摘要
从大型登记分析中吸取的教训表明,以前接触糖皮质激素的患者的COVID-19结果更糟https://bit.ly/306rNrk
对数百万人来说,服用免疫抑制药物来控制或预防疾病是日常生活的现实[1].风湿病,炎症性肺病,器官移植和移植物与-宿主病只是少数可能需要短期或长期免疫抑制治疗(IST)的免疫失调综合征。服用ISTs的患者通常被认为免疫功能低下,与接受化疗的癌症患者、因恶性血液病导致的重度中性粒细胞减少症患者和艾滋病毒携带者共同承担感染易感性增加的风险。在2019冠状病毒病(COVID-19)相关的免疫介导呼吸衰竭的背景下,出现了一个明显的悖论:ist能否既促进又预防严重的COVID-19?
与典型的病毒感染一样,对SARS-CoV-2感染的适应性t细胞介导免疫反应是清除病原体所必需的。然而,以白细胞介素(IL)-6和其他促炎细胞因子升高为特征的未受抑制的过度宿主反应似乎是导致COVID-19许多严重表现及其相关不良结果的原因[2- - - - - -4].随后的假设是,抑制这种免疫病理反应可以改善病程,这一假设已被高质量的随机对照试验证实,这些试验显示,接受地塞米松或IL-6受体阻断抗体托珠单抗的危重症COVID-19患者的生存受益[5- - - - - -7].Baricitinib,一种口服JAK1/2激酶抑制剂,也被证明可以加速住院患者的临床改善[8],包括需要机械通风的单位[9].根据这一战略,自大流行开始以来,在clinicaltrials.gov网站上注册了不少于400项针对COVID-19的改用抗炎药的临床研究[10].
虽然在严重的SARS-CoV-2疾病中减弱免疫病理反应似乎可以改善患者的预后,但人们认识到,慢性疾病患者接受sts治疗可能缺乏足够的免疫反应来清除病毒,这可能使他们由于病毒传播不受控制而处于疾病进展的高风险中。由于担心免疫功能低下者感染病毒和发生严重疾病的风险较高,政策决定优先向接受ist的患者提供资源有限的干预措施,如疫苗接种和单克隆抗体治疗。同样,在可行的情况下,在活动性感染的情况下,通常会降低ist水平,经验上建议在SARS-CoV-2感染的情况下对实体器官移植受者和患有风湿病的患者进行治疗[11- - - - - -14].
在本期的《欧洲呼吸杂志》Wardet al。[15]在大流行的头几个月,在丹麦一个大型登记队列中,研究了ist对SARS-CoV-2感染结果的影响。为了评估这一点,他们从一个国家数据库中确定了哪些pcr阳性的SARS-CoV-2患者在感染前120天内接触过ist,并将其结果与未接触过ist的SARS-CoV-2患者进行了比较。从2020年3月开始的六个半月时间里,在近3.7万名SARS-CoV-2 PCR检测阳性的患者中,有527名患者(1.4%)符合暴露于IST的定义。他们使用倾向得分加权模型来解释基线人口统计数据和需要IST的潜在医疗条件的潜在混淆。初步分析综合考虑了所有IST制剂,发现IST暴露对住院和重症监护病房入院的调整相对风险无统计学意义。然而,与未接触ist的个体相比,死亡风险增加了56%。亚组分析显示,死亡风险升高主要是由糖皮质激素暴露所致。研究人员研究了三类ist: 1)靶向免疫抑制剂,包括西罗莫司、jak抑制剂和新型生物制剂,如白介素抑制剂;2)钙调神经磷酸酶抑制剂、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和常规的改善疾病的抗风湿病药物,包括羟氯喹;3)全身糖皮质激素。 They found that the first two classes of IST did not increase risk for severe outcomes, whereas glucocorticoid exposure was associated with 34% greater risk of hospital admission and 138% greater risk of death compared to unexposed patients. Moreover, the relative risk of severe outcomes increased with greater cumulative exposure to glucocorticoids in the 120 days prior to a positive SARS-CoV-2 diagnosis.
虽然糖皮质激素对严重结局的影响是强有力的,但令人惊讶的是,在其他类型的ist中没有显示出显著的影响。有可能是低暴露数量和低严重后果的频率限制了识别IST组对生存的显著影响的能力。敏感性分析支持的另一个挑战是,在某些情况下,潜在疾病的影响可能超过孤立的IST的结果影响。此外,尽管作者努力将潜在的免疫抑制疗法纳入一个非常全面的列表,但广泛的IST机制也可能限制了在聚合到非同质组时检测显著结果效应的能力。仍有可能某些类别的IST对COVID-19没有影响,甚至发挥保护作用,而其他类别则会造成伤害。美国最近的一项队列研究未能证明非糖皮质激素IST对COVID-19结果的负面影响。根据IST的具体机制类别进一步分析,jak抑制剂与严重后果显著相关[16].covid - 19全球风湿病联盟在其风湿病患者队列中报告了类似的发现:肿瘤坏死因子拮抗剂与更坏的结果无关,而糖皮质激素的使用与更坏的结果无关。17].综上所述,这些发现支持了一个重要观点,即并非所有的ist都同样影响SARS-CoV-2的易感性和生存率。
根据目前现有的证据,在按照目前大多数公共卫生指南的建议,优先分发COVID-19治疗方法和疫苗时,将近期接触过IST(包括非糖皮质激素)的患者视为“高风险”个体,似乎是谨慎的做法。这项研究增强了我们的信心,即高剂量的前因糖皮质激素会导致COVID-19结果更糟。累积糖皮质激素暴露的影响与总体免疫抑制预示感染不良结果的基本原则是一致的。暴露于糖皮质激素的患者预后较差可能与病毒清除受损、继发感染风险增加、慢性类固醇暴露的代谢后果、整体生理储备不足和/或其他未知机制有关。此外,糖皮质激素可能增强其他ist的感染性并发症。在接受高剂量类固醇和免疫化疗的免疫受损宿主中,已记录到持续的SARS-CoV-2病毒复制和突变[18,19].
糖皮质激素被广泛用于炎症的一线治疗。在肺部医学中,强的松仍然被广泛推荐用于COPD和哮喘加重的管理。特发性肺纤维化急性加重的一线治疗包括3天的大剂量甲基强的松龙或同等药物。类固醇被大量用于急性药物性肺炎,随着检查点抑制剂癌症治疗引起的免疫介导性肺炎的增加,这比以往任何时候都更重要。隐源性组织性肺炎的常规治疗至少需要4-6个月的强的松治疗。
糖皮质激素的潜在危害通常不会抵消其直接的有益作用。糖皮质激素——非选择性的,强大的,廉价的——是医生用来迅速扭转恶化情况的生硬工具。糖皮质激素暴露的直接风险相对于因其打算治疗的疾病而死亡的直接风险基本上可以忽略不计。然而,我们不应低估外源性皮质类固醇对免疫力和整体健康的深远影响,特别是随着剂量的增加和接触时间的延长,这些影响会越来越明显。具有讽刺意味的是,COVID-19大流行使一系列已经存在或正在深入开发的选择性和靶向免疫调节剂脱颖而出。在这场大流行中吸取的许多教训中,有一条提醒我们,糖皮质激素的替代品是存在的。Wardet al。[15]表明有必要更好地了解类固醇保留方法是否可以在没有糖皮质激素暴露潜在并发症的情况下为炎症疾病提供治疗益处。例如,在组织性肺炎或医源性肺炎等疾病中,有可能迅速减少用于最初疾病控制的高剂量类固醇,代之以可能降低感染易感性的更具选择性的抗炎药物。
在对控制宿主对SARS-CoV-2的反应如何影响患者预后的不断发展的理解中,Wardet al。[15两者都强调了许多类型的ist对感染易感性影响的不均匀性,并强调即使是糖皮质激素等普遍使用的药物也会造成实质性的伤害。此外,诸如此类的研究应该激励研究人员加强对ist如何促进感染发病机制的机制理解,因此可以适当地部署它们来保护我们的免疫失调患者。
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脚注
利益冲突:G-S。Cheng报告了来自NIH/NCI癌症中心支持拨款P30 CA015704的试点研究机构资金;参与杨森制药端点评审委员会的咨询关系;DVX201(一种用于治疗COVID-19住院患者的异基因自然杀伤(NK)细胞疗法)I期研究的数据安全监测委员会成员;Firland Foundation董事会成员;在提交的作品之外。
利益冲突:S.E.埃文斯报告补助金从美国国立卫生研究院;pulmoect, Inc.的版税和创始人股票;在提交的作品之外。
- 收到了2021年10月29日。
- 接受2021年11月3日。
- 版权所有©作者2022。
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