摘要
一项研究发表在收获研究超氧化物在肺血管适应慢性缺氧和右心室适应增加后负荷中的作用http://ow.ly/Dj9Q30iwO8R
低氧肺血管收缩(HPV)是对肺泡缺氧的局部适应性反应,导致小肺动脉收缩,从而减少对通气不足的肺泡的灌注。然而,在以全面和持续缺氧为特征的病理条件下,如慢性阻塞性肺疾病(COPD),这种通常用于优化通气-灌注匹配的生理机制变得具有破坏性,促进持续的肺血管收缩和血管重塑[1.].这些结构性改变伴随着肺动脉压的逐渐升高,最终导致右心室(RV)肥大和衰竭。尽管全球科学家一致认为,细胞内钙浓度的升高在HPV的产生中起着关键作用,但其精确的潜在机制(如。氧传感器的性质、活性氧(ROS)的变化方向以及ROS的产生如何影响钙通道的活性,甚至涉及的细胞类型仍然是一个持续争论的话题[2.–4.].
许多研究已经确定了ROS在HPV中的重要意义,但关于介导HPV的ROS水平仍存在争议[2.,5.].至少在一定程度上,由于化学上不同的ROS的广泛范围,它们的高度反应性,以及不同的量化和模型方法,在建立两个部分相反的模型时,已经报道了相互冲突的结果。在第一种被称为“HPV氧化还原假说”的模型中,线粒体电子传递链(ETC)感知缺氧并减少ROS的产生(ROS的产生是氧化磷酸化的一种不可避免的副产品),导致细胞内钙内流继发于氧化还原敏感的钾通道抑制[6.,7.].支持这一观点的是,已经发现缺氧和近端ETC抑制剂可以抑制活化O的产生2.远端肺动脉内皮剥脱环中HPV的种类和增加[8.]以及离体灌流大鼠肺[6.].这个模型受到了“ROS假说”的挑战,该假说认为缺氧增加了线粒体ROS的产生,介导了细胞内钙浓度的升高[9–11]研究表明,过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化剂减弱了HPV的反应,这一理论得到了加强[12]和外源性H2.O2.在离体肺中诱导培养的肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)和HPV收缩[13].
在他们的研究中,Pak等. [14]研究了肺血管和右心室急性和慢性缺氧时ROS是否减少或增加的未决问题。采用互补的方法,作者首次记录了小鼠PASMCs在急性缺氧(1% O2.五 他们证明急性缺氧诱导PASMC中的超氧化物水平升高,这是通过低剂量线粒体靶向抗氧化剂MitoQ暴露来阻止的。因此,通过荧光显微镜下的MitoSOX和细胞溶质H2.O2.使用分子传感器检测阶段与之相反,离体肺成纤维细胞中的超氧化物浓度在急性缺氧时表现出反向波动,并显著降低。研究人员使用在活的有机体内实验表明,暴露于急性低氧通气的完整肺匀浆中的ROS水平降低,这可能是因为成纤维细胞的比例更大。
在暴露于慢性缺氧(1%O2.五 结果显示,HPV中ROS信号的概念更加复杂。事实上,作者证明了总超氧物浓度、线粒体ROS和细胞内H2.O2.在慢性缺氧条件下pasmc降低,如在人类肺动脉高压(PAH)和其他PAH模型中所见[15–17].这些变化可能伴随着抗氧化酶表达的适应性增强和类似水平的氧化DNA损伤标志物8-羟基鸟苷,这也与PAH PASMCs中报道的更大的DNA修复能力相一致[18–20.].一致地,MitoQ对缺氧诱导的PASMC增殖没有影响。虽然慢性缺氧对离体肺成纤维细胞,特别是外膜成纤维细胞的影响仍有待研究,但在慢性缺氧后小鼠肺匀浆中观察到低超氧化物水平的趋势(10% O2.4周)。相应地,MitoQ没有影响右心室收缩压和肺血管重塑,两者在慢性缺氧暴露后均增加。然而,作者在这个模型中优雅地证明了MitoQ降低了超氧化物浓度并减弱了RV重塑。为了进一步验证活性氧生成增强在右心室功能障碍中的功能重要性,我们通过肺动脉带束诱导小鼠缺氧非依赖性右心室肥厚。与慢性缺氧模型中观察到的相似,MitoQ处理显著降低了右心室超氧化物浓度,改善了右心室重塑。与此一致的是,以往的报道显示,抗氧化剂,如EUK-134和褪黑素,可以降低右心室氧化应激,减缓心肌细胞肥大的发展,并防止PAH大鼠模型的右心室纤维化[21,22].总之,这些研究表明,靶向氧化应激可能是对抗右心室功能障碍的有效治疗策略。
虽然从这项研究中获得的数据应该谨慎解释,但它们强调了细胞对急性和慢性缺氧的适应与细胞类型依赖的ROS产生的双相模式。利用线粒体代谢所读出的LDHA和PDK1表达;作者推测PASMCs经历的糖酵解代谢重编程是慢性缺氧比急性缺氧中观察到的ROS水平减少的原因。然而,用二氯醋酸盐(DCA)治疗慢性缺氧暴露的PASMCs, DCA是一种促进线粒体氧化代谢和改善动物模型和人类PH值的化合物[23,24],并没有提高慢性缺氧细胞中的线粒体超氧化物浓度,提出了DCA通过非超氧化物独立机制改善PH值的假设。然而,在癌细胞中发现DCA逆转了Warburg效应,增强了线粒体ROS的生成并导致细胞凋亡,这并不支持这一假设波特西斯[25,26].有趣的是,在急性和慢性缺氧中,PASMCs对ROS产生的不同调节此前曾有报道,在急性暴露后,ROS产生显著减少,而在慢性暴露后,ROS水平显著增加[27]尽管需要额外的工作来协调这些不一致的实验结果,Pak等. [14]的研究揭示了缺氧和活性氧之间相互关系的新证据,加剧了围绕肺氧感知中的氧化还原事件的持续争论。有趣的相关问题仍然存在。例如,尚不清楚哪些ROS发生变化,在亚细胞室和细胞类型之间ROS如何变化,以及ROS的产生是否取决于细胞的代谢状态。
脚注
利益冲突:未声明任何利益冲突。
- 收到了2018年2月6日。
- 认可的2018年2月13日。
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