蔬菜在怀孕期间对儿童哮喘和特异反应性(2- - - - - -4),我们没有发现证据支持,也与这些结果相关联的其他抗氧化营养素,它是整合两个最近的系统评价和荟萃分析(5,43]。考虑到我们的规模研究,因此,我们认为,新的证据(包括面向)表明,整体不太可能在孕期膳食摄入抗氧化剂之间的因果关系和儿童哮喘和特异反应性的风险。
机制
看似合理的一个解释之间的联系我们观察到产妇在怀孕期间摄入锌和儿童肺功能,特别是FVC,可能是产前锌状态影响胎儿肺的生长和发育。支持这一假说,缺锌与受损有关胎儿肺生长在大鼠44]。根据FFQ在怀孕期间完成,膳食锌的主要来源是红肉和家禽ALSPAC怀孕的女性。尽管锌通常被认为是一种抗氧化剂,它可以提供这样一个函数间接和“pro-antioxidant”一词更合适45]。而产妇锌摄入量之间的交互和母性GSTM1基因基因型对儿童FVC符合其pro-antioxidant锌对产前肺生长的影响(如果母亲是强大的协会GSTM1基因零,因此造成了损害酶的抗氧化防御系统),缺乏效果的修改由母亲吸烟和缺乏效果的修改由母亲的GSTM1基因基因型在青春期FVC不支持这样的解释。然而,通过多个锌影响增长,复杂的通路(46),对胎儿肺生长的影响可能不会涉及其pro-antioxidant特性。
优势和局限性
的优势是面向出生队列包括基于人群的前瞻性设计,丰富的信息大量潜在的混杂因素和详细的表型结果测量。面向的尺寸给我们统计的力量比以前大,小同期出生的,本研究调查的问题。另一个ALSPAC出生队列的主要力量是孕产妇DNA收集,使基因型和探索与孕产妇产前暴露,这是不可能的在大多数其他出生队列研究。
虽然FFQ尚未正式使用校准与其他工具,如饮食日记,它是基于使用的一个Y阿奈尔et al。(47),对体重的饮食记录,已验证和修改的最近的一个重饮食调查21]。虽然会有一些错误分类的膳食暴露,这可能是nondifferential感兴趣的结果和预期偏差效应估计对零;换句话说,协会的大小可能被低估了,小型或中等的效果可能已经错过了。不受控制的可能性或不能排除残余混杂。然而,我们认为主要发现的混杂的生活方式或其他方面的孕妇的饮食是不太可能,因为我们控制了众多潜在混杂因素分析,包括产后锌的摄入量。零发现怀孕后父系和母系锌摄入量使混杂无边无际的家族性行为与锌的摄入量和后代肺功能不太可能的解释主要发现。
与任何纵向研究一样,我们也不能排除的可能性排除母子没有完整的信息可能偏置我们的发现。然而,它可能会认为,我们的结果是完全虚假的孕产妇摄入锌和儿童肺功能在那些包含在我们的分析(和协会真正的零的人口作为一个整体),协会在排除母子必须至少同等幅度的相反的方向,这似乎不太可能。此外,追踪损失偏差已被证明只是略有修改协会在纵向研究,包括面向(48),而我们的逆概率加权分析的结果证实,追踪损失不大可能有偏见的结果。针对多个分析进行,我们不能排除主要发现是偶然发生的可能性;因此,他们进行解释时应特别谨慎,需要复制另一个出生队列研究。考虑到先天的自然的一般假设正在测试和感兴趣的一些结果高度相关,它看起来还不是适当的纠正多个测试。
结论
我们得出的结论是,更高的母亲在怀孕期间摄入锌可以改善肺功能,特别是FVC的后代,但还需要进一步的研究来证实这些结果。孟德尔随机化的方法可以用来加强因果推论。如果与产前锌状态因果,这可能有更大的影响在发展中国家,缺锌是一个比现在的更大的问题在西方(49]。相比之下,我们发现没有证据表明孕妇的膳食摄入抗氧化剂与儿童哮喘或特异反应性的风险有关,表明干预妊娠增加抗氧化剂摄入不太可能成为一个成功的策略来防止这些条件。
补充材料
确认
我们非常感谢所有的家庭参加本研究,助产士的帮助招募他们,整个是面向团队,包括面试官,电脑和实验室技术员,文书工作者,研究科学家、志愿者、经理、接待员、和护士。本文是作者的作品,A.J.亨德森和S.O. Shaheen的内容将作为担保人。作者的观点是那些不一定(s)和英国国民健康保险制度的国家健康研究所或卫生部门。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
作者的贡献:a . Bedard说S.O. Shaheen构思研究和起草了手稿。所有作者都参与了分析策略,k . Northstone给建议的饮食数据,和a . Bedard)进行统计分析。A.J.亨德森负责所有临床呼吸和过敏的数据收集。J.W.霍洛威学院负责代基因分型数据。所有作者参与的解释结果,对稿件,修改之前提交。所有作者所见和批准的最终版本的手稿。
利益冲突:A.J.亨德森报告从医学研究理事会和Wellcome赠款,在进行这项研究的。
声明:英国医学研究委员会的支持,威康信托基金会(格兰特102215/2/13/2)和布里斯托大学目前提供核心支持面向。答:他是由欧洲呼吸学会长期研究奖学金(LTRF 2188bet官网地址015 - 5838)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2018年3月13日。
- 接受2018年7月16日。
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