摘要
虽然急性呼吸道感染可引发心血管事件,但具体生物体的不同影响尚不清楚。这对指导疫苗政策很重要。
利用与苏格兰发病率记录相关的国家感染监测数据,我们确定了2004年1月1日至2014年12月31日首次发生心肌梗死或中风的成年人,并在此期间有实验室确认的呼吸道感染记录。通过自我控制的病例序列分析,我们生成了感染后心肌梗死(n=1227)或卒中(n=762)与基线时间比较的年龄和季节调整发生率(IRs)。
我们发现心肌梗死发生率在一周后显著增加链球菌引起的肺炎流感病毒感染:1-3天调整后的IRs分别为5.98 (95% CI 2.47-14.4)和9.80 (95% CI 2.37-40.5)。感染后卒中发生率同样高,并持续升高至28天:1-3天调整后的IRs为12.3 (95% CI 5.48-27.7), 7.82 (95% CI 1.07-56.9)肺炎链球菌和流感病毒。虽然其他呼吸道病毒与两种结果的点估计值升高相关,但只有中风的第4-7天估计值达到统计学意义。
我们显示了明显的心血管触发作用肺炎链球菌以及流感病毒,这突出表明需要摄取足够的肺炎球菌和流感疫苗。非流感呼吸道病毒对血管的影响有待进一步研究。
摘要
在苏格兰人群中,实验室证实的呼吸道感染与中风和心脏病发作有关http://ow.ly/loOh30iyq0i
简介
缺血性心脏病、脑血管疾病和下呼吸道感染15年来一直是全球三大死亡原因[1,2].急性呼吸道感染与急性心血管事件风险的短期增加有关[3.,4].一项对观察性研究的系统综述显示,心血管并发症影响了约18%的社区获得性肺炎(CAP)住院患者,其中5%的患者经历了急性冠脉综合征[5].随着人口老龄化和多病患病率的增加,了解和预防疾病之间的相互作用将变得越来越重要。
在使用初级保健电子健康记录的基于人群的研究中,急性呼吸道感染通常由临床或综合征标准定义,因为微生物检测很少。在医院环境中,呼吸道生物的实验室检测相对更常见,但仍可能仅限于心血管而非呼吸道症状的患者。尽管广泛使用诊断测试,但在~ 40%的CAP住院患者中没有发现致病生物[6,7].因此,无法区分不同的致病生物,限制了许多现有研究为疫苗政策提供信息的效用。
另一种方法是调查现有的针对影响老年人的两种最常见的可预防呼吸道微生物的疫苗,即。流感病毒及链球菌引起的肺炎,降低血管风险。流感疫苗随机对照试验数据的荟萃分析与在已有心血管疾病的患者中,安慰剂显示与流感疫苗相关的主要不良心血管事件风险降低36%(风险比0.64,95% CI 0.48-0.86) [8].对于肺炎球菌疫苗,缺乏来自随机对照试验的心血管结果数据,并且与观察性疫苗研究相关的选择偏差得到了很好的描述[9].然而,最近对病例对照和队列数据的系统综述和荟萃分析表明,接受肺炎球菌疫苗与适度的心脏保护作用(合并风险比0.83,95% CI 0.71-0.97)与随机效应模型相关[10],这与一项类似的系统检讨的综合估计相符[11].
在人类中,流感病毒和肺炎链球菌可直接影响心肌[12,13]除了非特异性促炎和促凝血变化外,这些变化也见于CAP和病毒性上呼吸道感染,并可能加剧潜在的动脉粥样硬化疾病[14].了解不同呼吸道有机体对心血管住院的相对贡献,将为卫生服务规划提供信息,并指导干预措施的制定和针对性,以减少感染相关的血管风险。
在这里,我们旨在量化实验室确认的呼吸道细菌或病毒感染与首次心肌梗死或中风风险之间的关系,使用来自英国苏格兰的匿名关联电子健康记录的自我控制病例系列分析。该研究设计特别适合于短暂暴露和急性结果的调查,并具有隐式控制固定人与人之间混淆的主要优势[15],否则可能难以解释使用常规收集的健康数据。
方法
数据源
我们使用了苏格兰发病率记录(SMR01;www.ndc.scot.nhs.uk).这是一个大型的国家数据集,包含所有入院患者护理的详细信息,包括苏格兰医院急性专科的日间病例。数据从1968年开始,每年新增超过140万条记录。SMR01记录包括社会人口学细节、诊断和手术的临床数据以及入院和出院日期等行政信息。
我们还从苏格兰电子监测通信(ECOSS;www.hps.scot.nhs.uk)数据集。ecss包括苏格兰全国卫生服务实验室报告的所有具有临床和公共卫生意义的生物或感染鉴定信息。在ECOSS中确定的呼吸道微生物检测样本可能来自因呼吸道症状而在初级或二级护理机构寻求医疗服务的患者。苏格兰国家服务的索引团队使用基于CHI(社区卫生指数)数字(唯一的患者标识符)的确定性方法链接了这些数据集的摘录。
研究设计
我们进行了一项自我对照的病例系列研究,以调查每个个体在实验室确诊的呼吸道感染后的时间段内发生心肌梗死或中风的相对发生率,并与基线时间段进行比较。自控案例系列是由队列逻辑衍生而来的一种设计,在不同的时间段内,个体作为自己的对照。这样做的主要优点是消除了定常混杂[15,16],这对于涉及常规健康数据集的分析尤其重要,这些数据集中可能没有充分记录潜在的混杂因素。自我控制的病例序列分析还允许在模型中包括年龄和季节等随时间变化的混杂因素。我们的原假设是暴露于急性呼吸道生物不会影响心肌梗死和卒中发生率。
自我对照病例系列设计相对于队列方法在统计学上是有效的[16].我们的样本量计算基于相对发病率为3,暴露后风险期为28天,中位随访时间为10年,结果显示,在5%显著性水平下,需要654例病例才能估计结果的90%幂。
暴露和结果
在2004年1月1日至2014年12月31日的研究期间,发生在≥40岁人群中的第一个国际疾病分类-10编码的急性心肌梗死(代码I21和I23)和卒中(代码I60、I61和I63)的所有入院记录均来自SMR01数据集。我们纳入了10年的回顾期,以确保受试者在研究前没有心肌梗死或中风诊断。然后提取所有相关的ECOSS记录,以检测以下呼吸道生物之一:流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒或肺炎链球菌在同一研究期间。补充表S1列出用于不同呼吸道生物的标本类型和测试方法。样本必须通过所列方法中的任何一种检测呈阳性。
对每个人来说,在28天内的多种呼吸道生物记录在病毒或细菌层中被重复删除。例如,28天内的两条病毒记录被认为代表一次感染,发病日期和诊断取自最早的记录。为了纳入我们的分析,每个个体都需要有第一次心肌梗死或中风的记录,并且至少有一次实验室确诊的呼吸道感染的记录补充表S1)。我们将分析限制在参与者的首次心肌梗死或中风,因为经历心血管事件可能会改变后续事件的风险,而自我控制的病例系列是基于个体内部发生的复发事件是独立的假设。
统计分析
我们使用条件泊松回归计算确诊呼吸道感染后,与未暴露或基线时间段相比,在预先确定的暴露时间段内发生的首次心肌梗死和卒中的相对发生率。我们将暴露期分为急性呼吸道感染后1-3天、4-7天、8-14天和15-28天(图1).
我们定义了一个单独的暴露前时段,即呼吸道生物分离前的第0-14天,并将其从基线时间中排除:在此期间发生心血管事件(如。中风)可能会影响日后记录呼吸道生物的可能性(如。中风后医院获得性肺炎的一次发作)。我们使用条件泊松回归模型计算了每个暴露期发生的心肌梗死或卒中的发生率(IR)与基线时间的比较,该模型还对5岁年龄组的时变混杂因素年龄和3个月组的季节进行了调整。
我们分别对心肌梗死和中风以及呼吸道细菌(肺炎链球菌)和呼吸道病毒(合并)。在自我控制的病例系列分析中,结果不应审查随访,因此我们进行了敏感性分析,以评估排除心肌梗死或中风30天内死亡患者记录的效果[15].我们还调查了年龄分层对心血管事件(年龄<65岁)的影响与≥65岁)以及呼吸道病毒是否可通过疫苗预防(流感与其他呼吸道病毒)。使用Stata 14.0版本(StataCorp, College Station, TX, USA)分析数据。
道德声明
这项研究得到了卫生和社会保健公共利益和隐私小组、苏格兰国民保健服务(1516-0263)和伦敦大学学院研究伦理委员会(3898/001)的批准。
结果
研究参与者描述
我们纳入了1227例首次心肌梗死患者(61%为男性)和762例首次卒中患者(51%为男性),心血管事件发生之日的中位年龄(四分位范围(IQR))为68(59-77)岁。心肌梗死患者有924次独立发作的记录肺炎链球菌研究期间感染和呼吸道病毒感染491例(平均±sd1.15±0.55份/人)。对于中风患者,同样的数据是576次肺炎链球菌感染和呼吸道病毒感染276例(平均±sd1.12±0.45样本/人)(补充表S2).表1描述参与者的基线特征。
呼吸道生物对首次心肌梗死和卒中的影响
在呼吸道细菌和病毒感染后的前1-3天,首次心肌梗死患者的年龄和季节校正IR显著升高肺炎链球菌5.98, 95% ci 2.47-14.4;p<0.001,病毒IR为5.59,95% CI为1.77 ~ 17.6;P =0.003),持续~ 1周。对于中风的首次发作,点估计值甚至更高肺炎链球菌12.3, 95% ci 5.48-27.7;p<0.001,病毒校正IR为6.79,95% CI为1.67-27.5;P =0.007) 1-3天。细菌和病毒感染后卒中发生率升高持续至28天(p<0.001)。完整结果显示在表2.
去除致命事件的敏感性分析
排除101例死亡日期在30天内的心肌梗死记录(占总数的8%)对总体发现影响不大:在本分析中,年龄和季节调整的心肌梗死IR与年龄和季节调整相关肺炎链球菌第1 ~ 3天为5.41 (95% CI 2.02 ~ 14.5);对于呼吸道病毒,等效调整后IR为6.20 (95% CI为1.97-19.6)。1 - 28天风险期的模式与主要模型相似。对于中风,排除了107例死亡事件记录(占总数的14%)。在此之后,新的调整IR与肺炎链球菌第1-3天为9.87 (95% CI 3.67-26.5),所有IRs均升高至28天。相比之下,对于呼吸道病毒,虽然所有点的估计值都升高了,但只有第8-14天和15-28天的估计值达到了统计学意义。表3显示了灵敏度分析的全部结果。
分层分析
有机体(流感)与所有其他呼吸道病毒)
总体而言,流感病毒在心肌梗死和中风时的IRs高于所有其他呼吸道病毒的总和,尽管某些细胞中的数量较小且置信区间重叠。对于心肌梗死,流感病毒调整后的第1-3天IR为9.80 (95% CI 2.37-40.5),其他呼吸道病毒为2.81 (95% CI 0.39-20.3)。对于中风,流感病毒感染后1-3天IR校正值为7.82 (95% CI 1.07-56.9),其他呼吸道病毒感染后校正值为4.86 (95% CI 0.67-35.4)。其他期间的IRs列于表4.
讨论
我们展示了感染肺炎链球菌在苏格兰成年人中,一系列不同的呼吸道病毒与首次心肌梗死和中风的发病率增加有关。中风患者与感染相关的风险升高期持续至28天,但心肌梗死患者的风险升高期较短暂,这表明可能存在不同的机制。而疫苗可预防的生物流感病毒和肺炎链球菌与血管事件的高IRs相关,我们还显示了其他病毒的影响,目前还没有疫苗,尽管这仅对中风有显著性。在<65岁人群中发现较高的IRs值得进一步研究,但可能与疫苗有关:在观察期间,在苏格兰≥65岁人群中,流感疫苗的接种率达到77% [17但在可能不符合疫苗接种条件的年轻人中,疫苗接种率要低得多。这突出表明,需要考虑急性呼吸道感染的其他预防和治疗方案,特别是在心血管疾病高危患者中。
我们研究的优势包括新颖地使用了苏格兰11年国家监测中实验室确认的呼吸道感染数据,这些数据与国家住院记录中强有力的血管结局指标有关。自控制案例序列方法的一个独特优势是它能够控制固定的混杂因素[15],这可能会扭曲其他使用常规健康数据的类似研究的结果。我们还控制了年龄和季节的时变影响,因此其他时变因素的残留混杂不太可能。我们显示了急性呼吸道感染后中风和心肌梗死风险的生物学梯度,这可能表明存在因果关系。使用实验室确认的感染措施提高了诊断特异性,因此提高了结果与疫苗政策的相关性。我们基于人口的方法意味着结果应该适用于相似的北欧人口。
然而,我们的研究也有一些局限性。虽然初步分析很有说服力,自我控制的病例系列是一种有效的设计,但苏格兰相对较小的人口规模意味着该研究缺乏一些亚组分析的力量。不可能调查个别非流感呼吸道病毒对血管事件的影响或详细检查年龄的影响。我们也无法单独调查合并感染的影响,尽管经历合并感染的患者数量非常少。在研究期间,微生物检测方法发生了变化,如。PCR在2004年没有得到广泛应用。然而,如果在我们研究的早期,检测方法相对不太敏感,这可能会减少符合纳入标准的患者数量(因此统计能力也会下降),而不是引入偏倚。虽然我们不能排除一些分离的生物体可能代表偶然的定殖而不是有症状的感染的可能性,但这将导致结果偏向零。此外,我们将呼吸采样后的第二天作为危险期的开始。然而,感染发病日期可能发生得更早,很可能是在基线时间之外的14天期间,这将导致低估真实效应量。
流感病毒对心血管疾病住院和死亡的影响在不同的情况下都有充分的记录[18,19].最近的研究显示,老年人感染其他呼吸道病毒(包括人偏肺病毒、副流感病毒、鼻病毒和呼吸道合胞病毒)的发病率和季节性死亡率很高[20.- - - - - -23].我们最近的研究显示,腺病毒、人偏肺病毒、流感病毒、鼻病毒和呼吸道合胞病毒的循环与人群水平的心血管疾病住院有关[24].在这项自我控制的病例系列分析中,我们使用初级保健数据证实并扩展了来自个人水平研究的发现,这些研究表明,临床诊断的急性呼吸道感染对心肌梗死和中风具有急性触发作用[25,26].与其他呼吸道病毒相比,流感较高的估计值与先前的研究结果一致,这表明在住院的成年人中,流感比鼻病毒等其他病毒更容易引起心血管并发症[20.].
我们发现流感病毒和肺炎链球菌对心肌梗死和中风有特定的触发作用强调有必要鼓励接种流感疫苗和肺炎球菌疫苗,特别是在现有心脏病患者中,流感疫苗的接种量不理想[27].现正进行试验,研究肺炎球菌疫苗对心血管事件的有效性[28],以及流感疫苗的不同配方和目标人群对个体心血管终点的影响(ClinicalTrials.gov标识符NCT02831608,NCT02762851,NCT02787044而且NCT02268500).证明显著的心血管保护将为最新的成本效益分析提供依据,并考虑将这些疫苗的适应症扩大到不符合现行疫苗接种指南的高危人群。
其他无法接种疫苗的呼吸道病毒也会引发心血管疾病,这一发现值得进一步探索。它可能加强了在弱势群体急性呼吸道感染期间考虑抗血栓策略的情况,特别是最近的证据表明急性呼吸道感染和对症性非甾体抗炎药物治疗对心血管风险的双重作用[29].未来的研究应集中于告知分层干预措施的开发和交付,以减少与一系列呼吸道生物相关的血管风险。在不同人群亚组中,急性呼吸道感染对血管风险的影响需要进行大规模、可靠的人群研究,如。有个别心血管危险因素的患者,以及感染亚群的患者,如引起非典型肺炎的细菌,特别是非流感呼吸道病毒。
总之,我们显示了明显的心血管触发作用肺炎链球菌以及流感病毒,以及与其他确认的呼吸道病毒相关的心肌梗死和中风的提高点估计。
补充材料
确认
我们感谢苏格兰国家服务中心(爱丁堡,英国)电子数据研究和创新服务(eDRIS)的Doug Kidd在研究设计、批准和数据访问方面的帮助。
作者贡献:所有作者都对研究的设计和/或分析、数据的解释以及重要智力内容的手稿批判性修订做出了贡献。R. Blackburn和H. Whitaker进行了统计分析。C. Warren-Gash获得了资金并起草了这篇论文。所有作者都批准了最终的手稿版本。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
利益冲突:H. Whitaker已经在提交的工作之外获得了MRC(方法论赠款MR/L009005/1)和IMI/EFPIA (ADVANCE)的资助。
支持声明:本研究由医学科学院临床讲师C. Warren-Gash的初学者基金资助。C. Warren-Gash由Wellcome中级临床奖学金(201440_Z_16_Z)资助。本文的资助信息已存入交叉参考基金注册.
- 收到了2017年9月1日。
- 接受2018年2月13日。
- 版权所有©ERS 2018
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