摘要
围产期环境空气污染暴露与儿童哮喘发病率相关;然而,关于这种关联中潜在的影响调节剂的了解较少。我们研究了母婴特征是否改变了围产期空气污染暴露与儿童哮喘发展之间的关联。
761 在加拿大安大略省,2006年至2012年间出生了172例。暴露于环境空气污染物与儿童哮喘发病率(6岁以下)之间的关系 使用Cox回归模型估计年数。
110 确定了981名哮喘儿童。在调整了产后暴露的模型中,孕中期暴露于空气动力学截止直径为50%的颗粒物≤2.5 μm(每四分位范围(IQR)的危险比(HR)增加1.07,95%可信区间1.06–1.09)和二氧化氮(每四分位范围的危险比(HR)增加1.06,95%可信区间1.03–1.08)与儿童哮喘的发展有关。在患有哮喘的母亲、怀孕期间吸烟或怀孕期间居住在城市地区的儿童、早产或低出生体重的男性和儿童中发现了增强的影响。
根据母亲和婴儿的特点,产前暴露于空气污染可能对哮喘的发病风险产生不同的影响。
摘要
孕产妇哮喘在怀孕期间提高了空气污染对儿童哮喘发育风险的影响http:///wly/eewp30hsssib.
介绍
哮喘是世界上主要流行的儿科慢性疾病之一[1.].有证据表明遗传和环境因素都与哮喘的发生有关[2.]许多流行病学研究报告了环境空气污染与儿童哮喘发病率之间的关系[3.,4.以及肺功能缺陷[5.–8.],一些研究表明这种关系可能开始子宫内[5.,9–16]然而,大多数研究仅限于生活在空气污染监测站附近的城市人口,因此,在比较城市和农村人口儿童哮喘风险时,需要进一步的证据。此外,需要进一步的证据来阐明不同产前和产后哮喘的重要性儿童哮喘发病率的致死暴露期。
儿童哮喘发育的最强烈危险因素之一是存在哮喘母体史[17–19].哮喘是影响孕妇最常见的慢性病[20,但迄今没有研究评估产前暴露于户外空气污染对有哮喘史母亲的儿童哮喘发病率的影响是否增强,或它们的联合影响是否会增加儿童哮喘的风险。暴露于室外空气污染和儿童哮喘发病风险之间的关系已被观察到性别差异,但报告的结果不一致[9,11,12]例如,有人假设,与女性婴儿相比,男性婴儿可能更容易受到空气污染的有害影响,因为他们具有特定的肺表型[7.].先前的一项研究表明,当暴露于室外空气污染水平增加时,婴儿出生的早产和低出生体重增加的风险增加[11]但这需要进一步的调查。其他需要进一步证据的潜在改变因素包括孕期母亲吸烟和母亲过敏症[21].
在这项研究中,我们使用了一个包括城市和农村地区的大规模人群样本来评估怀孕期间和出生后早期接触二氧化氮(NO2.)作为交通相关空气污染和空气动力学直径50%≤2.5 μm (PM2.5)作为室外空气污染与儿童哮喘发病率的复杂混合物的一个标志。我们进一步研究了这些相关性是否由母亲哮喘史、母亲过敏、母亲孕期吸烟、婴儿性别、胎龄、出生体重和母亲居住地(城市/农村地区)修改。
方法
研究人群和设计
我们确定了一种备注妇女的孕妇,他们在加拿大安大略省省内生出了活生生的单身婴儿。母婴对数据是从2006年4月1日至2012年3月31日期间的时间段获得的省级出生登记处[22].每个母亲在怀孕期间的居住地点是根据卫生行政数据库报告的居住邮政编码获得的。孕龄是由妊娠早期的超声检查和母亲的最后一次月经来确定的网上补充资料有关研究人口的更多详情)。
确定儿童哮喘
我们确定了儿童哮喘发病病例(国际疾病分类,10日修订(icd - 10): J45)时间4月1日,2006年3月31日2013年使用安大略省哮喘监测信息系统,这是一个以人群为基础的系统,识别和跟踪个人患有哮喘在安大略省,加拿大(23].使用以前验证过的哮喘病例定义来识别哮喘患者(网上补充资料).我们在出生和<6岁之间审查了诊断的事故哮喘,与先前文献一致[9,11].跨数据库的数据连接过程和与暴露估计的连接描述在网上补充图S1.例如,222 864参与者可以将曝光估计分配给PM2.5没有2.(暴露评估如下所述)。这些数据集使用独特的编码标识符进行连接,并由临床评估科学研究所进行分析。
暴露评估
如前所述,空气污染暴露估计值被分配到代表每个受试者住宅6位邮政编码中心的地理坐标[24,25].简言之,我们将暴露分配给PM2.5根据1×1 km分辨率的每月卫星表面数据,研究了在怀孕的每三个月和生命的第一年,以及出生后的累积暴露量[26,27].对特定妊娠期的接触情况进行了估算,并对整个妊娠期进行了平均估算。
使用国家土地利用回归(LUR)模型对环境NO进行产前和产后暴露估计2.住宅邮政编码[25,28,29].我们对LUR NO进行了暂时调整2.模型,使我们能够更精确地获得对NO暴露的估计2.在怀孕的每三个月,在生命的第一年和出生后的累积暴露。我们通过计算在每个邮政编码上花费的时间来捕捉怀孕期间的居民流动性,并相应地分配污染物暴露。有关环境空气污染物暴露评估方法的更多细节可在网上补充资料.
协变量
以下变量可从卫生管理数据库获得,并作为潜在的混杂因素和/或影响因素进行调查[9,11]:产妇分娩年龄(<20岁) 年,20-34年,≥35岁或缺失数据),婴儿性别,胎次(0,1或≥2) 、母亲出院时母乳喂养的意愿(是、否或缺失数据)、母亲怀孕期间随时吸烟(是、否或缺失数据)、母亲哮喘史[30],母亲特应性状态(见关于母亲哮喘和特应性病例定义的补充材料)[9],孕龄(在几周),出生体重和城乡居住地的指标(见网上补充资料关于城市/农村指标的详细信息)。使用卫星得出的归一化植被差异指数(NDVI)获得了怀孕期间住宅绿地的暴露量,并在邮政编码级别分配了暴露量[31)(见网上补充资料NDVI暴露评估)。此外,我们抽取了三个背景社会经济地位(SES)变量(IE。家庭收入中位数、可见少数民族比例和25-64岁女性比例 完成专上教育的年数)。
统计分析
我们使用随机Cox比例风险模型来评估怀孕期间暴露于空气污染之间的关系和儿童哮喘的发病率,在随机效应是由两个级别的空间集群:人口普查部门县(相当于大小)和普查区在人口普查部门(24,32].随访时间(IE。从出生到儿童哮喘发病率、死亡、不符合省级医疗保险资格或随访结束,测量儿童年龄(以天为单位)。我们对整个妊娠、妊娠期特定暴露、出生第一年和儿童暴露进行了分析。模型的建立与平均妊娠进行了相互调整出生后暴露、出生后第一年暴露和累积暴露。例如,在相互调整的模型中,对出生后第一年暴露和累积暴露的平均妊娠暴露的影响估计进行了额外调整。相互调整模型中特定于三个月暴露的风险比d模型考虑了平均孕期暴露、出生后第一年暴露和累积暴露。此外,我们调整了产后暴露模型中的孕期平均暴露。通过将每个变量的叉积与时间变量的自然对数相加,验证了比例风险假设,但we未发现任何明显违反该假设的情况(p>0.05)。结果表示为危险比(HR)和95%置信区间,对应于NO四分位范围(IQR)的增加2.和下午2.5.使用最近公布的方法评估浓度响应曲线[33].
我们进行分层分析,以评估所选个体的潜在影响修改(IE。母亲哮喘史、母亲特应性状态、母亲孕期吸烟、出生体重、胎龄和婴儿性别)和环境因素(IE。城市/农村状况)特征。我们通过在每个利益敞口之间加入一个跨积交互项,评估了乘数规模上效应修正的重要性(IE。颗粒物2.5没有2.)和每个特征。沃尔德的方法被用来评估存在的互动在乘法规模。如果交互项p值<0.05,效应修正被认为具有统计学意义。此外,考虑到联合效应也是值得关注的,我们使用交互作用的相对超额风险(relative excess risk due to interaction, RERI),在相加量表上研究了空气污染与母亲哮喘和母亲特应性之间的相互作用。我们讲点2.5没有2.在本分析的四分位数中,我们将无哮喘的母亲(或无特应性疾病的母亲)作为第一次接触PM的四分位数2.5还是没有2.作为以下组的参考类别(括号中的注释):母体哮喘(或母体特应性)和PM暴露的四分之一2.5还是没有2.(HR)10); 无母亲哮喘(或母亲特应性)和第一个四分位PM暴露2.5还是没有2.(HR)01);存在母亲哮喘(或母亲特应性)和四分之一PM暴露2.5还是没有2.(HR)11).我们将reeri计算为HR11− 人力资源10− 人力资源01+1.RERI为0表示无相互作用,统计显著性RERI>0表示存在超加性或协同作用[34].reeri及其95%置信区间根据δ法计算[35].
我们进行了许多敏感性分析,包括儿童年龄在诊断时分层分析,根据怀孕期间没有移动的受试者进行分析,并进行两种污染模型。统计分析在r(版本3.0.1版)中是现实的www.r-project.org.),使用“coxme”软件包。这项研究的伦理批准获得了加拿大卫生部、东安大略省儿童医院和渥太华健康科学网络的研究伦理委员会的批准。
后果
描述性统计
761 2006年4月1日至2012年3月31日期间,在加拿大安大略省发现了172例单胎活产(表1).其中,110 981名儿童在6岁前发生哮喘,平均确诊年龄为2.1岁。哮喘患儿出生体重较小(3327.9±596.3 g)对3397.1±540.5 g),胎龄略短(38.6±2.1周)对38.9±1.7周),且母亲有哮喘史的比例较高(8.4%)对5.6%)。哮喘患儿以男性为主(60.5%)对此外,45 443名母亲被发现有哮喘病史。
总理的IQR2.5是3.7μg·m−3.而IQR为否2.在整个怀孕期间是8.6 ppb(表2).颗粒物2.5与NO2.(r=0.49) (网上补充表格S1).在PM出生后特定时间特定时期和暴露之间观察到中度相关性2.5(r=0.54–0.74)。此外,在特定的NO暴露期之间,发现中度皮尔逊相关2.(r=0.51–0.78)。平均长期空气污染暴露(IE。合并妊娠暴露和出生后暴露)在哮喘母亲中略低(7.2 μg·m−3.首相2.5和12.5 购买力平价2.)与无哮喘的母亲相比(7.4 μg·m−3.首相2.5NO为13.3 ppb2.)(表中未显示结果)。我们观察到长期PM之间存在负相关2.5(r)=−0.44)和否2.(r)=−0.43)怀孕期间住宅绿色暴露。
空气污染与儿童哮喘协会
暴露于PM之间的关系2.5没有2.关于特定孕期儿童哮喘发病率,见表2.我们发现,对妊娠期平均暴露量和出生后暴露量的额外调整降低了大多数关联的效应估计。事实上,我们发现NO暴露量的危险比具有统计学意义2.(1.06, 95% CI 1.03-1.08)和PM2.5(1.07, 95%可信区间1.06-1.09),在另外调整了整个孕期和出生后暴露于选定污染物的情况下,仅对妊娠中期进行了调查。使用具有三自由度的自然三次样条的浓度响应函数的补充分析[33]因为没有2.和下午2.5在第二个三个月期间,对报告的所有相同协变量进行调整表2(IE。相互调整模型)在空气污染物浓度分布中证实了与哮喘发病的线性关系(在线补充图S2).在调整空气污染措施后(结果未显示),怀孕期间暴露于住宅绿色环境似乎与儿童哮喘风险降低独立相关(HR 0.83,95%CI 0.82–0.83)。
空气污染与儿童哮喘效应修正
分层分析,调整了许多协变量,包括怀孕平均数和出生后暴露的相互调整,见表3和4..根据胎龄分层的分析表明,每9.7个月,早产儿童患儿童哮喘的风险最高(HR 1.11,95%CI 1.08–1.14) 暴露于NO的ppb增加2.与足月出生婴儿的风险相比(HR 1.06,95%可信区间1.03–1.08)(p值=0.04)在妊娠中期(表3).按母亲居住地分层显示,母亲在怀孕期间生活在城市地区所生的孩子对NO暴露的影响更大2.在儿童哮喘发展的前三个月内(效应修正的p值=0.04)。此外,我们发现婴儿性别对暴露于PM的男性患哮喘的风险更高,具有统计学意义的效应修正2.5在第1和第2个学期(效应修正的p值≤0.04) (表4)此外,分层回归显示,低出生体重儿、早产儿和孕期吸烟母亲所生的婴儿在暴露于PM水平升高时患哮喘的风险增加2.5与它们的对应物相比(效应修正的p值≤0.04)。鉴于孕妇在怀孕期间吸烟与胎龄和出生体重呈负相关,我们将对胎龄和出生体重影响的分析局限于那些在怀孕期间不吸烟的孕妇。胎龄和出生体重影响的结果仍然具有统计学意义(p-效应修正值)≤0.04;结果未显示)。
在评估母亲哮喘综合影响和暴露于NO的综合效应时,在6岁之前诊断为6岁以下诊断的儿童哮喘的风险显着增加2.(表5)。在接触NO的儿童中观察到的效果最高2.在第二个三个月期间是在最高的暴露中(IE。第四个四分位),其母亲患有哮喘(HR1.87,95%可信区间1.69–2.07)。RERI估计高NO2.暴露和母亲哮喘对儿童哮喘发病率的影响在中期妊娠暴露中超过0,RERI具有统计学意义,这表明存在超加性(IE。协同效应)为添加剂尺度上的相互作用。没有证据表明其他被调查的关联在添加量表上的效果改变(表5和6.),以及在添加量表上由母体特异反应引起的效果改变(结果未显示)。
敏感性分析
我们进行了一些敏感性分析。当根据诊断时的儿童年龄(<1岁)对分析进行分层时对1–5 年龄),我们发现效果估计值没有差异(数据未显示)。此外,我们发现,与所有受试者相比,在怀孕期间或童年期间未移动的受试者的风险估计值差异<3%(结果未显示).在两个污染物模型中,我们发现,调整其他污染物后,两种污染物的影响估计值略有下降(在线补充表S2).此外,我们发现单一污染物模型的影响估计仅限于两种暴露估计均可分配的情况,与整体模型相似(在线补充表S2)。在评估效果修改时,调查两个污染物模型时观察到相同的模式(IE。风险估计差异<3%;结果未显示)。对两种药物联合作用的评估结果2.在妊娠中期,母亲哮喘对出生后累积暴露量的调整非常有效(结果未显示)。此外,我们调查了仅限于足月分娩的相关性≥2500克(IE。没有对出生体重和胎龄进行调整,因为这些因素可能在产前暴露于空气污染和儿童哮喘之间存在因果关系),但风险估计在很大程度上没有变化(结果未显示)。我们调查了在空气污染变量和哮喘发展之间的关系中,奇偶性是否是一个效应修正因素,但研究结果没有揭示存在效应修正(效应修正的p值≥0.11;结果未显示)。
讨论
在加拿大最大的省份进行的这项基于人群的研究中,我们研究了产前和产后早期暴露于空气污染和幼儿哮喘发病率之间的关系。我们发现妊娠中期暴露于NO2.和下午2.5与6岁以下儿童患哮喘的风险增加有关。此外,我们发现有证据表明,有哮喘的母亲和一氧化氮暴露的上四分之一的孩子2.在妊娠中期,6岁前患哮喘的风险大约是正常孕妇的两倍。暴露于空气污染对早产儿或低出生体重者、男性、怀孕期间吸烟母亲所生以及怀孕期间居住在城市地区母亲所生的儿童哮喘发病率的影响增加。
许多研究调查了儿童接触空气污染与儿童哮喘发病之间的关系[3.,4.,但很少有研究调查在特定孕期暴露于空气污染对儿童哮喘发病风险的影响[9,13,14].在中国对2598名儿童进行的一项研究中,一氧化氮水平的增加2.妊娠中期与哮喘的发生有关(比值比1.72,95%可信区间1.02–2.97)[13]。在波士顿(美国马萨诸塞州)进行的一项研究评估了每周暴露于PM的影响2.5736例足月儿童妊娠期哮喘发生的研究[9,14].他们发现PM2.5妊娠中期的暴露与6岁时哮喘的发生有关 年,但仅限于男性口服等. [5.显示妊娠中期NO2.暴露与4.5岁时肺功能下降有关。因此,我们的研究发现,暴露于NO的影响2.和下午2.5在妊娠中期,儿童哮喘的发病率与以前的文献有所一致。暴露于空气污染子宫内可能对免疫和呼吸系统发育的关键时期有潜在的有害影响[36]。特别是,妊娠中期的肺发育可能会受到炎症和气道高反应性增加的影响,这可能会增加对哮喘的易感性[9,37–39].
我们发现,在出生后的第一年暴露于空气污染,并对怀孕暴露进行额外调整,与儿童哮喘的发展无关口服等. [5.]发现出生后早期暴露于室外空气污染物与学龄前儿童的肺功能缺陷无关。然而,最近的一项研究表明,婴儿期暴露于交通相关的空气污染与婴儿的用力呼气量呈负相关 她16岁 岁[8.].这可能意味着暴露在生命的第一年期间的影响可能不足以对儿童哮喘发育产生影响。因此,进一步的研究需要解除产前和出生后暴露在幼儿和青春期呼吸结果发育的空气污染的影响。
我们发现有证据表明对6岁以前诊断的儿童哮喘有影响 在评估母亲哮喘和高水平NO暴露的联合效应时,年龄以协同方式增加2.在怀孕的第二个三个月。据我们所知,之前没有研究调查过这个重要问题。先前的文献表明,吸入气体污染物可诱导怀孕女性肺部的促炎过程[40]炎症是哮喘病理生理学的一个特征[17]因此,从生物学角度来看,怀孕期间暴露于空气污染引起的炎症与母亲患有哮喘引起的炎症相结合,对儿童哮喘的发展有协同作用。这可能通过免疫反应的改变而发生[41].此外,我们的发现可能反映了这样一个事实,即交通污染可能通过表观遗传途径增强已经敏感的儿童的气道炎症(IE。有哮喘遗传易感性的人)[42].这些调查结果需要进一步调查。
我们的结果证实了先前报道的儿童体重<2500的发现 出生时,在妊娠期暴露于空气污染后,在儿童期发生哮喘的风险较高[11]。此外,我们发现,与足月出生的儿童相比,早产出生的儿童接触空气污染对儿童哮喘的发展有更大的影响,与农村地区相比,城市地区母亲在怀孕期间出生的儿童对儿童哮喘的发展有更大的影响。这一发现是相关的,因为它表明城市地区的儿童更易患哮喘eas[43].这可能与“卫生假设”有关,在富裕的生活方式和富裕住房特征为特征的城市地区居住可能会增加患哮喘的风险。此外,报告了农村环境中微生物暴露的保护作用[44]我们发现怀孕期间吸烟的母亲所生的孩子会受到更大的影响。我们发现产前暴露于PM的影响更大2.5关于男性儿童哮喘发病率的研究与之前的一项研究一致[9,14].
我们的研究有一些局限性需要承认。首先,我们可以赋值NO2.仅对25%以内的参与者进行暴露 km的地面监视器,以便应用网上补充资料.这减少了调查NO时用于分析的样本量2.暴露,但可能降低暴露中错误分类偏差的可能性[45].第二,虽然我们包含了一些重要的混杂因素,但我们不能排除潜在的残余混杂。例如,我们没有关于种族、收入、教育或母亲压力水平的个人层面信息。然而,对地区层面SES因素的调整可能部分地解释了这些缺失变量的混淆。我们没有孕期孕妇肥胖或孕期体重增加的信息,这两者都是儿童哮喘发展的重要风险因素[46].然而,我们的队列中的一个子集的敏感性分析(IE。(约占我们队列的20%)的孕妇孕前体重指数的信息表明,对这一因素的调整并没有实质性地改变主要影响估计(结果未显示)。另一个限制是,我们根据健康管理数据库确定哮喘病例,这可能会导致某种程度的误分类偏差。例如,我们没有哮喘表型和哮喘严重程度的信息。我们也没有怀孕期间用于治疗或控制哮喘的药物的信息。然而,加拿大最近的一项研究使用了类似的医生诊断的哮喘病例,正如我们的研究表明,交通相关的空气污染与哮喘状况有关,并持续了10年以上的随访。因此,这为我们可能捕捉到“真正的”哮喘病例提供了支持。此外,由于病毒感染而出现喘息症状的5岁以下儿童可能被误诊为哮喘[23,47].然而,我们使用了一个经过验证的病例定义来确定儿童和成人的哮喘[30]最后,我们可能低估了母亲的哮喘诊断,因为我们用于确定母亲哮喘的数据早在1991年就已经存在,因此我们不会确定那些在儿童时期被诊断为哮喘的母亲。此外,如果这些母亲在他们的童年期患有哮喘,并且在没有任何docu的情况下得到了很好的控制由于哮喘导致的精神卫生保健使用,我们会错过它们。因此,我们假设通过卫生管理数据库捕获的大多数哮喘母亲都是“流行”病例和/或可能是那些控制相对较差(或严重)的病例哮喘会在他们成年后继续在医疗系统中发生[30].
这项研究的显著优势包括大样本量、跨大地理区域的时空空气污染暴露估计值的可用性以及试图捕捉怀孕期间的居住流动性。基于人口的方法可能降低选择偏差的风险。
在这项以人群为基础的大型研究中,我们发现怀孕期间暴露于环境空气污染可能会增加幼儿哮喘的风险。我们观察到空气污染对6岁之前诊断的儿童哮喘发病的影响增强 根据胎龄、出生体重和母亲居住地,有哮喘病史的母亲、怀孕期间吸烟的母亲所生婴儿的年龄为男性。这些发现强调了进一步研究的必要性,以确认此处确定的关系,以及发展公共卫生服务的重要性alth和产前护理战略旨在提高认识并尽量减少怀孕期间暴露于环境空气污染。
补充材料
致谢
作者感谢Ann Sprague (Better Outcomes Registry and Network, Ottawa, ON, Canada)为访问BORN数据库提供了便利。临床评估科学研究所(ICES)或安大略省卫生和长期照护部不打算或不应推断的认可。本文所报道的观点、结果和结论并不一定代表BORN的观点。
脚注
这篇文章的补充材料可从www.qdcxjkg.com
支持声明:本研究由加拿大公共卫生机构和加拿大卫生清洁航空法规议程议程资助。本研究得到了临床评估科学研究所(ICES)的支持,该研究所由安大略省卫生部和长期护理部的年度批准资助。本文报告的意见,结果和结论是作者的意见,独立于资金来源。本文的资金信息已存入交叉参考基金登记处.
利益冲突:未声明任何利益冲突。
- 收到了2017年6月26日。
- 认可的2018年1月14日。
- 本作品的内容享有作者或其雇主的版权。版权所有©ERS 2018。
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