文摘
晚发性非传染性的肺部并发症的流行病学数据(LONIPCs)后同种异体造血干细胞移植(HSCT)是完全来自回顾性研究,相互矛盾的。我们旨在评估预期发病率,LONIPCs风险因素和结果。
所有连续的患者将接受同种异体HSCT在大学教学医院2006年至2008年,在法国被列入研究的筛选。符合条件的患者这些幸存的100天。243筛选病人,198例患者被纳入分析。中位数(四分位范围)随访为72.3(15.2 - -88.5)个月。在43例55 LONIPCs确诊。闭塞性细支气管炎综合征(n = 22)和间质性肺病(n = 12)是最常见的LONIPCs。在加入后36个月,估计LONIPCs累积发生率为19.8% (95% CI 14.2 - -25.3%)。估计LONIPCs的诊断后平均生存78.5个月(95% CI 20.0——达到)。基于多变量Cox模型,历史的胸部照射随时HSCT之前,肺炎的历史在100天内post-HSCT和低意味着用力呼气流量在25 - 75%的用力肺活量100天与LONIPCs的发展有关。
我们的数据提供线索发展LONIPCs识别高危病人。这些病人应该针对LONIPC早些时候密切监测提供治疗或预防性治疗。
文摘
FEF胸部照射,肺炎和低25 - 75%预测同种异体骨髓移植术后肺部并发症http://ow.ly/pGel30j61Da
介绍
晚发性非传染性的肺部并发症(LONIPCs)发生在第三个月后同种异体造血干细胞移植(HSCT)有显著影响病人的结果,相关的死亡率和发病率高(1- - - - - -3]。大多数这些肺部并发症,与慢性移植物与宿主病(GVHD) HSCT后主要发生在第一年,很少出现超出2年(3- - - - - -6]。尽管肺活检是黄金标准分类最LONIPCs,更少的患者进行肺活检,和现在的诊断主要依赖于肺功能测试(击球)和肺计算机断层扫描(CT)扫描(7]。
发现可用的关于LONIPCs发病率和危险因素的研究显示,许多差异。的报告发病率LONIPCs范围从10%到26%1,2,7- - - - - -11),而矛盾的发现已报告关于空调方案的预测作用,移植物抗宿主病或干细胞来源(1- - - - - -3,7- - - - - -11]。这些差异的主要原因是,所有先前的研究回顾,导致重大的偏差,包括不完整的数据,缺乏详细的肺功能和缺乏临床相关的大多数研究集中于击球。此外,大多数研究回顾了长时间的特点是LONIPCs击球筛选策略和诊断标准的变化和HSCT程序。此外,尽管推荐,坚持击球指南在日常实践和HSCT受者差导致缺失的数据(12]。
特定的限制可以解决研究关注于闭塞性细支气管炎综合征(BOS),这是最常见的LONIPC。的一个主要的限制是基于很难确定一个准确的击球定义BOS比较研究。事实上,前2005年美国国立卫生研究院(NIH)共识诊断标准BOS [13),各种击球标准。甚至2005年之后,一些作者使用修改后的标准来改进其敏感性[4,14,15]。最近的研究也表明,无论BOS的诊断标准,很大比例的患者经历了大幅下降在1 s (FEV用力呼气量1)HSCT后12]。数据表明,这种下降趋势的发展可能是一个很好的预测随后的BOS。
除了击球时肺CT肺部并发症是一个重要的诊断工具。困气的证据通过呼气CT扫描,小气道增厚或支气管扩张属于BOS诊断标准(15]。CT扫描信号是否能预测发生post-HSCT BOS或其他LONIPCs仍然未知。
LONIPCs和识别改进的规范的早期风险因素的前瞻性研究是强制性的关注高风险同种异体HSCT受者达到早期诊断,开展早期治疗和评估预防性策略来改善预测。
方法
研究设计和参与者
连续在这个观察前瞻性队列研究中,所有患者将接受异基因HSCT之间1月31日,2006年和2008年12月31日路易式(法国巴黎)大学教学医院筛选包含在移植前2周内。这些同种异体HSCT受者生存100天没有早期复发的血液学的疾病或拒绝被包括在队列中。本研究通过一个中央机构审查委员会(拉西Consultatif保护des人在进行巴黎路易)。所有的患者或法定监护人的病人< 18岁提供书面知情同意在移植之前,虽然明确包含发生在第100天在检查所有包含和排除标准。这次审判是注册ClinicalTrials.gov(标识符NCT01219972)。
程序
在包容(100天),潜在的血液学的疾病的历史,移植的特点和GVHD的发生在头100天HSCT后记录下来。
击球时肺部高分辨率CT (HRCT)扫描和临床评估治疗顺序进行移植前,在夹杂物,然后在6、12、18、24,HSCT后36个月。此后,每年进行击球。更多的探索在最近诊断为呼吸道症状的情况下执行。击球时进行使用人体体积描记仪(Jaeger Masterscreen身体;Hoechberg CareFusion德国234年,德国)。预测值确定如前所述[16]。作为移植前肺功能评分(LFS)曾与同种异体HSCT受者相关结果,LFS决心(17]。
HRCT扫描进行每个病人使用多层螺旋CT扫描仪(最适条件660与低剂量CT设备;美国通用电气医疗集团,密尔沃基,WI)。螺旋状的收购是收购了在深吸气和呼气。使用high-spatial-frequency图像重建算法。一个放射学家(C.d.M-M)和两个经验丰富的肺内科医生(学士和kc)临床和击球的谁都不知道结果回顾了CT扫描和达成共识的结论。呼气扫描,困气的程度得分在三层轴向图像每个肺(上、中、低):1(0 - 25%的影响),2(25 - 50%的影响),3(50 - 75%的影响)或4(75 - 100%的影响)。对于每一个肺,分数范围从6到24 (18,19]。一个空气滞留得分> 6被认为是临床意义重大。
端点和定义
尽管先前的研究表明,LONIPCs HSCT后主要发生在第一年,很少出现超出2年,在我们的临床经验LONIPCs可能发生超出2年,尤其是间质性肺炎。因此,在这个前瞻性研究,我们决定选择36个月的随访获得进一步了解这样的后期出现通过提供一个估计的发生随时间在第一HSCT的3年。主要终点是因此LONIPCs的发生在第一次包含36个月以下研究。LONIPCs列为BOS,间质性肺病(ILD)和“他人”,其中包括静脉血栓栓塞(vte)疾病,空气渗漏综合征(即。气胸或纵隔气肿),渗出性胸腔积液和限制性肺缺陷(行)。任何LONIPC被认为是在所有的后续,即。都在计划的时候CT扫描或者诊断两个研究访问。BOS以前定义为:1)缺乏呼吸道感染时击球;2)一个FEV1< 75%的预测或下降> FEV的10%1从移植前值;FEV和3)1/肺活量(VC) < 0.7 FEV或者相应减少1并迫使VC (FVC) < 80%的预测,肺活量(TLC) > 80%的预测(4,20.]。和谐与美国国立卫生研究院定义了每种情况下(13,15]。这些异常持续两次击球时测量每隔四周。行是定义为TLC < 80%的预测。ILD被诊断出当分散在HRCT上的透明在场和传染病的原因排除这些混浊,正如我们之前的报道(5]。静脉血栓栓塞包括肺栓塞诊断通过CT肺动脉造影或深静脉血栓形成的诊断超声波。下呼吸道感染(下呼吸道感染)被定义为一个协会的发烧、呼吸道症状和一个新的肺渗透胸部x线摄影或肺部CT扫描。所有这些事件进行调查与支气管肺泡灌洗,如前面描述的(5]。证明下呼吸道感染病原体时定义记录。下呼吸道感染定义为可能的如果使用抗菌药物的临床和放射学异常改善,但没有确定病原体。诊断标准及严重的急性和慢性GVHD extrathoracic根据美国国立卫生研究院标准进行评估,分级规模从1到4的急性移植物抗宿主病(21),和全球的轻微、中等和严重程度反映了器官和功能障碍的影响慢性移植物抗宿主病(15]。
二次端点后被生存LONIPCs击球(FEV的和长期的时间1、FVC、TLC意味着用力呼气流量(FEF) FVC (FEF的25 - 75%25 - 75%)和瞬时FEF FVC (FEF的50%50%))。为了描述,整体存活率也计算。
统计分析
摘要统计信息报告,即。中位数(四分位距(差),除非另有说明。所有的生存数据分析使用数据执行到2016年6月。
包含(HSCT后100天)后生存和生存LONIPCs后都使用kaplan meier估计方法;与时间变量Cox模型是用来评估LONIPCs对生存的影响。风险端点(LONIPC BOS,慢性移植物抗宿主病和复发)计算从研究纳入的患者免费死于感兴趣的事件被认为风险事件。早期的风险因素被定义为在场移植前或在包含(100天)。风险的预测分析LONIPC或BOS第一36个月内发生是基于各种原因的Cox模型。首先,单变量模型,协变量的所有报道之前作为LONIPCs风险因素协变量被认为是固定的;慢性移植物抗宿主病后夹杂物进行了检测,作为一个依赖于时间的协变量。然后,多变量模型在这些预测从单变量在10%水平分析,选择隔离移植前、移植和移植后(100天)的特点。最后,多变量模型基于所有潜在的预测因子选择任何测量的时间在10%的水平,使用变量与模型选择基于一个逐步的过程与结果在5%的水平,与链接多个罪名后方程(小鼠)的缺失数据,平均估计50多个数据集。敏感性分析是基于一个完整的案例分析也执行。
描述在击球过程中随着时间的推移,我们使用一个非参数k聚类算法则纵向数据,提供一些技术处理缺失值轨迹;轨迹的数量被定义为那些Calinski-Harabatz最大化准则给出的kml包(22]。所有的估计累积发病率,存活率和特殊风险比率报告了95%的置信区间。
统计分析使用SAS 9.3版(SAS研究所卡里、数控、美国)和R版本3.2.2 (www.R-project.org)。双面的假定值≤0.05显示统计学意义。
结果
从2006年5月到2009年4月,198 243筛选患者纳入分析(图1)。两个(1%)病人FEV1/ VC < 0.7和9个(5%)病人行。LFS在118名(75%)患者受损。35例(23%)患者有显著困气上得分(> 6)胸部CT扫描。Pre-transplantation和包含数据归纳了(100天)表1。
HSCT后100天内,33例(17%)患者开发等级≥3急性移植物抗宿主病(皮肤,n = 31;肝脏,n = 7;肠道,n = 19)和11例(6%)患者有广泛的慢性移植物抗宿主病。九18下呼吸道感染的记录(细菌,n = 3;真菌,n = 2;病毒,n = 4)。病人没有明显的差异包括和不包括在这项研究(补充表S1)。
(差)随访时间中值为72.3(15.2 - -88.5)个月。三个病人失访5、14和28个月,分别;40例复发;和81例死亡(48无复发,复发后33),68年在36个月,3年存活率为65.4% (95% CI 59.1 - -72.4%) (图2一个)。除了复发,患者主要死于肺原因(n = 18;14由于感染性肺炎和四个从呼吸衰竭),16 GVHD,从其他原因七,而11死因不明。
55集LONIPCs确诊的43例(图1)。诊断包括BOS (n = 22 22名患者),ILD (n = 12例12)和其他19个病人(n = 21)。LONIPCs除了BOS和ILD包括各种诊断(表2)。10个病人开发了多个LONIPC (BOS ILD, n = 2;行和ILD, n = 1;BOS和静脉血栓栓塞,n = 1;胸腔积液和静脉血栓栓塞,n = 1;静脉血栓栓塞和ILD, n = 1;BOS和行,n = 2;BOS ILD和气胸,n = 1;BOS、气胸和静脉血栓栓塞,n = 1)。
大多数患者43例(91%)(39)开发的第一集LONIPC在36个月(图3)。那时候,估计LONIPCs累积发生率为19.8% (95% CI 14.2 - -25.3%)。BOS 36个月内发生的所有22集,一个观察值(差)的时间为8.8(2.9 - -19.7)个月后包容。BOS在36个月的累积发生率为10.7% (95% CI 6.3 - -15.1%) (图3)。22 BOS的情节,20(91%)完成了NIH标准,要么同时(n = 8)或随后的值(差)时间内106(17 - 128)天(n = 12)。
我们评估的早期预测因素LONIPCs诊断HSCT后36个月;提出了由单变量分析因素表3。
多变量模型基于移植前、移植和移植后的特点,分别(表3)。他们表现出性的总结预测价值和历史的胸部照射在移植之前,人类白细胞antigen-related供体移植,移植后100天内下呼吸道感染的发生。
基于多变量Cox模型,包括所有先前选择的预测,下胸段辐照,包容和低FEF之前下呼吸道感染25 - 75%在包含共同LONIPCs的发生(表4)。类似的结果为一个完整的案例分析。
我们重新评估这些预测预测BOS (表3)。多元选择模型外周血干细胞的使用和支气管畸形的CT扫描(包括小叶micronodules模式和支气管树芽增厚)在包容和BOS的发生有关。基于一个完整的案例分析,下呼吸道感染,FEV 10%1下降从基线到第100天选择而不是支气管异常(表4)。
我们进一步调查后慢性移植物抗宿主病的发生是否包含(即。任何时间在整个后续从100天前LONIPC)预测LONIPCs / bo。LONIPCs的各种原因的风险增加了2.25 (95% CI 1.07 - -4.75;p = 0.03)后慢性移植物抗宿主病的发生;BOS增加了2.90 (95% CI 0.98 - -8.60;p = 0.05)。
43 LONIPCs患者中,18死(ILD后九BOS之后,三,两个静脉血栓栓塞后,两行后,一个接一个BOS和世界,和一个后纵隔气肿,BOS和ILD),诊断后平均生存78.5个月(95% CI 20.0——达到)。BOS在3年后,存活率为63.6% (95% CI 46.4 - -87.3%) (图4)。LONIPCs的发生与死亡风险增加有关(HR 2.18, 95%可信区间1.14 - -4.15;p = 0.02)。
随访结束时(即。100个月),近80%的患者提供了一个重要的击球减少至少一次,尤其是FEV下降10%1(补充图S1)。中所描绘的一样补充图S2,所有患者免费从LONIPCs FEV大致稳定1值随着时间的推移,不管他们的基线值。相比之下,FEV1与两种不同的轨迹不同患者BOS集群(补充图S3)。
讨论
我们前瞻性地证实,LONIPCs是常见的并发症,主要发生在同种异体HSCT后2年与一个贫穷的结果。尽管BOS LONIPCs占一半以上,这些并发症包括异构的实体,证明LONIPCs的风险因素和BOS是截然不同的。
大多数的变量,我们测试了此前已与LONIPCs或BOS相关危险因素在一个或多个先前的回顾性研究,有矛盾的结论。的程序应用同种异体HSCT随时间发生变化,包括调节方案和干细胞来源,评估风险因素LONIPCs进化。一些研究提出,BOS慢性移植物抗宿主病是一种风险因素(6,23]。由于这些研究的回顾设计,我们想知道是否慢性移植物抗宿主病是同生LONIPCs / BOS而不是预测危险因素。正如预期的那样,一些发达慢性GVHD病人移植后100天内。然而,长期随访病人使我们得出这样的结论:慢性移植物抗宿主病实际上是与LONIPCs的发生有关。physiopathological假设LONIPCs / BOS是肺损伤引起的各种侮辱可能引发失控的炎症反应,导致异常的组织修复(24]。我们发现胸部照射的历史和早期HSCT后肺炎的发生强烈预测LONIPCs / BOS,加强这一假设。
移植后BOS使用非侵入性的诊断方法是具有挑战性的24]。在2000年代早期,肺CT成为一个有前途的工具来诊断BOS [25,26]。一些作者甚至认为空气滞留在呼气的存在扫描可以在击球之前损伤(27,28]。这些数据包含了困气作为诊断标准post-allogeneic HSCT BOS在美国国立卫生研究院的共识13,15]。我们惊奇地发现,近四分之一的移植前患者重要的空气滞留。这种现象可以归因于观察同种异体HSCT受者年龄,呼吸事件解释困气的历史,包括呼吸道感染在之前的放化疗。此外,尽管患者的比例显著增加空气滞留在移植后第100天,困气不是BOS的预测。相反,困气、支气管异常在100天,包括小叶micronodules、模式和支气管树芽增厚,是BOS的预测。这一发现是特别感兴趣的,因为这些异常CT扫描可以反映炎症的早期阶段闭塞性细支气管炎治疗可能有效。
到目前为止,击球是BOS诊断的基础(15]。然而,当前的标准不允许考虑所有BOS (4,29日,30.]。最近,Thompson等。(3FEV]表明,中值变化1从移植前100天的患者随后发达LONIPCs显著大于不受影响的病人。我们发现,减少气流在100天,在近端和小航空公司(即。FEV1FEF),预测LONIPCs / bo。特别是,FEV下降10%1从下一段100年预测的BOS多元分析。这些发现强烈建议监测异基因HSCT后早期肺量测定法,建议考虑FEV的轨迹1而不是绝对值在给定的时间。这一发现与C的研究结果是一致的恒et al。(31日观察到的快速FEV]1在BOS诊断前6个月下降。
我们前瞻性群组提供了一个独特的机会来评估同种异体肺功能HSCT受者长期随访。因此,我们已经表明,肺功能波动,很大比例的患者经历了大幅下降气流在随访期间至少一次。然而,FEV1或FEF大多回到基线值的后续击球。移植后发生的许多事件可以解释这个问题,特别是呼吸道感染和瞬态恶化情况,将危及肺活量的质量性能。
最后,我们提供了关于BOS重要数据。我们使用一个定义,不同于美国国立卫生研究院的共识,使得BOS的早期诊断。值得注意的是,我们使用这个定义在先前的研究4,20.]。此外,我们发现两种表型的BOS FEV的轨迹1有不同的结果。这个结果提出了一个问题:不同的病理生理机制,不同的方法管理是否应该调查。
我们的研究也有一些局限性。首先,由于小数量的患者经历了LONIPCs除了BOS,我们不能可靠地评估每个特定LONIPC风险因素。第二,我们的研究是一个只有研究;然而,考虑到所有的击球在同一个地方执行使用相同的体积描记器,这加强了我们击球的价值变化发现减少错误,避免发生潜在的偏见,击球时使用不同的机器上执行。然而,只有招聘所需的外部有效性限制支持广泛实践的变化;结果应该只适用于床边后比较的背景下研究和临床经验。第三,一些数据丢失,特别是一些击球和CT扫描在迫使过期,是很难获得患者一般健康不佳。然而,缺失数据是估算没有结果的主要修改。的确,BOS的各种预测因素被识别后多个参数(老鼠)或多变量分析的完整情况下实际上是相关(数据没有显示)。最后,我们没有收集数据,允许计算分数,证明是同种异体HSCT后增加死亡率的独立预测因素,如造血细胞transplantation-specific发病率指数或疾病风险指数(32,33]。因此,这个问题杜绝LONIPCs评估我们的预测模型。这可能是在进一步的研究探索。
总之,我们的数据提供线索来识别高风险的患者LONIPCs发展。这些病人应该针对密切监测,尤其是击球,因此LONIPCs提供早期治疗或预防性治疗改善的结果。
补充材料
确认
作者感谢Stephane Cassonnet,用来称呼防虫罩(路易式、巴黎、法国)词之临床研究的协调与技术支持,娜塔莉Chemla和Stephane Beziaud(倩碧du运动,法国巴黎)执行肺部CT扫描,弗朗索瓦丝Grondin(路易式)进行肺功能测试,和伊丽莎白Savariau(路易式)优秀的技术援助。我们也感谢所有HSCT受者参加学习和EGMOS,骨髓移植受者的协会。劳伦在内存中,异基因HSCT受者,她为她的能量,帮助和推动LONIPCs研究的强烈愿望。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
这项研究是在注册ClinicalTrials.gov标识号NCT01219972。
利益冲突:a . Bergeron已收到个人费用从基列和辉瑞讲座,讲座和个人费用从默克公司和董事会的参与,在提交工作。r . Peffault•德•拉图已经收到Alexion个人费用和赠款,诺华制药和辉瑞公司,并从安进研究资助,在提交工作。从阿斯利康k .查冈已经收到个人费用,在提交工作。
支持声明:本研究机构拨款支持法国卫生部04118年(CRC),没有参与研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告的写作。相应的作者有完全访问研究中的数据和最终的决定负责提交发表的研究结果。
- 收到了2017年4月19日。
- 接受2018年3月14日。
- 版权©2018人队