抽象的
从最近的表观遗传学研究中弥合呼吸系统疾病的公共卫生行动的时间http://ow.ly/iQoD30iyt7I
表观遗传学是一种迅速发展的研究领域,预计将解开基因与环境暴露之间的复杂相互作用,对健康和疾病相关。表观遗传学经典被称为可遗传的表型变化,不能通过DNA序列的变化解释。DNA甲基化,其是甲基对胞嘧啶的共价结合,然后是鸟嘌呤(CPG),是迄今为止的人类研究中最常用的表观遗传标志物。表观遗传学还指的是羟甲基化,染色质重塑,组蛋白修饰和非编码RNA的表达。最近的流行病学和实验研究表明,表观遗传变化受到遗传因素,环境暴露,老化和疾病过程的影响。特别地,早期事件和暴露似乎强烈影响表观遗传过程,例如DNA甲基化[1,2].从表观生物学的定义,暗示遗传变化和概念前曝光研究的观察结果提出了表观遗传变化真正可以从一代到下一代的个人水平继承问题[3.].如果是这样,这将对公共健康产生巨大影响,因为后代可能不得不面对他们的父母和祖父母的生活、他们所患的疾病或他们所接触的环境因素带来的健康后果。然而,在几代人之间存在着许多潜在的表观遗传效应的问号;从流行病学和实验证据到机制和潜在的健康影响。在这里,我们报道了2017年3月举行的欧洲呼188bet官网地址吸学会(ERS)环境与健康委员会研讨会,讨论了表观遗传学和呼吸研究领域的跨代效应。会议的目的是审查ERS宣传在促进与表观遗传机制有关的公共卫生政策方面的作用,并确定未来的研究活动。
环境暴露和表观遗传学
遗传和环境因素都是哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸系统疾病发生的基础[4].他们的互动也起到了作用,因为存在对环境暴露的遗传易感性的个体差异存在[5,6].除了基因的乙烯 - 环境相互作用外,表观遗传机制已被假设为导致疾病的遗传和环境因素之间的缺失联系[7].事实上,超过6000个不同的DNA甲基化位点已经被发现与在子宫内在各种研究中吸烟和成人吸烟[1,8].同样,DNA甲基化差异也被认为在职业暴露和慢性阻塞性肺病发病之间具有中介作用[9].鉴于与职业暴露有关的相对大的COPD比例(高达50%[10]),职业暴露是一个主要的公共卫生问题。基于群体的基因组宽甲基化研究还表明DNA甲基化与空气污染有关[11- - - - - -13].影响生活在特定区域的所有个人的空气污染暴露具有直接公共卫生后果。
表观生物学在呼吸系统疾病中的作用
表观遗传机制可以在哮喘和COPD中解释不同的观察,例如在几代人的环境效应,原产地影响和早期曝光的终身影响。表观遗传学与老龄化有着强烈的相关性,只有数千种甲基化变化,只在植物的前8年中观察到全血DNA中[14].这些CpG位点注释的基因在呼吸系统疾病基因中富集,提示生命早期甲基化模式的动态变化可能与后期呼吸结果相关。
近年来,Y对哮喘的表观遗传学进行了综述盎等等。[15]强调对外观蛋白酶组成环境影响的重要性和相关细胞类型的调查(如。血液和上皮细胞)。作为实例,过敏性哮喘与美国的内城哮喘症的外周血单核细胞中的81个差分甲基化区域相关,发现几种免疫基因在哮喘患者中是如此使用IL13和RUNX3[16].在欧洲MeDALL联盟最近的一项研究中,14个cpg的甲基化水平与学龄前至青春期的哮喘密切相关,但在出生时没有。这些CpGs上的甲基化还原现象在分离的嗜酸性细胞中尤其明显[17].几个MicroRNA也与哮喘和COPD有关,并为两种疾病提出了一种新的治疗靶标的重要性[18,19].基因表达的变化与组蛋白编码的修改是并行的,细胞特异性分析可以进一步深入了解表观遗传机制和基因转录的相互关系[20.].
表观遗传研究现在处于科学的最前沿。但是,重要的问题仍有待解答:疾病相关的表观遗传是否改变了疾病的原因或后果?是否与疾病有关的组织或细胞特异性表观遗传变化,以及我们应该如何解释与基因功能有关的甲基化的少量变化?如果这些表观遗传变化因因果上牵连,这些是否可以通过新的治疗方法来靶向?
跨代表观遗传效应的证据和来自实验研究的见解
关于环境暴露对几代人的长期影响的流行病学调查结果很少而且不一致。利用回顾性收集的吸烟信息,两项研究发现,吸烟的祖母的孙辈患哮喘的风险增加,而他们的母亲吸烟在子宫内[21,22].第三项研究表明,父亲暴露在外的女儿患病风险增加在子宫内吸烟的祖母[23].最近使用预期收集的暴露数据的瑞典研究发现,母亲们曾经是母亲的在子宫内会增加孙辈患哮喘的风险[24].
在实验研究中,对尼古丁和烟草烟雾的暴露进行了特别的调查,以了解其作为代际(即。直接亲代对后代及其生殖细胞的影响)和跨代(即。在没有子女直接接触的情况下对后代的影响)呼吸系统疾病的危险因素[3.].动物研究表明,暴露于尼古丁的祖母鼠的第二代后代中存在遗传哮喘表型[25].在这项研究中,当第一代(F1)后代被注射皮下尼古丁的剂量相当于习惯性吸烟者在子宫内.在F2代中,观察到了受影响的肺功能指标,在F3代的进一步研究也发现了类似的肺功能变化[26].值得注意的是,尼古丁处理水坝的F1后代显示出改变的DNA甲基化和组蛋白(H3 / H4乙酰化)的特异性修饰在肺部和GONAD中,这意味着可以传输表观遗传信息通过F2代的种系[25].还观察到在妊娠期间暴露于环境颗粒后对F2和F3世代的哮喘风险的传播[27].
到目前为止,转基因的研究主要集中在疾病传播上通过母系和父系精子被认为是遗传信息的简单转运体通过他们的DNA (28].然而,最近的研究观察到父毒吸烟也会增加后代早期发病哮喘的风险[29].与较晚开始吸烟的父亲相比,在青春期吸烟的父亲患肺癌的风险尤其高。表观遗传规划的一个机制基础通过在一项小鼠研究中,慢性应激改变了精母细胞中的microRNA标记,并诱导了后代的父系应激表型[28].
综上所述,有流行病学和实验证据表明,父母吸烟会在许多年后影响后代的呼吸健康,而且肺病的风险可能会传给后代通过表观遗传修饰。然而,目前缺乏F1-F2代以外的动物研究,这将是需要的,以阐明阐明疾病风险跨代传播的表观遗传机制,并直接评估针对表观基因组的干预策略[30.].
公共卫生方面
如上所述,有几个原因使表观遗传学成为一个有趣且可能非常重要的公共卫生话题。1)表观遗传变化可能是可遗传的,因此不仅影响胎儿和生殖系在子宫内,但也许也可以传输通过可遗传的变化传给后代。2)表观遗传变化是可以改变的,从原则上讲也是可逆的,因此可以用与吸烟或空气污染等经典的可改变风险因素类似的眼光来看待。3)表观遗传学可能在生命早期特别重要,这可以从与胚胎发生和发育规划有关的机制中得到证明。因此,表观遗传变化有可能影响终生疾病的发生,其影响可能比潜在环境暴露本身的持续时间和直接影响要大得多和持久得多。4)如果由环境暴露或其他刺激诱导的表观遗传标记能够区分出晚期疾病的高风险个体,那么就能够采取早期、有针对性的干预策略来降低此类风险。5)从监管的角度来看,也有可能开发表观遗传修饰的监管测试,即。表观毒性试验,类似于目前可用的遗传毒性试验。
为了更好地理解表观遗传研究对公共卫生的挑战和可能性,我们建议在未来的研究中解决以下问题:1)表观遗传特征在生命过程中变化的时间模式;2)与常见暴露相关的表观遗传标记的变化,随时间变化可能很大(如。空气污染或烟草烟雾暴露);3)利用纵向流行病学研究以及在相关组织和细胞中的大规模表观遗传研究,研究表观遗传标记在疾病发病和进展中的作用;4)多代人口研究评估跨代效应。此外,还需要动物研究来证明F4代的因果关系。
结束语
医学协会在这场辩论中可以发挥关键作用,继续大力倡导公共卫生。2017年ERS总统峰会指出,需要继续推动通过公共卫生措施促进呼吸健康的政策。尽管取得了进展,仍有必要继续就已知和新出现的风险因素进行宣传和教育,并为政策制定者提供证据。政策需要对所有风险因素有最新的了解,包括那些可能通过表观遗传或其他机制影响后代健康的因素。在这篇文章中,我们为与环境暴露、表观遗传机制和长期呼吸健康影响相关的公共健康问题提供了论据。我们特别建议注意吸烟和尼古丁产品(包括电子烟)的使用,以及相关的职业和住宅接触,因为这些接触与表观遗传影响之间存在联系。妇女事务处通过其宣传理事会、环境与健康委员会和烟草控制委员会继续致力于传递这一信息。
脚注
支持声明:E. Melén得到了瑞典研究理事会、瑞典心肺基金会和欧盟地平线2020 (H2020)研究和创新计划(授权协议编号757919,部落)下的欧洲研究理事会的资助。R. Barouki得到了Inserm, Université Paris Descartes, ANR, ANSES, EU FP6(治愈项目)和EU H2020 (HBM4EU)的资助。B. Hoffmann得到了德国研究理事会、健康影响研究所和德国环境保护局(Umweltbundesamt)的资助。S. Krauss-Etschmann的资助来自莱布尼茨协会(莱布尼茨竞赛2016;和德国肺研究中心(DZL)。资助机构没有参与报告的撰写。本文的资金信息已存入Crossref资助者注册表.
利益冲突:M. Barry是欧洲呼吸学会的雇员。188bet官网地址G.H. Koppelman已经收到了来自荷兰Lung基金会、TEVA荷兰、UBBO EMMIUS基金会和俄罗斯TETRI基金会的资助。
- 收到了2017年11月24日。
- 接受2018年1月29日。
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