文摘
患者的最佳治疗方案广泛耐药结核病(xdr - tb)尚不清楚。长期潜在结果数据从一个流行比较广泛耐药结核方案有无bedaquiline设置缺乏。
我们前瞻性随访272南非病人(49.3%的艾滋病毒感染;中位数CD4细胞计数169个细胞·µL−1),2008年和2017年之间的新诊断广泛耐药结核。结果那些没有收到bedaquiline之间的比较(2013年以前;n = 204)和人(post - 2013;n = 68;80.9%收到linezolid除了)。
24个月的有利结果率bedaquiline更好与non-bedaquiline组(66.2% (45 68)与13.2%(204年的27日);p < 0.001)。此外,bedaquiline集团展出了24个月的治疗失败(5.9%的利率与26.0%;p < 0.001)和默认(1.5%与15.2%;p < 0.001)。然而,撤回出利奈唑酮,32.7% (18 55)bedaquiline组的患者因为不良事件。入院体重> 50公斤,越来越多的抗结核药物和bedaquiline是生存的独立预测指标(bedaquiline生存影响依然显著的感染艾滋病毒的人,无论CD4细胞计数)。
广泛耐药结核患者的骨干bedaquiline和linezolid大大更好的有利结果相比不使用这些药物。这些数据通知广泛耐药结核的治疗方案的选择和转出的新药;在结核病流行国家。
文摘
Bedaquiline显著改善广泛耐药结核病患者治疗相关的结果http://ow.ly/lYXG30kNsD5
介绍
耐多药结核病(mdr - TB)的持久性流行病威胁要破坏结核病控制(1,2]。耐多药结核病是定义为一个结核菌株至少耐异烟肼和利福平。在2016∼600年000例新病例的MDR -或rifampicin-resistant结核估计在全球范围内发生。检测率翻了一番在一些国家如中国、印度和俄罗斯在过去的几年中,和近20%的结核分枝杆菌隔离全球现在耐至少一分之一——或二线抗结核药物(3]。大约10%的全球耐多药结核病菌株被认为是广泛耐药结核病(xdr - TB),与额外的耐多药结核病耐氟喹诺酮和二线注射药物。这些压力可能破坏全球结核控制,因为它们与高死亡率和发病率有关,是一个重大威胁医务工作者(2,4)和不可持续的昂贵治疗结核病高发的国家(5]。例如,2016年在南非∼7.1%的患者样本筛选rifampicin-resistant或耐多药结核病,其中∼8%是广泛耐药结核病[6]。据估计,MDR -耐多药/广泛耐药结核病灭> 80%的结核病治疗费用在南非2017/2018,尽管耐多药结核病<占案件总数的10% (7]。
缺乏一个有效的治疗方案促进广泛耐药结核的人际传播甚至治疗后启动,并解释了可怜的结果与广泛耐药结核。文化转化率广泛耐药结核患者从2002年到2008年在南非只有∼19%的随访期间8)和前瞻性随访研究表明,只有16%的广泛耐药结核患者有利的结果(9]。结果没有任何更好的艾滋病毒感染广泛耐药结核患者来自夸祖鲁-纳塔尔和东开普省省份,与一个有利的结果报道在接受抗逆转录病毒药物的病人中12.2%的速度(10]。
的出现,新的和改造杀菌药物如linezolid和bedaquiline已经为广泛耐药结核患者提供了新的希望11- - - - - -14]。然而,伴随着重大myelo出利奈唑酮和神经毒性药物的强制撤离几乎30%的患者(15,16]。第二阶段(b)的一项研究发现,bedaquiline与死亡率增加,重大不良事件包括QT延长和肝炎、提高疗效和担忧的结果(17]。统一分析bedaquiline资助的临床试验显示,bedaquiline与24个月广泛耐药结核患者近40%的失败率17]。;此外,观测数据集从结核病流行和低负担设置显示鼓励6个月文化转换的结果;然而,没有长期的数据(11,18]。此外,还有担心氯法齐明,目前广泛用于治疗耐多药结核病,有可能诱发抗力移转bedaquiline,从而减轻其潜在的有利的影响(19,20.]。因此,明确的好处bedaquiline在编程环境仍不清楚。虽然有限但鼓励短期结果数据从特有的设置21,22),缺乏长期(24个月)比较结果意味着仍然存在争议和平衡的直接和广泛的推广bedaquiline治疗广泛耐药结核与等待的结果控制的临床试验。为了解决这个问题,我们比较长期的结果使用bedaquiline(通常linezolid)包含广泛耐药结核方案,那些不包含bedaquiline或linezolid,结核发病率高。
方法
参与者
我们前瞻性随访272实验室确认的广泛耐药结核患者开始药物治疗2008年1月至2017年6月在编程环境(招生和后续审查日期是2016年4月和2017年6月,分别)。204名患者接受non-bedaquiline-based抗结核方案在68年收到了bedaquiline-based方案。所有患者胸部布鲁克林医院(南非开普敦),指定的广泛耐药结核治疗中心在南非的西开普省,和治疗由训练有素的卫生工作者直接观察。医学报告的不良事件是分级并积极参加卫生保健工作者使用合格的和有经验的报告形式,在每一个病人的文件夹(不良事件中描述的评分在线辅助表S1)。听力障碍是由训练有素的听力学家对所有病人进行测试的编程习惯。人口统计学和临床信息获得由训练有素的医疗工作者从病人的记录和相关医疗和实验室系统。我们收集的人口统计学变量是年龄、性别和体重,而临床变量被艾滋病毒状况,药物疗法中使用,不良事件,CD4细胞计数的住院天数和心电图的结果。QTc使用Fridericia修正的公式和值> 450 ms患者被认为是高风险和密切关注。放电后,治疗是由训练有素的卫生工作者直接观察当地的医疗设施接近病人的家庭。开普敦大学的伦理批准获得了人类研究伦理委员会。
诊断标准
西开普省的所有culture-confirmed广泛耐药结核患者在2008年至2017年之间,只有那些被包括在研究开始治疗。因此,所有的包括患者隔离耐利福平、异烟肼、氧氟沙星、阿米卡星,满足广泛耐药结核的标准诊断。所有患者接受每月涂片镜检和文化在住院治疗期间,有时出院后的频率更低。
治疗方案
背景主治医生规定的24个月的治疗疗程后的结果,个别病人的药敏检测异烟肼、利福平、氧氟沙星、阿米卡星。广泛耐药结核患者non-bedaquiline组治疗的骨干para-aminosalicylic酸(PAS) /氯法齐明/卷曲霉素和第二/第四代氟喹诺酮类原料药。卷曲霉素用于希望高血清水平有一个治疗效果和克服内在的阻力;氟喹诺酮类原料药使用因为他们当中有微分磁化率和大多数隔离只检测氧氟沙星阻力。其他组件包括吡嗪酰胺、terizidone、乙硫异烟胺等。bedaquiline-based治疗方案的病人经常收到氯法齐明,linezolid和左氧氟沙星(氧氟沙星磁化率测试执行)同时作为方案的主要组件。感染艾滋病毒的患者接受抗逆转录病毒药物,包括拉米夫定、奈韦拉平、依法韦伦,替诺福韦和abacavir。
结果
治疗结果被分配根据适应2013年世界卫生组织结核病和报告框架,定义和建议的核心定义为耐药结核病的临床试验推荐的Furin等。(23,24)(在线辅助表S2)。据说患者实现文化转换如果他们连续两个阴性痰培养结果,采取至少∼30天分开(一个失踪或被污染的文化之间被允许消极的文化,和无法产生痰被认为是消极的结果)。治疗结果评估治疗/治疗完成,已故,治疗失败,违约和失访。达到治愈的患者/完成据说有一个有利的结果,而死者,违约和那些失败的治疗被认为有不利的结果。
统计分析
bedaquiline治疗的效果是由人口统计数据的比较分析,临床记录、生存和治疗结果。定量和定性变量是百分比和中位数(四分位距(差)。定量和定性变量比较使用Mann-Whitney u测验和卡方或确切概率测试,分别。生存的概率估计kaplan - meier曲线从诊断、日期和随访死亡日期,结束日期的追踪损失或审查日期。地层之间的比较(如。感染艾滋病毒与免疫个体)是由生存率较。单变量Cox比例风险模型被用来估计解释变量之间的关系和比较结果。多变量Cox比例风险模型包括变量与结果显著相关(p < 0.1),临床相关性和预选的变量,性。的假定值< 0.05为显著。痰文化的敏感性和特异性预测结果计算。统计分析在R (v3.4.0)使用包usdm (v1.1.18) corrplot (v0.77),生存(v2.41.3)和survminer (v0.4.0)。
结果
人口统计学和临床特点
non-bedaquiline集团由204 culture-confirmed广泛耐药结核患者承认2008年1月至2014年9月。人口统计学和临床特点所示表1。199患者被承认为一个值(差77 - 329)天收到了不是/氯法齐明/卷曲霉素和fluoroquinolone-based non-bedaquiline方案包含一个值9 (IQR 8 - 10)药物(频率的药物中概述表2)。99人(48.5%)的204名患者在这一组被艾滋病毒感染的CD4细胞计数中值198·µL (IQR 71 - 302)细胞−1在入学和90年(90.9%)的99个已经开始抗逆转录病毒治疗之前,或在3个月的广泛耐药结核的诊断。
bedaquiline集团由68 culture-confirmed广泛耐药结核患者承认在2013年11月和2016年4月之间。患者承认平均158(102 - 221)天;他们收到了bedaquiline-based方案包含一个值8 (IQR 7 - 8)药物(表2)。患者接受bedaquiline平均178 (IQR 54 - 272)天。35(51.5%)的68例艾滋病毒感染,CD4细胞计数中位数为146·µL (IQR 57 - 271)细胞−1在承认,他们都接受了抗逆转录病毒治疗后诊断。
文化的转换
non-bedaquiline组中,67(32.8%)的204名患者实现文化转换到24个月,但只有27例(40.3%)患者获得了良好的结果。消极的痰文化的敏感性预测生存在6个月81.0%。此外,积极的痰文化的特异性预测死亡率高,达到83.6%,6个月(表3)。
bedaquiline组46例(67.6%)的68名患者实现文化转换到24个月,其中45例(97.8%)获得有利的结果。消极的痰文化的敏感性预测生存在6个月97.2%。阳性痰文化的特异性预测在6个月的死亡率是33.3% (表3)。
治疗结果
有利的结果只有27 (13.2%)non-bedaquiline组的204名患者,而其余患者不利的结果后24个月的随访期间(表4)。只有18(18.2%)的99个艾滋病病毒感染者在这组有利的结果。
有利的结果在45 (66.2%)bedaquiline组的68名患者,而其余患者不利的结果后24个月的随访期间(表4)。24(68.6%)35艾滋病病毒感染者在这组有利的结果。
病人bedaquiline生存概率较高(p < 0.001;图1一个在比较分析。Bedaquiline在感染艾滋病毒的患者也有类似的效果(p < 0.001;图1 b)。bedaquiline组患者接受抗逆转录病毒治疗(p < 0.001)的生存概率明显高于同行non-bedaquiline集团(图1 c)。此外,bedaquiline艾滋病病毒感染者提供了生存优势,不管他们的CD4细胞计数在录取(图1 d和e)。
不良事件
486年报告的不良事件是143年(70.1%)non-bedaquiline组的204名患者。不良事件报告的频率表5。78人(38.2%)的204名患者至少有一种药物撤出由于不良事件(≥3级)治疗期间。只有10(12.8%)的78名患者药物撤回从他取得了有利的结果。
226年报告的不良事件是65年(95.6%)bedaquiline组的68名患者。更多的病人在这个组,40例(58.8%)的68年,至少有一种药物撤出(p = 0.005),其中23例(57.5%)获得有利的结果。没有一个病人bedaquiline退出治疗方案,尽管7(10.3%)的68个长QT间隔内450 - 470 ms。5(71.4%)的这七个病人取得了有利的结果,一个(14.3%)失访和一个(14.3%)死亡。死者bedaquiline 41天的治疗后病人实现文化转换,但恢复61天后,没有达到另一个转换之前死亡;这个病人在bedaquiline已170天。
讨论
据我们所知,这是第一个潜在的比较研究报告长期(24个月)广泛耐药结核患者治疗相关的结果,没有bedaquiline,对待;在结核病流行设置。这些数据代表务实和“真实世界”的结果来自一个编程设置。研究的主要结论如下。1)有利的结果使用bedaquiline (linezolid)逾4倍比方案不包含bedaquiline;2)bedaquiline组的死亡率减少了一半以上;3)治疗失败率降低超过四倍,降低违约率> 10倍;4)bedaquiline仍是一个独立的生存预测因子(尽管使用linezolid),和其他独立预测结果包括入学> 50公斤的重量(可能反映了病人的免疫和营养状况)和越来越多的抗结核药物使用;5)bedaquiline生存和有利的结果的影响依然显著的感染艾滋病毒的人甚至在低CD4计数;6)6个负面文化∼95%预测病人的生存bedaquiline组和81%预测会得到一个有利结果(相比之下,一个积极的文化在6个月时高度预测死亡的或不利的结果);和6)bedaquiline-related延长QT间隔发生在∼10%的人群,但没有bedaquiline撤回和大多数仍然取得了有利的结果。 In contrast, 33% of patients experienced linezolid withdrawal due to adverse events.
主要的发现是,bedaquiline生存和有利的结果,是一个独立的预测和bedaquiline的支柱与出利奈唑酮明显更好的治疗结果相比,方案不包含这些药物。此外,有一个更高频率的死亡bedaquiline组在治疗的前2个月开始(可能是由于生存偏差相关的较高的pre-diagnostic死亡non-bedaquiline组);然而,排除死亡的早期改变不了研究结论(在线辅助表S10)。担心QT延长和潜在毒性bedaquiline相比(令人放心的是低在这项研究中)必须对戏剧性的和特殊的生存改善疾病死亡率∼70%在使用二线注射和fluoroquinolone-based方案3),这就提出了一个问题:现在bedaquiline和linezolid是否应该被包括在所有方案治疗广泛耐药结核的规划设置。我们的结果数据是令人信服的,因为他们允许个体之间的直接比较来自同一地区长期生存结果之前和之后的上下文中引入bedaquiline前瞻性研究。相比之下,迄今为止,研究广泛耐药结核患者只有短期的结果报告,或从非设置。一个来自南非的回顾性研究21印度研究[]22),而在南非夸祖鲁纳塔尔省的一项研究[18]报道6个月文化(n = 63)的转化率为76%,65% (n = 20)和68% (n = 123),分别在bedaquiline-treated广泛耐药结核患者。重要的是,bedaquiline效应主导和仍然重要,即使是在感染艾滋病毒的个人和那些低CD4计数。然而,我们的研究结果都不如从法国24个月80%优惠的结果报道在45岁患者53%的群体广泛耐药结核病[25]。在我们的研究中,超过三分之一的患者仍有不利的结果,尽管bedaquiline治疗死亡率几乎15%。首先,这凸显了穷人与广泛耐药结核(尽管bedaquiline)相关的结果,这比在几种常见癌症。其次,治疗失败仍然是一个问题。我们此前强调了编程的问题无法治愈的结核病和这些患者出院后的大量长寿社区(由于缺乏设施和床的空间,这是唯一的选择;在许多结核病流行国家包括印度、中国和俄罗斯)(26]。事实上,在南非,我们现在面临的问题的患者没有bedaquiline linezolid-based方案。只有少数病人获得,或符合外科肺切除,它是困难的,如果不是不可能的话)来构造这类患者的救助方案。这凸显了需要保护现有药物和实行严格的抗生素管理,强调了需要开发替代治疗剂量和交付策略,最小化放大结核空洞内的电阻(27]。引进新的和积极的药物如碳青霉烯和delamanid可能被认为是构建有效的治疗方案和保护新药,从而限制电阻的放大。
当使用bedaquiline——linezolid-based方案广泛耐药结核我们发现文化消极在6个月生存的预测价值有近95%,和81%的预测价值有利的结果。相比之下,文化的同时积极点是不利的结果100%和50%的死亡率。我们认为,这可以作为一个重要的生物标志物在评估新的bedaquiline-based方案(如果在前瞻性研究证实),或作为一个早期的信号切换到一个救助方案。这些数据反映的结果Guntheret al。(28在耐多药结核病),文化消极在6个月有一个高的一个有利的结果的预测价值使用卷曲霉素耐多药结核病,ofloxacin-based方案。
几项研究已经强调高毒性的方案用于治疗耐药结核病(29日,关注提高bedaquiline[的潜在毒性30.]。10%的人在我们的研究中有一个延长QT间隔但不得不停止。在系统综述,涉及1266名患者中,3.5%停止bedaquiline由于不良事件,只有0.6%停止bedaquiline间隔(因为长时间的高职院校学前教育专业31日]。积累经验,bedaquiline是安全的,尽管已发表的研究没有动力检测小潜在的死亡率增加(14,17]。其他大量的毒性可能是linezolid有关。周围神经病变的速度几乎是4倍高于non-bedaquiline集团和贫血几乎高出20倍。事实上,linezolid需要停在bedaquiline组中33%的患者;然而,在这组病人仍有更好的结果,尽管停药率就越高。相信方案根据个体的新陈代谢将不仅减少linezolid-related毒性,但也增强其作用在管理广泛耐药结核(32]。明显高于部分的听力障碍患者bedaquiline手臂反映了高比例的病人以前用氨基甙类抗生素治疗和不直接关系到药物中使用这个方案。
有很多本研究的局限性包括包含偏见(严重疾病患者可能已经死亡之前实验室诊断或治疗开始之前)。然而,我们的设置能够捕获所有实验室诊断和患者这种偏见会影响了双臂。我们没有明确正确诊断放射性疾病程度(射线照片non-digitalised跟从当地诊所病人);然而,没有显著的组间差异的人口因素,体重,艾滋病毒状况(和CD4细胞计数)和微生物疾病严重程度(涂片和time-to-positivity),所有的代理/严重性疾病的程度。我们的研究是在南非的西开普省,有充分的医疗基础设施和降低艾滋病毒合并感染利率。因此,结果可能不同设置的医疗基础设施欠发达和艾滋病毒合并感染发病率较高。几乎所有的患者在本研究区的指定广泛耐药结核病医院。结果可能是不同的设置可能没有住院治疗设施反映院内传播和/或贫困水平的护理。然而,数据从耐多药结核病分权计划在南非表明结果类似于一个住院的设置(33]。违约和追踪损失可能影响我们的数据的鲁棒性这是non-bedaquiline组的近27%。这可能是由于几个因素包括使用一个无效的方案和更长的总治疗时间由于较高的前结核病;然而,排除违约者的分析研究的结论并没有改变。相反,我们认为bedaquiline结果不太可能影响在很大程度上为默认/追踪损失率低。最后,事后剖析研究并没有执行,这样可以证实死因。然而,这是不实际在资源受限的环境,事后剖析研究不能证实或反驳,死亡是与毒品有关的心律失常的原因。
总之,这些潜在的长期结果;数据从一个结核病流行设置表明bedaquiline——linezolid-based方案导致重大和广泛耐药结核患者预后显著改善。这些数据通知临床实践在流行的设置,使一个强大的情况下对这些药物的直接和加速推出广泛耐药结核的治疗在流行的设置。
补充材料
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
利益冲突:没有宣布。
支持声明:本研究是由欧盟(欧洲和发展中国家临床试验伙伴关系:德莎,奥本海默基金会,南非医学研究理事会和南非国家研究基金会。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2018年1月24日。
- 接受2018年4月4日。
- 版权©2018人队