文摘
更好的理解间充质基质细胞对巨噬细胞功能的影响可能会打开新的治疗脓毒症治疗的机会http://ow.ly/8eRx30j28iH
脓毒症是一种急性器官功能障碍综合征引起的感染的生理和病理生理的反应1- - - - - -3]。虽然具体临床脓毒症的定义的持续发展,实体已经承认在某种形式或其他了数千年。然而,悲惨地,在3000万例败血症仍然发生在全球范围内,每年导致超过500万人死亡,和无价的残疾1,3]。脓毒症的病理生理学是令人费解的,因为一些特性表明过度的炎症反应,而另一些则揭示出相对免疫抑制(2,4,5]。这些过程可能并发,或可能是由空间(即。组织)和时间。免疫功能紊乱可能触发凝血异常、内皮和上皮屏障破坏,改变vasoactivity multiorgan障碍达到高潮。然而,特定的细胞和分子通路,负责是不完全理解。这些不确定性所反映出的脓毒症的病理生理学是缺乏靶向治疗。除了抗生素,基本上所有的脓毒症的干预措施是支持,而不是针对特定的病理生理学。因此,靶向治疗逆转发生在脓毒症的组织病理学是必要的。
间充质基质细胞(MSC)是中胚层细胞的能力在体外分化为骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞,存在于多种组织包括骨髓、脂肪、肺、心脏、肌肉和胎儿组织(6,7]。在十年多一点,大量的免疫调节和组织修复功能已被归因于msc (6- - - - - -8]。因此,有大量的潜在的各种临床应用的兴趣,包括败血症。事实上,大量的临床前研究骨髓间充质改善结果成功应用在脓毒症和器官损伤的动物模型9),和临床研究正在测试他们的潜力6,9]。几项研究表明减少炎性细胞因子与msc、管理以及与巨噬细胞il - 10的感应互动(7,10- - - - - -13]。然而,msc似乎也增加macrophage-mediated吞噬作用和细菌杀死7,10,13- - - - - -16),一个功能似乎与他们的抗炎作用。因此,全面了解MSC−巨噬细胞关系仍然是难以捉摸的。
众所周知,巨噬细胞表现出各种功能表型,依赖于当地的微环境。这些州已经被描述为分化,因为他们是可逆的,与分化,这是概念化(也许over-simplistically)固定。虽然现在有很多这样的描述了巨噬细胞的表型,大概是因为每个组织微环境截然不同,两个很好的描述巨噬细胞表型是称为M1和M2与Th1、Th2后t细胞效应的反应。M1表型或经典激活巨噬细胞,生成monocyte-derived巨噬细胞受到刺激时干扰素(IFN) -γ或细菌脂多糖。这些细胞产生大量的炎性细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF) -α和白介素(IL) -12年,和活性氧和氮物种针对微生物杀死。M2巨噬细胞,生成的il - 4 / -13刺激,表达多种凝集素,清道夫受体和分泌蛋白用于真菌和驱虫的控制,以及酶,帮助胶原蛋白生产和组织修复(17,18]。两种群产生抗炎细胞因子il - 10,虽然不同程度(17]。在此基础上对巨噬细胞生物学的理解,它一直不清楚msc可以抑制M1-like炎性细胞因子表达和增强M2-like分化,同时提高氧化破裂。
在这个问题的欧洲呼吸杂志,R阿巴尼et al。(19]调查这些看似不整合之前发现提高了我们对MSC对巨噬细胞的影响。他们发现当培养人类的msc在体外、人外周血单核细胞(PBMC)中巨噬细胞过氧化物增加生产。这种效果不需要细胞−细胞接触。增加超氧化物是依赖于铂族元素2PI3K的激活与PI3K和铂族元素2生产废除的影响,可能是由于增强招聘的NADPH氧化酶催化吞噬体复杂。同样,在老鼠模型大肠杆菌肺炎、气管内的政府领导的msc phagosomal增加超氧化物体外孤立的肺泡巨噬细胞。此外,研究人员报道,PBMC-derived巨噬细胞被培养的msc显示un-opsonised吞噬作用的增加大肠杆菌或伯克cenocepacia和增加细菌杀死。重要的是,这种效应也观察巨噬细胞来源于外周血单核细胞的败血症的病人。
有趣的是,在共培养的msc、monocyte-derived巨噬细胞表现出至少两个不同的细胞形态:被夷为平地,而另一个是细长的,类似于两极分化M2巨噬细胞。迷人地,增加超氧化物生产(一个M1-like行为)似乎局限于扁平细胞,而更多的细长细胞迅速酸化时间和表达CD163;之前描述为典型的M2细胞特性。夷为平地,superoxide-producing MSC -没有分化细胞,然而,表达CD40,形成鲜明对比善意的M1分化的巨噬细胞,表明氧化MSC培养巨噬细胞不能严格称为M1。
研究R阿巴尼et al。(19)之前给看似相互矛盾的数据归纳的一些派别M1他人行为的抑制。特别是,他们与msc monocyte-derived巨噬细胞培养的二态性进行了探讨。M1和M2的两极分化在体外先前被认为是相互排斥的,由于每种分化途径的信号中间体(特别是STAT1和STAT6)抑制t细胞,另一个是认为做同样的在巨噬细胞20.]。然而,人们越来越认识到复杂的组织环境在活的有机体内结果在众多严格M1和M2巨噬细胞表型。事实上,MSC和其他基质细胞原位可能显著影响这些分化状态,和培养在体外因此可能是关键的一步巨噬细胞生物学吗在活的有机体内。此外,感染在活的有机体内往往会导致1型和2型细胞因子,这可能导致M1-like和M2-like细胞的混合物,或中间表型。事实上,最近的研究表明,只有一些下游的转录输出M2-inducing M1-polarising条件受到抑制的信号,和反之亦然(21]。
几个重要的问题源于这项工作,将刺激未来的调查。首先,msc的抗菌作用(直接或通过免疫细胞如巨噬细胞)可观测与其他类型的细菌,如革兰氏阳性,细胞内,或封装的物种,和真菌、寄生虫和病毒?这些病原体的贡献明显在一些患者脓毒症的发病机制,将是重要的理解是否患者感染性指出从无菌感染可能受益于msc。一些研究显示对病毒感染(22- - - - - -25),但结果喜忧参半。第二,双晶的文化的发现巨噬细胞出现真正的M1和M2乞求公正调查MSC培养巨噬细胞的表达和行为。单细胞测序,作者讨论,可以应用在此设置。第三,因为骨髓细胞在活的有机体内并不像他们在一张白纸M0文化,这将是必要的,以确定msc如何影响巨噬细胞的表型,其他生理或病理生理的信号。例如,MSC培养将如何影响细胞对M2以前两极分化在体外。第四,重要的是如何从msc为诱导巨噬细胞线粒体转移这些M1和M2的表型(26- - - - - -28]?
或许最重要的是,msc的影响进一步调查在活的有机体内在组织巨噬细胞是必要的。msc将如何影响巨噬细胞的表型,先前已经分化和分化的组织吗在活的有机体内吗?将这种不同的组织类型,一些组织巨噬细胞趋向更M2-like表型在基线,和其他人不?的设置在活的有机体内感染,msc传授一个类似的双晶的巨噬细胞轮廓还是一个表型主导?当然这些影响是什么?如何的双重表型MSC-influenced巨噬细胞治疗其他疾病模型的好处,除了脓毒症吗?
也许msc的最有前途的特点之一是能同时发挥抗菌和抗炎作用。这是形成鲜明对比的是严厉的免疫抑制治疗所伤害,而不是利益,败血症的病人。因此,进一步的了解msc的免疫调节特性可能开发靶向治疗脓毒症的必不可少的一步。最近的一个报告显示,单剂静脉msc在脓毒症患者(似乎是安全的29日),虽然有很多了解,败血症和器官损伤的患者,应选择细胞治疗试验(30.]。
脚注
利益冲突:硕士Matthay收到NIH资助/ NHLBI和FDA(研究/临床试验),国防部(ARDS)的临床试验,拜耳制药(ARDS的观察性研究)、葛兰素史克(脓毒症的观察性研究),安进(急性肺损伤的动物实验)和加州理工学院医学院(基础设施、干细胞试验、加州大学旧金山分校),并已收到Roche-Genentec个人费用(主持DSMB哮喘试验),个人从CS berl公司费用,Cerus疗法,Boerhinger-Ingelheim和夸克制药(咨询在ARDS)和个人费用从Thesan制药(对肺部病理咨询),在提交工作。
- 收到了2018年3月13日。
- 接受2018年3月14日。
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