摘要
国际准则,包括那些在英国,日本,澳大利亚和南非建议大环内酯类避免患者低重症社区获得性肺炎(CAP)。我们假设,严重程度评分是非典和应对大环内酯类治疗不能预测,因此,指导抗生素处方不足的工具。
进行了四个独立的前瞻性CAP数据集二次分析。为的致病病原体临床上重要的组路边-65和肺炎严重程度指数(PSI)的预测值进行了评价。根据风险类大环内酯类使用效果是通过多变量分析评估。
患者(3297)进行评价,CURB-65和PSI的非典型病原体的预测值分别为差(AUC值分别为0.37和0.42,)。无显著差异,轻度患者,中度和重度CAP死亡率大环内酯类的使用效果中指出,根据任CURB-65(交互测试严重与轻度疾病OR = 0.74(0.29-1.89))或PSI(严重与轻度疾病OR=3.4(0.055-2.10),表明严重程度评分并不是大环内酯类药物疗效的显著改变因素。
严重程度评分并不能准确预测响应CAP大环内酯类治疗,这表明目前的指导使用这些工具经验性抗生素的选择可能不是正确的。
摘要
严重程度评分不准确预测社区获得性肺炎响应大环内酯类治疗http://ow.ly/IQjp30dRm7u
介绍
社区获得性肺炎(CAP)是全世界发病率和死亡率的主要原因是占了很大的比例在初级和二级医疗机构抗生素处方的[1]。经验抗生素的选择是一个至关重要的早期管理决策的患者表现出CAP,鉴于这一事实,微生物病原学通常是未知的。国际准则建议采用不同的经验处方方法,大多数国家主张根据治疗地点进行治疗,并假设治疗地点取决于疾病的严重程度[2-4]。最常用的CAP严重程度评分CURB-65和肺炎严重程度指数(PSI)是专门为预测30天死亡率而开发和验证的[五-7]。然而,这些评分越来越多地被外推用于辅助其他临床决策,包括处方抗生素的选择[8]。
英国胸科协会/美国国家卫生研究院和保健卓越(BTS / NICE)和其他国际准则,包括在澳大利亚,日本,南非,利用路边-65得分,以指导抗生素选择[推荐一个具体的做法9-12]。这些建议是基于这样一种假设,即低严重CAP (CURB-65评分0-1)可以通过口服阿莫西林单药治疗,且具有更广泛的治疗范围(包括非典型病原体的治疗范围,其中包括大环内酯类药物),可以安全地用于中度(CURB-65评分2)或重度(CURB-65评分3-5)疾病。这种推荐的方法基于这样一个假设,即使用大环内酯的非典型覆盖对于CURB-65评分为0-1的患者来说是不必要的,因为他们不良结局的风险较低,因此使用大环内酯治疗非典型病原体的覆盖是不必要的。这些建议是根据专家的意见提出的,这些专家的意见是由于缺乏现有的研究可以从中获得指导。
最近发表的临床试验相关报道没有额外的好处除了β-lactam的大环内酯类抗生素作为初始经验性帽治疗(13,14],但有一项试验[13]已经证明在一个子组与微生物证实非典型感染的有益作用。这项研究还报道,当大环内酯类低CURB-65得分患者中规定的结果没有差异与那些具有较高的分数[13]。这些数据为CURB-65准确预测非典型感染和大环内酯治疗反应能力的正式评估提供了依据,以确定严重程度评分为导向的抗生素方法是否合适。
明智地使用大环内酯类治疗的问题仍然非常重要的临床意义。大环内酯类已知是抗生素抗性的有效诱导剂[15]是与重要的负面影响有关,包括与相关感染艰难梭菌[16]和潜在的心脏毒性[17]。因此,这些药物的使用必须严格合理的。尽管BTS / NICE提倡使用CURB-65制导治疗的,以前的英国全国审计结果表明患者在低严重CAP是51%,根据CURB-65,收到的广谱盖在另外一个β内酰胺大环内酯类治疗[18]。临床医生采用推荐方法的明显失败进一步证明了对其是否适当进行检查的必要性。
我们研究的目的是确定与CAP住院患者的抗生素治疗的指导严重性基于分数的方法的价值。我们假设CURB-65和PSI将是非典型病原体的存在不能预测,也将是预测不良反应大环内酯类治疗的,因而是不充分的工具在CAP指导大环内酯类抗生素的适当的处方。
方法
研究人群
这项研究entailed的四个大型前瞻性观察数据集的二次分析:爱丁堡肺炎研究(英国爱丁堡; 2005- 2010年);米兰肺炎研究(Policlinico医院,意大利米兰; 2008-2010);失败和心血管事件在社区获得性肺炎(FAILCAP)数据集(意大利多中心研究; 2009- 2012年);和巴塞罗那肺炎队列(西班牙巴塞罗那,2008-2012)。所有四项研究招收谁住院用X线确诊CAP连续的和未选中的成年患者。每个研究的细节已先前公布[19-22]。四个研究入选和排除标准在网上补充方法详述。
数据收集
在所有四个队列,人口统计变量,基线入场观察,标准的血液测试(全血计数,尿素,电解质,肝功能试验,白蛋白和C反应蛋白)和初始疗法,包括抗生素,测定并记录在入院。患者风险评估入院时,使用路边-65得分[五]和PSI [6]。在巴塞罗那人群中,只有PSI可以计算。
微生物学评价
微生物测试是根据爱丁堡队列BTS的建议进行的[9],并根据在米兰,FAILCAP和巴塞罗那同伙欧188bet官网地址洲呼吸协会提出建议〔2]。承认医生负责有关微生物检测的决定。小号putum and blood cultures were recommended within 24 h of hospital admission. Urinary antigen testing was performed for嗜肺军团菌在所有三个队列中,并且for链球菌引起的肺炎在米兰队列孤单。胸腔穿刺,气管支气管吸出物,和支气管肺泡灌洗液,可用时,还收集和培养。根据标准方法进行微生物和敏感性测试的鉴定。通过PCR非典型病原体鉴定在所有四个同伙进行,并非典型的血清学只在米兰和FAILCAP同伙进行。在线辅助材料给出关于非典型性测试的详细信息。如先前所述被定义的多药抗性的病原体[20]。
统计分析
所有数据的分析和处理使用SPSS版本21.0为Windows (SPSS公司,芝加哥,伊利诺伊州,美国)。除非另有说明,人口统计学和临床变量的描述性统计均以中位数(四分位间距(IQR))表示。接收方工作特性曲线(AUC)下的面积用于评估预测测试。
多变量逻辑回归是用来测试的影响对相关混杂因素调整后抗生素治疗30天死亡率(所有变量包含在PSI,除了改变心理状态、尿素、呼吸率、血压和年龄的限制- 65和multilobar影像学变化,严重脓毒症的存在,承认在PSI)的情况下。为了测试严重程度评分是否改变了抗生素对死亡率的影响,比较了轻度、中度和重度组之间的死亡率优势比,采用的是A描述的交互测试ltman和B土地[23]。对于所有分析,双尾p值<0.05被认为是统计学显著。
结果
本研究共纳入来自爱丁堡肺炎研究的790例患者、来自米兰队列的935例患者、来自巴塞罗那肺炎研究的667例患者和来自FAILCAP队列的905例患者,总总队列为3297例患者。表格1分别显示三个队列和整个联合队列的基线特征。表2分别显示每个队列和联合队列中确定的病原体的频率。
根据CURB-65或PSI风险等级确定致病菌发生的频率
表3示出的在严重病原体的频率与根据CURB-65非严重风险级别,与风险比率表示严重的和非严重的类之间的频率的比较。频率肺炎支原体和所有非典型病原体结合根据双方CURB-65和PSI是患者显著高于非严重的疾病。频率嗜肺军团菌在患者的非严重的疾病显著更高,根据CURB-65。革兰氏阴性的频率肠杆菌科在严重疾病患者显著较高相比,那些具有非严重的疾病,根据两者CURB-65和PSI。甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)为显著更频繁的患者根据CURB-65和PSI严重疾病,而耐甲氧西林金黄色葡萄球菌根据PSI的研究,在重症患者中,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐多药(MDR)病原体的结合明显更为频繁。根据CURB-65和PSI,每个队列中病原体的发生频率见补充表S1和S2。
严重程度评分的预测值,以确定在CAP致病病原体
根据CURB-65和PSI评估严重程度评分对临床相关病原菌群的预测价值。表4显示AUC对非典型细菌、MSSA和MRSA、革兰氏阴性肠杆菌科、铜绿假单胞菌和MDR病原菌。二者严重程度评分不足执行所有病原体组的预测,与AUC大于0.7(视为用于临床上有用的测试的最小阈值)一致以下的值。非典型细菌的预测的AUC值是<两个CURB-65和PSI 0.5,这表明使用这些得分可以提供误导信息。⇓
大环内酯类药物的使用和死亡率按CAP入院严重程度评分
大环内酯类药物的使用对死亡率的影响,根据入院严重程度评分进行分层,显示在表5。虽然大环内酯类使用了显著与严重的疾病死亡率降低,但不是在中度或轻度疾病根据遏制-65相关,严重程度的标准并没有考虑大环内酯类使用的好处修饰。这是因为没有显著差异,大环内酯类的使用对死亡率的影响(,当根据遏制,65例轻度,中度和严重的疾病,是由互动测试相比间看到注意表6)。除了严重的以外,PSI也有类似的观察与中度疾病,对于其中有中度严重性组中的死亡率显著更大的效果。这些结果表明,现有的严重性分数不响应大环内酯类使用显著改性剂。
在分组使用大环内酯类确诊非典型病原体和非非典型病原体
共有101例在合并队列证实非典型病原体。在这些患者中,57收到大环内酯类治疗。在子组确认非典型病原体,使用大环内酯(无论是单一疗法或组合疗法)的未调整的效果显示出对死亡率(OR 0.48,95%CI 0.21-1.05)无显著效果;然而,这成为调整入场严重性后显著,根据PSI(OR 0.36,95%CI 0.13-0.99)。
在仅有典型致病菌的亚组中,使用大环内酯(无论是单一治疗还是联合治疗)也与降低死亡率显著相关(or 0.60, 95% CI 0.43-0.84),这种效应在调整入院严重程度后仍然显著(or 0.47, 95% CI 0.30-0.74)。
讨论
我们对由四个独立的欧洲数据集组成的大型国际队列的研究表明,来自英国、日本、澳大利亚和南非的关于在CAP中使用入院严重程度评分的经验抗生素处方的国际指导是不合理的,特别是用于确定大环内酯的使用。这个结论是基于我们的发现,严重性评分,如CURB-65和PSI,并不能预测大环内酯治疗的反应,也不能准确预测非典型病原体的存在。
我们表明,严重程度评分,如CURB-65和PSI,是微生物病因的差的预测,与AUC值持续低于0.7,最小阈值,高于该预测分数可以被视为临床上有用的[26]。我们特别指出,严重程度并不能可靠地预测非典型病原体的存在。值得注意的是,在本研究中,CURB-65对非典型微生物的预测AUC为0.37,这表明非典型病原体实际上在CURB-65的低严重级别中更常见,掷硬币(AUC为0.5)对非典型病原体的预测能力更强。更详细的得分,PSI, AUC值同样低,为0.42。
由英国,日本,澳大利亚和南非的肺炎准则主张目前的方法是基于一个前提,即窄谱治疗(与缺乏非典型盖的)是否适合治疗低严重程度的疾病,与更广泛的频谱治疗(包括覆盖非典型病原体和金黄色葡萄球菌)被保留以供患者更高严重度等级。这些指南建议,大环内酯类治疗不应该给予患者的低位入场严重CAP(CURB-65得分0-1)。鉴于我们的调查结果,即非典型病原体经常出现这个组中,这种做法预计将导致覆盖不足非典型细菌的患者占有相当的比例。这些问题是由先前的研究也已经评估根据CAP的严重性微生物病原学,并类似地显示,非典型病原体在严重程度较低的类[更加频繁增强27-29]。专家意见先前曾对这些策略所建议的在低严重疾病住院病人中不典型微生物的覆盖不足表示关注[三十]。反驳的理由对这一理论将患者病原覆盖面不足与温和的疾病不太可能是有害的,可能仅仅需要在治疗方案的调整。然而,在研究重点军团菌肺炎冯乙AUMet al。[31], 37.5% of patients who died within 6 months received antibiotics that did not initially cover atypical microorganisms after initially presenting with mild pneumonia. Therefore, this would suggest that withholding macrolide therapy might not be appropriate for all patients with mild pneumonia, based exclusively on severity scores.
无论严重程度评分是否能准确预测微生物病原学,大环内酯治疗的益处可能不仅仅与抗菌活性有关,还可能与这些药物广泛报道的抗炎作用有关[32]。以往的研究表明,即使在患者确诊不典型(肺炎球菌)感染,加入大环内酯类治疗的有益的作用[33,34]。尽管一些观察性研究已经报道了在CAP中使用大环内酯的益处[35],最近的两个随机对照试验反驳此,并已显示出在添加到大环内酯的相关的附加益处β内酰胺住院患者经验性治疗与CAP [13,14]。尽管有这些报告的结果,从大环内酯类中受益可能仍然存在特定患者群。甲严重程度评分引导方法将仍是合理的,如果能够证明严重度评分与患者的低CURB-65分数最小的有益效果准确地预测大环内酯治疗的反应。然而,我们的研究结果时,根据患者轻度,中度和重度疾病CURB-65是由交互测试比较,从而证明也都否定了这种说法,因为我们发现大环内酯类的使用对死亡率的影响,之间没有显著差异严重性标准不大环内酯类使用的好处修饰。先前的研究由Rodrigoet al。[36)评估患者30天死亡率β-lactam /大环内酯物治疗相结合与β内酰胺疗法单独,并得出结论,组合疗法是与较低的住院死亡率根据CURB-65相关联的,特别是在患者的中度和重度CAP,但不是在那些低严重性CAP。然而,作者并没有互动测试应用到他们的数据,这表明我们的大环内酯类使用效果温和的无差异对死亡率的发现相一致的结果与根据CURB-65重症肺炎。
我们的研究结果反映在那些由G中报告的试验后面瞎跑et al。[13],该报告的联合治疗没有显著的好处然而,实现在第7天达到临床稳定的主要结果应当注意的是,患者的积极尿抗原军团菌被排除在本研究之外,他们的加入可能导致了更大的影响的表现。尽管根据PSI,大环内酯的使用被证明对患有严重疾病的群体有更大的益处与当队列按照CURB-65进行分层时,那些PSI得分较低的患者的结果没有差异[13]。当我们的研究结果相结合,这些数据对使用CURB-65作为指导使用在临床实践中大环内酯类的工具据理力争,并提出当前国际准则复议。
由G上述研究后面瞎跑et al。[13]还报道了使用大环内酯在第7天的患者证实非典型感染增加的临床稳定的实现,而不是在那些与非感染非典型,表明的非典型病原体的存在是确定的大环内酯响应的重要因素。鉴于我们发现,非典型病原体最经常发生在患者的低CURB-65的分数,这似乎有悖常理否认这些患者大环内酯类治疗。应当指出的是,我们的研究发现,对死亡率都在治疗非典型和非感染非典型大环内酯类使用的有益作用。表观偏差与G后面瞎跑et al。[13研究可以解释为在本研究纳入的研究对象中进行的非典型测试中存在队列间的差异性。在米兰和意大利的FAILCAP小组中,非典型病原体的出现频率增加了2倍,这很可能反映了这些中心使用非典型血清学检测的增加。因此,我们的合并队列中的一些患者可能由于缺乏适当的检测而被错误地归类为无非典型感染。这可能解释了我们的观察性研究和G后面瞎跑et al。[13],并采用标准化微生物测试。
在CAP大环内酯类使用已经越来越感兴趣,并明智地使用这些疗法的受试者,因为关于与过度使用相关的并发症,如与相关感染新出现的问题是力主艰难梭菌和耐抗生素菌株的发展[15,16,37]。严重程度得分制导方法是值得称道的,因为它们正朝着限制过度使用大环内酯类,并从而减少相关的风险为目标。然而,从我们的研究数据将表明,使用CURB-65作为一种方法来确定哪些患者应接受治疗大环内酯类是没有道理的。尽管CURB-65-指导治疗显然是由BTS / NICE指南主张,在英国CAP管理的全国先前报告的审计依从性差这些建议[18]。超过50%的患者具有低CURB-65分数凭经验规定的组合β内酰胺/大环内酯治疗矛盾与患者仅有严重疾病靶向这种治疗的推荐的方法。现在的研究需要确定的CAP患者的具体分组谁从使用大环内酯类药物获得临床益处的,告知实践和未来的指导意见。
尽管在本研究中PSI和CURB-65被证明是微生物病原学的较差的预测因子,但在严重程度评分和革兰氏阴性的存在之间观察到有统计学意义的相关性肠杆菌科,金黄色葡萄球菌和MDR病原体。这一发现强调并支持国际指南建议,提供革兰氏阴性菌和葡萄球菌覆盖患者病情的严重程度高[9]。迄今为止,只有一项研究评估在临床设置路边-65制导抗生素治疗策略[38]。这项研究比较之前和在三级医疗中心的战略实施后抗生素处方和结果。后干预组显示广谱抗生素处方一个显著减少,而不对死亡率的任何对应的效果。虽然大环内酯类使用减少干预后,但仍相对较高,即使在治疗低严重程度的疾病。尽管这项研究表明,路边-65制导抗生素的做法是在住院队列安全策略,这些发现没有其他独立的验证已经进行,这是需要注意的重要,这是一个之前和之后的评价,而不是精心匹配的随机对照试验。
目前的研究并不是为了回答经验大环内酯治疗是否对CAP有效。这个问题只能通过大型随机对照试验来回答。相反,我们的研究旨在评估证据是否支持使用严重程度评分系统,以决定哪些患者应使用大环内酯。我们的研究表明CURB-65不能预测具有不同水平巨环内酯反应的不同人群。其他严重程度评分,如日本呼吸协会指南,已被评估的预测支原体肺炎(39],可能比CURB-65在引导适当的大环内酯治疗更加有效;然而,还需要进一步研究。
我们的研究不应该被解释为是呼吁人们对待所有住院CAP患者大环内酯类,而是从决策过程中删除一个不完美的评分系统,并专注于为大环内酯类治疗和现有证据的风险之间的平衡大环内酯类处理,如抗生素抗性和药物相关的不良反应。这种平衡可能会在个别患者会发生变化,或者在不同的医疗环境。
本研究的优势包括前瞻性数据收集和我们的研究结果的有效性来自北欧和南欧四个独立的队列示范,用不同的经验性抗生素处方行为,微生物检验制度和医疗保健系统。这表明,我们的数据是稳健的,并有可能在国际上是适用于类似的医疗机构。尽管如此,分析的局限性也必须承认。积极的微生物结果的频率是很低的。然而,这是类似于已经被国际上报告的其他同伙的调查结果,并反映了对CAP当前可用的微生物测试的局限性。此外,在所有四个同伙,微生物测试是留给承认医生的自由裁量权,但按照国际准则进行。如前所述,我们不能排除在微生物尚未确定,因为缺乏相应的检测的假阴性结果的发生。使用在所有患者更系统的方法来测试不典型,无论录取严重性未来的研究将提供透明度。还应当指出的是,我们认为研究只住院患者,并需要进一步研究,以确定严重程度评分的价值,以指导抗生素选择在社区内治疗的患者。
综上所述,我们的研究表明,严重性评分不能准确地识别具有不同大环内酯反应的CAP患者亚组。需要进一步的证据证明影响,才能推荐严重程度评分制度的经验抗生素处方在CAP。
补充材料
披露
补充材料
美国AlibertiERJ-02306-2016_Aliberti
f·布拉西ERJ-02306-2016_Blasi
J.D.查尔莫斯ERJ-02306-2016_Chalmers
A. SinganayagamERJ-02306-2016_Singanayagam
脚注
这篇文章有提供补充材料www.qdcxjkg.com
利益冲突:披露可以这篇文章在旁边找到www.qdcxjkg.com
- 收到2016年11月23日。
- 公认2017年6月8日。
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