文摘
MELODY-1研究评估肺动脉高压macitentan因为左心脏病患者(PH-LHD)结合后和pre-capillary PH。
63例PH-LHD和舒张压梯度≥7毫米汞柱和肺血管阻力(PVR) > 3吴随机macitentan 10毫克(n = 31)或安慰剂(n = 32)为12周。重要的主要终点评估复合液体潴留(体重≥5%或≥5公斤,因为液体超负荷或肠外利尿剂管理)或在纽约心脏协会功能恶化类从基线到治疗结束。探索性终端包括改变氨基端pro-brain利钠肽在第12周(中位数水平以上病人)和血液动力学。
七macitentan-treated和四个接受安慰剂的患者重要的液体潴留/功能恶化类;治疗不同,10.08% (95% CI 15.07−-33.26;p = 0.34)。区别,由液体潴留组件,在第一个月就非常明显。在第12周,与安慰剂,PVR macitentan组没有变化,意味着右心房压力或肺动脉楔压;不增加心脏指数(治疗效果0.4 (95% CI 0.1 - -0.7) L·分钟−1·米−2)和中位数水平以上病人减少(0.77(0.55 - -1.08))被观察到。不良事件和严重不良事件与macitentan数值更频繁与安慰剂。
Macitentan-treated患者定量更可能经历重要的液体潴留与安慰剂。Macitentan导致在任何勘探端点无显著变化。
文摘
在结合和pre-capillary PH患者后,macitentan与发病率的增加显著的液体潴留与安慰剂http://ow.ly/leop30hBkQm
介绍
肺动脉高压(PH)心力衰竭(HF)是一种常见的并发症(1]。PH值划分为组2 (post-capillary PH值),PH值由于左心脏病(PH-LHD)与重大的发病率和不良预后相关(2]。最初由一个被动的左心室压力增加,PH值可能会进一步发展以应对一系列pathobiological事件可能导致血管重塑和高频,包括内皮功能障碍、血管收缩和放松管制的几种机制1,3]。
post-capillary PH值的血液动力学的分类进行了广泛的讨论和争议。尽管最近的挑战,当前欧洲心脏病学会(ESC)和欧洲呼吸协会(ERS)指南定义两种类型的post-capillary PH值:1)孤立post-capillary PH值(Ip188bet官网地址cPH;舒张压梯度(DPG) < 7毫米汞柱和/或肺血管阻力(PVR) < 3木单位(吴))和2)post-capillary PH pre-capillary组件(称为后和pre-capillary PH值(CpcPH);高架DPG≥7毫米汞柱和/或高架PVR吴> 3)[2]。与IpcPH相比,有人建议CpcPH可能与患者的预后差相关PH值引起的高频(2,4]。
在心力衰竭患者,等离子endothelin-1水平升高,与肺动脉压力增加有关(5)和更大的死亡风险6]。在此基础上观察,内皮素受体拮抗剂(时代)评估作为一个潜在的治疗选择高频;潜在好处尚未证明,可能是因为过早的高发病率研究撤军造成的多余的液体潴留和早期心力衰竭恶化[7- - - - - -9]。然而,到目前为止,还没有研究分层患者根据PH-LHD的存在和严重性。考虑到他们的行动模式,时代可能有利于患者的子集PH-LHD pre-capillary组件。
Macitentan批准是一个时代的长期治疗肺动脉高血压(PAH) [10]。总的来说,水肿并不是一个重大安全问题macitentan PAH患者(11),从而使它在PH-LHD合适的候选人进行评估。由于液体潴留的潜在风险在铲运机的设置,与时代的主要目标MELODY-1 (Macitentan科目组合预处理和post-capiLlary肺动脉高压由于左心室功能障碍)是评价的安全性和耐受性Macitentan CpcPH患者10毫克。这是第一个研究来评估一个时代特别是在这个病人的人口。
方法
患者人群
患者年龄≥18年CpcPH经右心catheterisation (RHC)(平均肺动脉压力≥25 mmHg,肺动脉楔压(PAWP) > 15毫米汞柱,< 25 mmHg, PVR静止≥3吴(≥240达因·s·厘米−5]和DPG≥7毫米汞柱)在12周之前或期间检查是合格的。病人被要求有一个左心室射血分数(LVEF)≥30%,期间以超声心动图筛查和纽约心脏协会(NYHA FC)功能类II或III, 6分钟步行距离(6随钻测量)≥150米和一个优化稳定剂量的口服利尿(s)至少1周之前RHC和随机。病人接受时代、环前列腺素类似物5型磷酸二酯酶抑制剂或可溶性鸟苷酸环化酶刺激器被排除在外。
提供了完整的合格标准表S1。从所有的病人获得书面知情同意。审判遵循赫尔辛基宣言和研究协议由当地机构审查委员会批准或独立的伦理委员会。
研究设计
MELODY-1是一个多中心,双盲,随机,安慰剂对照,12周,第二阶段的研究(NCT02070991)。检查后,病人被随机分配(1:1)接收macitentan 10毫克或安慰剂每天一次,分层LVEF基线(< 50%与≥50%)。患者在随机评估,在周1、4、8和12。病人过早停止研究治疗结束他们需要治疗停药后7天内(测试结束)访问。所有患者的安全后续访问至少30天后永久中止研究治疗(学习访问结束)。不良事件(AEs)监控整个研究。
结果测量
主要研究终点,相关安全、评估重要的液体潴留或恶化的复合NYHA FC从基线到测试结束。重要的液体潴留被定义为从基线增加体重在任何时间≥5%或≥5公斤由于流体过载或注射用利尿剂。其他安全终端包括治疗诱发的AEs和实验室异常的评估研究治疗30天后停药和利尿治疗的变化(即。增加剂量或额外的政府)测试结束。探索性疗效端点包括PVR和n端pro-brain利钠肽(中位数水平以上病人)的水平,在第12周表示为一个百分比的基线,基线的变化在其他血流动力学参数,第12周超声心动图参数和6随钻测量和恶化的住院发生的高频传输结束。确保所有RHCs质量,培训研究RHC指南提供了和RHC轮廓从第一个病人随机在每个站点上综述了指导委员会,如果需要,额外的轮廓。
统计方法
由于探索性研究的性质,没有正式的功率计算。每治疗组30例,至少30%的差异比例macitentan和安慰剂之间的主要安全端点可以排除95%的统计的信心。
主要分析了安全终点设置的安全分析(所有患者随机接受了至少一个剂量的研究治疗)。重要的液体潴留或恶化的患者的比例在FC给出了测试结束每个治疗组双侧95%置信区间(CIs)和治疗的不同报道双边95% CIs基于准确的二项分布和假定值基于确切概率法。其他安全性和耐受性端点(AEs,严重的AEs,中止由于AEs和实验室测量)给出了描述性的。
功效分析是基于全分析集(所有随机患者)评估观察病例在基线和第12周(时间窗+ 5天)。在第12周的时间窗口中缺失值不为主要分析估算。额外分析缺失的数据在第12周的血液动力学的变量是基于过去观察结转申请病人还活着,不住院,而最严重的价值估算对心衰患者死亡或住院了。病人的最差值被作为基线值修正比例最高的恶化从基线观察到任何病人在同一治疗组。在第12周的PVR和中位数水平以上病人数据被表示为一个百分比的基线,和面对几何意味着每个治疗组和95% CIs,和几何意味着(CIs) 95%的比例macitentan的治疗效果与安慰剂。其他血流动力学和超声心动图参数和6介绍了随钻测量平均值(标准偏差(sd每个治疗组)和意味着(CIs) 95%绝对改变从基线到第12周治疗的区别。统计分析使用统计分析系统进行了版本9.3(美国NC SAS研究所卡里)。
结果
病人
患者在11个国家28网站从2014年6月到2015年7月。共有63名患者被随机macitentan (n = 31)或安慰剂(n = 32) (图1)。(范围)治疗持续时间中值为12.0(0.3 - -14.9)周macitentan和12.1(8.0 - -14.1)周的安慰剂组。11例(17.5%)病人过早停止治疗:macitentan七和四个安慰剂组。的63个随机患者,28(90.3%)随机macitentan和32例(100%)随机安慰剂完成了30天的安全跟踪。
总的来说,年龄中位数为71.0年,87.3%的患者年龄≥65岁,平均身体质量指数为32.4公斤·m−2(表1)。大部分患者(76.2%)有一个保存LVEF (即。≥50%)和rate-controlled心房纤颤(73.0%)在基线。在基线,人口平均PVR 462.0达因·s·厘米−5PAWP中位数为20.0毫米汞柱,中间的意思是右心房压力(mRAP) 13.0毫米汞柱(表2)。基线值中位数水平以上病人和随钻测量在1515 pg·毫升−1分别和300米。更大比例的病人macitentan组比安慰剂组的女性和FC三世。其他基线参数组之间的平衡。
主要研究终点
七个(22.6%)病人macitentan组和4(12.5%),安慰剂组有经验的主要复合终点(表3)。治疗的区别是10.08% (95% CI)−15.07 - -33.26),是由液体潴留组件(治疗差异13.21% (95% CI 11.96−-36.21])。macitentan组,所有七个病人遇到的主要安全终点经历了重要的液体潴留,和一个病人也在FC报告恶化。四分之三的患者在安慰剂组遇到这安全终点由于重要的液体潴留和一个病人安全终点因为恶化的FC II, III。
macitentan组报告的主要终点是25(24.0%)患者的基线LVEF≥50%, 6例(16.7%)患者的基线LVEF < 50%。在安慰剂组,主要终点是由三个23例(13.0%),9例(11.1%)患者的基线LVEF≥50%, < 50%。
macitentan组,7个病人经历了四个重要的液体潴留在随机的第一个月(12天10日,28日,29);其他三个病人,液体潴留发生在天57,57和65年。在安慰剂组,三个病人经历了液体潴留在43天,50和61。
其他安全/耐受性端点
macitentan组23例(74.2%)患者和19(59.4%),安慰剂组经历了至少一个AE。高数值macitentan组的患者数量至少经历了一次严重的AE与安慰剂组(11 (35.5%)与6(18.8%))和过早停止治疗由于AEs (5 (16.1%)与0);这些差异是由患者遇到的主要研究终点(表S2和S3)。8个(25.8%)病人macitentan组和6(18.8%),安慰剂组至少有一个AE与水肿和流体过载表S4)。
总的来说,两个病人死亡,在macitentan组:一个病人死亡后1天的第一剂量macitentan由于呼吸衰竭主要由细菌性呼吸道感染引起的,和一个病人死亡后16天完成了12周的治疗期,报告为猝死。这两个死亡被认为是不相关的治疗医生治疗的研究。
实验室测量不确定任何新的安全信号(表S5)。血红蛋白值< 100 g·L−1是在五个病人(17.9%)报告macitentan组和两个在安慰剂组(6.3%);在这些病人中,两个macitentan和安慰剂组有经验的主要终点。9个(29.0%)病人macitentan组,7例(21.9%),安慰剂组改变了利尿剂治疗测试结束。在大多数情况下,利尿剂的改变政府与AE(八,九,六个病人macitentan和安慰剂组,分别)。
血流动力学和超声心动图参数
没有明显的血液动力学的变化与macitentan变量观察与安慰剂(表4,表S6)。PVR的改善,transpulmonary压力梯度(TPG) DPG和平均肺动脉压(肺动脉平均)观察治疗组。PVR静止在第12周,表示为一个百分比的基线(几何手段),类似的在两个治疗组:66.3% (95% CI 56.2 - -78.3) macitentan和71.2% (95% CI 51.4 - -98.8)安慰剂。在第12周的治疗效果(比几何方法(macitentan /安慰剂))为0.93 (95% CI 0.64 - -1.36)即。平均减少−7% (95% CI−36 - 26%)与安慰剂相比macitentan。心脏指数,意味着macitentan在第12周的治疗效果与安慰剂是0.4 L·分钟−1·米−2(95% CI 0.1 - -0.7)。没有改变PAWP mRAP也观察到治疗组。从基线到第12周的变化在其他血流动力学参数和超声心动图参数(表S7治疗组之间的)也类似。在第12周占缺失的数据,归责的参数评估使用,与主要的分析结果是一致的(表S8)。
中位数水平以上病人
在第12周,中位数水平以上病人表示为一个百分比的基线(几何)为91.6% (95% CI 72.4 - -115.8;macitentan组n = 25)和118.9% (95% CI 92.5 - -152.8;在安慰剂组(n = 26) (图2)。中位数水平以上病人macitentan组在第12周的水平相对较低与安慰剂组,治疗效果(几何意味着比)为0.77 (95% CI 0.55 - -1.08),表明与平均减少23% macitentan (−45 - 7%)与安慰剂。
6随钻测量
意思是(sd)改变从基线到第12周6随钻测量−5.9 m (71.8) macitentan组(n = 22)和8.4(76.4)在安慰剂组(n = 25)。macitentan意味着治疗效果与安慰剂是−14.3米(95% CI 58.0−-29.4)。
住院治疗心力衰竭的恶化到测试结束
5个(16.1%)病人macitentan组和两个(6.3%),安慰剂组在住院心衰恶化到测试结束(治疗差异9.9% (95% CI 15.1−-33.3))。所有住院心衰恶化与主要研究终点事件有关。
讨论
MELODY-1是第一个随机对照试验来评估一个时代CpcPH患者的影响,很少的试验PH-LHD RHC需要确认诊断。
疗法用于治疗PAH,主要针对一氧化氮和内皮素途径,一直在评估研究心力衰竭患者和PH-LHD [7- - - - - -9,12- - - - - -19]。然而,结果是不一致的;尽管有研究表明改善运动耐量,功能能力和临床状态(18,19),其他未能显示统计或临床显著改善(7,9]。此外,早期心力衰竭恶化时代导致了安全问题的研究关于水肿治疗期间的发展(6,7]。
与其他研究高频的时代,MELODY-1关注患者PH-LHD CpcPH,其中大部分保存射血分数。显示的患者人群特点的典型这个条件(老年人,多种并发症,伴随药物),和大多数患者有一定程度的左心室舒张功能降低,右心室扩张和右心室收缩功能障碍。人口比其他一些更严重的铲运机PAH-specific药物的研究在高频,中位数水平以上病人基线水平较高,更糟糕的是基线血液动力学的特征(14,15,17]。有趣的是,我们观察到一个更高的心房纤颤与先前的研究相比。
如水肿已被确认为高频人口安全问题时代,本研究的主要目的是调查的安全性和耐受性macitentan有针对性的人口。在MELODY-1 macitentan组的数字更多的病人经历了重要的液体潴留在FC或恶化,因此遇到的主要复合端点与安慰剂比较的研究。液体潴留是会议的主要驱动力这个端点,与多余的液体潴留macitentan组的事件发生在早期研究的一部分。早期发生液体潴留使研究也报道先进收缩期左心衰患者应用波生坦治疗(7]。与安慰剂相比,此外,在MELODY-1数值更高数量的macitentan-treated患者严重的AEs,停止研究治疗和住院心力衰竭的恶化。同一患者会议主要研究终点是驾驶这些其他安全参数的治疗效果。更多的病人macitentan组也报道有血红蛋白值< 100 g·L−1与安慰剂组(5人与两个)。贫血是一种常见的副作用与时代的临床试验报告。这个贫血的病因学尚未阐明,但可能至少部分归因于稀释。
没有差别在PVR治疗12周后,与类似规模的减少被观察到在两个治疗组(治疗效果:0.93;95%可信区间0.64 - -1.36)。有趣的是,在mRAP没有变化(治疗效果0.7毫米汞柱;95%置信区间−4.3 - -4.9)或PAWP(治疗效果−0.3毫米汞柱;95%可信区间−4.2 - -3.7),这可能表明macitentan与恶化无关的左、右侧填充压力测试结束。由于缺乏可比入侵血液动力学的数据,我们的结果不能与以前相比试验研究影响一个时代的中高频(1,2,6- - - - - -8]。它也是有趣的,我们观察到PVR的改善,TPG DPG和肺动脉平均在安慰剂组,尽管PAWP没有变化。虽然这样观察的原因尚不清楚,类似观察之前报道——在西地那非的比较研究与安慰剂与射血分数保留心力衰竭患者,改善肺血液动力学包括PVR、肺动脉平均和安慰剂(PAWP被报道17]。
中位数水平以上病人的心血管反应的生物标志物反映心脏负荷和左心室壁应力(20.]。在高频,和增加水平升高的中位数水平以上病人严重症状,液体潴留和预后差21),而减少与改进的结果(22]。与最近的两项随机试验在高频14,17),我们观察到与降低23%的中位数水平以上病人水平macitentan组(治疗效果0.77;95%可信区间0.55 - -1.08)。虽然这个观察的临床意义尚不清楚,是否有任何影响利尿剂不是调查的变化,我们的研究表明,中位数水平以上病人的有利变化发生在不恶化心脏充盈压。
限制在运动能力是一个关键的表现慢性心力衰竭(23]。6随钻测量,测量的运动能力,已经使用在许多多环芳烃研究来评估治疗效果24- - - - - -26]。我们观察到一个下降的趋势与macitentan 6随钻测量(治疗效果−14.3 m;95%可信区间15.1−-33.3)发生在缺乏休息血液动力学的恶化。此外,体重增加和水肿的程度影响了6随钻测量仍不清楚。
这项研究应该解释的局限性。这是一个试点研究旨在探索安全、小研究人口和缺乏正式的功率计算。本研究样本量使敏感interpatient可变性。此外,有一个大比例的一些探索性变量缺失的数据,主要是由于过早停药。为期12周的时间是短的,和一个更长的随访期间需要通过超声心动图观察心脏结构变化。尽管如此,这项研究首次探索治疗干预后患者的角色——pre-capillary博士没有数据支持PH-LHD PAH-specific药物的利用率,导致第三类推荐使用在ESC /人指南(2]。我们研究的目的是为了产生更多的证据的潜在好处多环芳烃药物(时代)后患者和pre-capillary PH值的设定适当的设计研究为了解决这个地区的未满足的需求。的数据提醒我们,然而,我们没有一个有效的治疗这个病人的人口。
结论
在这个二期探索性研究中,患者人群CpcPH提供先进和严重的心力衰竭。Macitentan与数值高的发病率显著相关液体潴留在前4周内与安慰剂比较,似乎没有任何的证据增加心脏充盈压在测试结束。
补充材料
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m . Delcorixerj - 01886 - 2017 - _delcroix
m . Efficaceerj - 01886 - 2017 - _efficace
m . Hutyraerj - 01886 - 2017 - _hutyra
g .缺乏erj - 01886 - 2017 - _lack
k . Papadakiserj - 01886 - 2017 - _papadakis
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J.-L。Vachieryerj - 01886 - 2017 - _vachiery
确认
琳达McEvoy提供的医学写作援助,由作者要感谢Actelion股价制药有限公司调查人员的参与这项研究。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
编辑评论欧元和J2018;51:1702589。
支持声明:本研究支持Actelion股价制药有限公司融资信息本文已沉积的Crossref资助者注册表。
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年9月15日。
- 接受2017年11月20日。
- 版权©2018人队