摘要
几乎不知道不受控制的哮喘的长期症状概况,以及症状是否可以预测不同的表型。这些分析的主要目的是评估不受控制的哮喘人群的咳嗽和喘息的日间情况。次要结果是检查这些症状如何影响治疗反应。
对1701名患者每日两次的电子记录数据进行人口统计学检查。然后将沙丁胺醇缓解治疗与特细倍氯米松/福莫特罗维持和缓解治疗(MART)进行比较。然后将恶化频率与症状特征相关联。
症状在体重指数增加的老年患者中更为常见。在大多数患者中,报告的咳嗽和喘息密切相关(r=0.73)。确定了以咳嗽和喘息为主的两种表型;前者是超重的老年雌性,后者是老年雄性。咳嗽和喘息的日间症状也同样被两种疗法减轻。与沙丁胺醇相比,MART减少了三分之一的发作频率,而且在报告症状最少的患者中效果最大。
咳嗽和喘息在不受控制的哮喘中高度相关,一些患者主要有咳嗽,而另一些患者有喘息。症状与恶化频率相关性较差,提示有另一种病理生理学。在症状最少的患者中,MART可能是首选选择。
摘要
与沙丁胺醇相比,尽管哮喘发作频率降低,但MART对哮喘症状的影响很小http://ow.ly/aqAJ30eUN9y
介绍
吸入糖皮质激素(ICS)已被证明可改善轻度持续性哮喘的症状、哮喘控制和降低发作频率[1].当单药治疗仍无法控制哮喘时,添加长效β2-激动剂(LABAs)推荐使用[2,3.].使用短效β-受体阻滞剂优化固定剂量ICS/LABA组合2-与单药治疗相比,所需的激动剂能更好地控制哮喘,并减少加重频率[4- - - - - -6].这些和其他观察结果导致了一种假设,即恶化率和哮喘控制是密切相关的,许多当代管理策略旨在通过最小化症状和恶化风险来改善哮喘。
由于福莫特罗起效快、疗效持久,与各种固定剂量疗法相比,福莫特罗与布地奈德联合使用作为维持和缓解疗法,显著降低了哮喘恶化的频率[7- - - - - -13].最近,beclometasone / formoterol (Fostair;意大利帕尔马的Chiesi Farmaceutici)也有类似的报道,当作为维持和缓解疗法(MART)使用时,可将恶化频率减少三分之一[14].在这七项研究中,哮喘控制问卷(ACQ)测量的症状控制水平[15或症状评分没有显著改善。
哮喘控制的概念包括症状、肺功能和使用缓解疗法[15- - - - - -17].能够同时记录哮喘控制指数的电子设备的出现,使我们有机会利用MART概念验证研究期间收集的数据,对单个患者报告的症状概况进行分析[14].这一大批不受控制的哮喘受试者在48周的研究中记录了咳嗽和喘息的日间症状。我们假设,临床重要的哮喘表型可能通过对个体症状的分析来揭示,而症状评分和加重频率之间的关系可能为此类患者的最佳管理提供见解。
方法
我们进行了详细的事后对48周双盲、多中心、随机(1:1)、平行组试验中常规倍氯米松/福莫特罗加所需沙丁胺醇与倍氯米松/福莫特罗作为MART进行的每日2次症状评分和加重率的分析。该研究由Chiesi Farmaceutici设计,患者群体包括无症状(部分控制和/或无症状)的成人哮喘患者[2]非吸烟者或戒烟者服用常规药物[14].研究人群、主要疗效和安全性终点之前已有报道[14].
早晚记录一次主观哮喘症状,并采用四分制评分(0=无症状;1=轻度:症状不引起觉醒;2=中度:不适足以干扰日常活动;3=严重:丧失工作能力/不能参加正常活动)。数据存储在便携式电子峰值流量计(Spirotel;国际医学研究,罗马,意大利)在每日呼气流量峰值(PEF)记录之前[14].为了进行分析,症状发作被定义为在电子日记中记录任何严重症状的每一次。
严重恶化被定义为需要住院或急诊治疗和/或需要全身皮质类固醇治疗的哮喘恶化≥3. 轻度加重被定义为使用至少两次所需缓解剂,与基线和夜间哮喘相关觉醒相比,PEF降低20%。
统计方法
根据意向治疗对数据进行分析。连续数据以中位数(25 - 75厘位数)总结,分类数据以百分比总结。发病率数据(哮喘发作频率、咳嗽和喘息发作次数)采用泊松回归分析。泊松模型的一个关键假设是结果度量的方差(即。剧集数)应该等于它的平均值。泊松数据遇到的一个常见问题是过度分散,结果测度的方差大于均值[18].对泊松模型进行了研究,并在必要时对其进行了校正[19].泊松模型中的暴露变量是研究的天数。发病率(单位时间的发作)是按个人-年暴露量表示的。95%置信区间基于稳健方差。皮尔森相关系数(r)被用来评估散点图上的线性关系的程度。少量的缺失值通过逐例删除进行分析。考虑到这是对现有数据集的二次分析,p值(名义上设置为5%,双尾)被谨慎使用。使用Stata统计软件分析数据(第10版;StataCorp, College Station, TX, USA)。
结果
病人的人口统计
病人的人口统计资料以前曾有报告[14]与当前分析相关的中位年龄为49岁 年,超过五分之三(n=1049)为女性,23%的随机患者(n=395)具有体重指数(BMI)≥30 千克·米−2.参与研究的个人平均持续时间为322天。
症状描述
喘息发生率
哮喘发作的平均时间为每年322天。记录了45万次喘息。因此,每集喘息的平均评分(四分制)是1.19分。没有显著的性别差异。
咳嗽和喘息综合症状的发生率
图2显示总咳嗽量的散点图与喘息集与四分位参考线分别为两个分布。咳嗽和哮鸣的发病率之间的相关性为r=0.73,许多患者躺在两种症状之间的识别线上。四分位数(Q)组的咳嗽发病率发作是基于以下切入点。Q1: 0 - 66 (n = 417);Q2: 67 - 226 (n = 429);第三季度:227 - 564 (n = 428);Q4:≥565 (n=427)。喘息发作的四分之一组是基于以下截断点。Q1: 0-34 (n =420);Q2: 35 - 168 (n = 425); Q3: 169–503 (n=428); and Q4: ≥504 (n=428). The incidence of cough was 377 (95% CI 360–395) which was greater than that of wheeze at 341 (322–360). When analysed in quarters, the top quartile had >525 incidences of cough (Q4) and >503 incidences of wheeze (Q4). 19% (n=316) of patients were in the top quartiles for both cough and wheeze (Q4 for both symptoms).
相反,很少有患者(n=8)完全无症状。然而,许多患者症状相对较少,因此患者密度高,位于左下段图2.事实上,只有不到一半(747)的患者报告咳嗽和/或喘息的次数小于100次。当出现在低频率时,症状主要是咳嗽或喘息。
表2显示咳嗽/喘息发作的人口统计特征。排名前四分之一的病人(图2)年龄较大(中位53岁与43岁),体重较重(平均27公斤·米)−2与23公斤·米−2.虽然大多数患者报告咳嗽和喘息的比例相同,但两种表型突出:1)患者有咳嗽(Q4)和可忽略的喘息(Q1);2)主要喘息(第4题)和轻微咳嗽(第1题)。主要咳嗽患者多为BMI高的女性,而孤立性哮鸣患者多为老年组男性。以咳嗽为主的哮喘患者的平均年龄为57岁(研究平均年龄为49岁),其中76%为女性(研究人群为60%),31%为肥胖(研究人群为23%)。以气喘为主的哮喘患者的平均年龄为53岁,其中70%为男性。
咳嗽、喘息与1秒用力呼气量及呼气流量峰值的关系
令人惊讶的是,1秒内用力呼气量(FEV)之间没有线性关系1)或PEF频率和喘息或咳嗽发作。这与性别和BMI无关。
治疗对症状的影响
在治疗期间,咳嗽和哮鸣症状评分均下降约四分之一,MART与所需沙丁胺醇之间没有观察到显著差异。夜间和白天的症状都是如此。
急性加重
共有326例严重哮喘发作和5636例轻度哮喘发作,其人均年发病率分别为0.26 (95% CI 0.22-0.29)和4.62 (95% CI 4.35-4.90) (表3).Q1患者的加重率(0.18)低于有症状患者(0.28;p=0.026),但在Q2(0.28)、Q3(0.36)和Q4(0.23)中,症状加重程度与加重率之间没有线性关系。因此,恶化症状评分与恶化频率并无密切联系。
按需倍氯米松-福莫特罗组(0.20人/年)的恶化发生率显著低于按需沙丁胺醇组(0.31人/年)(p=0.002)。与相对无症状的患者(Q1)相比,有症状的患者(Q2-Q4)严重加重的比例高出50%。MART对严重发作次数的有益作用与症状的严重程度无关(表4).事实上,症状最少的患者似乎从MART治疗中获得了最大的积极效果。
不论治疗分配如何,女性严重恶化发生率的趋势高于男性(p=0.07)。
ACQ分数
基线时的中位ACQ评分为1.8 (95% CI 1.4-2.4)。ACQ基线四分位数与人均年咳嗽发生率呈线性关系(p<0.001)。每四分之一的咳嗽发生率为Q1: 198 (95% CI 58-585);Q2: 353 (94 - 683);第三季度:444 (135 - 693);Q4: 639(247-712)。此外,ACQ评分与人均年喘息发生率之间存在线性关系(p<0.001)。每四分之一的喘息发生率为Q1: 84 (95% CI 17-447);Q2: 199 (46 - 643);第三季度:386 (127 - 700); and Q4: 661 (222–726).
讨论
这是我们的主要目标事后分析是为了提高我们对不受控制的哮喘患者所经历的症状的了解。咳嗽和喘息每天记录2次,分为0-3级,考虑到这一人群是根据β-激动剂可逆性肺活量测量标准招募的,可能令人惊讶的是,患者报告咳嗽是更主要的症状。在大多数患者中,两种症状的发生高度相关;然而,我们已经确定了两种表型群集:孤立的慢性咳嗽患者和少数以孤立的喘息为主要症状的患者。慢性咳嗽患者以年龄较大、BMI较高的女性为主。这一观察结果与专家咳嗽诊所的报告一致,那里女性的人数是男性的2:1,肥胖是一个重要的关联[20.].有人认为,这种女性的优势代表了与性相关的高度咳嗽敏感性[21,22,表现为咳嗽过敏综合征[23].我们提出,这一群集与一种未被识别的咳嗽变异性哮喘形式相对应,可能需要额外的管理策略。之前的两项研究表明,重度哮喘患者中BMI较高的女性占多数[24,25].随后,采用H阿尔达et al。[26]报道了肥胖女性迟发哮喘患者的症状与嗜酸性炎症的不一致,提示存在其他病理生理机制。相比之下,在当前分析中出现孤立性喘息的对象是年龄> - 50岁的男性。
尽管在进入研究时必须证明哮喘无法控制,但在所确定的任何表型中,这两种症状均与肺功能指标无关。每一次咳嗽或喘息的症状被评定为轻度,平均分为1.32和1.19,最高分为3分。这与哮喘发病率的回顾性调查形成对比,回顾性调查声称,如当前分析中的患者具有高度症状[27].回忆偏差可能会影响回顾性调查。另外,本研究中两组记录的症状减少了四分之一,这可能代表了日常症状报告中的疲劳,或由于更大的依从性而产生的试验效果。对于咳嗽,现在可以将客观测量的咳嗽计数与同时记录的主观评分进行比较,并且报道了高相关性(r>0.6) [28].在制定出对哮喘症状的客观长期测量方法之前,依靠主观报告将是我们唯一可用的工具,尽管它并不完善。
也许我们的分析中最有趣的发现是症状和恶化之间的关系。在P应用程序编程接口et al。[14],当使用第一次发作时的生存模型分析时,MART将严重发作的数量减少了三分之一。本文报道的哮喘发作总数的泊松回归证实了与MART治疗相关的哮喘发作显著减少。
在多项随机对照试验中,布地奈德-福莫特罗单(S)MART较常规剂量的各种每日两次治疗减少了20-76%的急性加重[8- - - - - -10,12,14,29].指南针研究[10将每日两次的常规高剂量布地奈德-福莫特罗或氟替卡松-沙美特罗与SMART进行了比较,发现尽管总药物暴露量较低,但只有后者能降低加重率。因此,可调和维持治疗在降低恶化率方面的好处似乎在于治疗方案本身,而不是特定的药物联合使用。这种显著和可重复作用的机制尚不清楚,但传统的研究范式预计在哮喘控制方面也会有同样令人印象深刻的作用。我们并没有发现这种情况。
与MART对严重急性发作的巨大影响相比,对咳嗽或哮吼的每日评分的治疗作用微不足道。我们认为,在方案中定义为PEF变异性增加、夜间症状和/或缓解药物使用的轻度加重是哮喘控制的客观和主观措施的综合。当一种高效的LABA,如福莫特罗,与包含肺功能的复合终点相比较时,可以预期控制不良天数的减少,正如P应用程序编程接口et al。[14].B阿特曼et al。[30.该研究对布地奈德-福莫特罗的5项研究进行了马尔可夫分析,结果显示,除严重加重症状显著减轻外,SMART在哮喘控制方面没有改善。事实上,在我们的分析中,MART方案在减轻症状较轻患者的病情恶化方面似乎更有效(表4).
如何解释这种明显的悖论,即对严重病情恶化的显著治疗效果对日常症状评分和哮喘控制的影响最小?尽管毫无疑问,在轻度和中度哮喘患者中,病情恶化率与哮喘控制密切相关,但在重度哮喘患者中,这两种现象之间的关系可能会被打破。有几条证据支持这一假设。1999年,Reddelet al。[31]首次证明了在大剂量吸入糖皮质激素的患者中,哮喘控制指标与病情加重指标之间的分离。此外,抗哮喘药物的作用提示哮喘加重和哮喘控制可能是独立的变量。在FACET研究[32]中,高剂量吸入类固醇可显著降低哮喘加重率,但对哮喘控制几乎没有影响。相比之下,福莫特罗改善了哮喘控制,但对病情加重的影响较小。Mepolizumab是一种抗白细胞介素-5抗体,可显著减少严重加重和嗜酸性粒细胞炎症,但对哮喘症状FEV无益处1或气道高反应性[33].G格林et al。[34]比较了一种针对嗜酸性粒细胞性炎症的治疗策略和旨在改善哮喘控制的基于常规指南的治疗策略。有针对性的治疗显著减少了哮喘加重和住院人数,但在任何哮喘控制措施中FEV无差异1以及支气管扩张剂的使用。
本研究有一些局限性;主要是缺乏对症状的客观测量,如咳嗽计数,以及缺乏气道炎症测量。后者在描述病人特征以及与治疗反应的关系时是有用的。
总之,我们已经证明,患者报告的哮喘症状可以用来区分可能受益于个体化治疗的表型,例如针对咳嗽过敏的治疗。因此,相对于目前将各种参数聚集成“哮喘控制”的综合措施的概念,有可能在临床中通过评估个体症状的概况简单地获得有意义的信息,从而促进进一步详细的患者病史和具体调查。在我们的分析中,症状被证明不能很好地预测严重的病情加重。哮喘的症状和加重可能并不密切相关,推断存在不同的潜在病理生理机制。MART再次被证明在减轻病情恶化方面非常成功,这在症状较轻的患者中尤其明显。因此,MART疗法在哮喘的所有症状中显示出其最大的潜力,不应保留给那些症状严重的人。
披露的信息
确认
我们感谢Chiesi Farmaceutici(意大利罗马)不受限制地访问试验数据库。我们感谢Rino Constanza在促进该项目方面的帮助。
作者贡献:J.B. Morjaria和A.H. Morice参与了手稿的概念、数据解释和写作。A.S. Rigby参与了统计分析和手稿的撰写。
脚注
支持声明:这项工作得到资助通过这篇文章的资金信息已存入Crossref资助者注册表.
利益冲突:可以在本文旁边找到披露www.qdcxjkg.com
- 收到2017年7月7日。
- 接受2017年8月29日。
- 版权所有©ERS 2017