文摘
这项前瞻性研究的目标是:1)确定的患病率和决定因素阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者的新诊断特发性肺纤维化(IPF);2)确定阻塞性睡眠呼吸暂停与心血管疾病(CVD)以及增加氧化应激和IPF血液中的生物标志物水平。
一群45 IPF患者参加了多导睡眠图。心血管疾病的患病率和冠状动脉钙化的严重性进行了高分辨率计算机断层扫描。8-hydroxydeoxyguanosine的水平(8-OH-DG)和不同IPF血液中的生物标志物之间比较无或轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者(apnoea-hypopnoea指数(AHI) < 15事件·h−1),中度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(≤15日AHI < 30事件·h−1)和严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(AHI≥30事件·h−1)。
是严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的患病率是62%和40%,分别。你好没有与人口或生理数据。所有严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者心血管疾病的病史,与41.2%和40%的那些没有或轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,分别与中度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,或(p < 0.0001)。缺血性心脏病(IHD)和严重冠状动脉钙化与严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症密切相关。8-OH-DG和矩阵metalloproteinase-7严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组的血清水平显著提高。
严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症在事件IPF非常普遍和严重的阻塞性睡眠呼吸暂停与心血管疾病的存在密切相关,尤其是胆道。
文摘
严重的睡眠呼吸暂停综合症是与心血管疾病相关的事件特发性肺纤维化http://ow.ly/9GTv30bgIOR
介绍
特发性肺纤维化(IPF)是一种罕见而致命的疾病来历不明的影响主要是老年人,特点是在远端肺细胞外基质的积累,导致肺功能的逐步丧失。IPF的病理生理学是不完全清楚,但这可能是由于肺泡上皮的异常修复后重复36例(1]。最近,一些研究报道,严重阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)综合征定义为一个apnoea-hypopnoea·h指数(AHI) > 15事件−1,尤其频繁IPF患者(2- - - - - -6]。
IPF和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症之间的相互关系是复杂的。一方面,生理研究表明,减少肺容积增加上呼吸道不稳定。这表明肺IPF的限制可能导致阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(7- - - - - -9]。另一方面,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症促进gastro-oesophageal回流(蒙古包)[10),或增加肺部氧化应激通过慢性夜间间歇性缺氧(11可能本身对肺纤维化的发展。因此,它提出了重要的问题是否出现阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的自然IPF由于肺功能限制,还是之前(或同时发生)。
呼吸衰竭是主要的死亡原因在IPF (12]。然而,IPF患者经常出现并存状况包括心血管疾病(CVD)和糖尿病,可能会影响生存13- - - - - -18]。是严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是一种公认的心血管疾病的危险因素(19- - - - - -23)和葡萄糖(24]。氧化应激和低级的系统性炎症引起的慢性间歇性缺氧可能会扮演一个关键的角色在这种现象25]。目前不知道严重的阻塞性睡眠呼吸暂停与心血管和代谢并发症相关,是否会增加系统性IPF患者的氧化应激。
解决这些问题,我们前瞻性地记录下夜间多导睡眠图(PSG) 45连续患者的IPF诊断。这项研究的主要目标是1)来确定阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的患病率在事件IPF和寻找你好和人口和生理变量之间的相关性;2)比较在IPF患者无或轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,在中度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症或严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的患病率并存状况如蒙古包、心血管疾病和糖尿病,以及氧化应激和预后IPF生物标志物外周血水平。
材料和方法
主题
这个前瞻性研究的一部分法国国家IPF队列研究(COFI研究2007 - 2014;首席研究员,多米尼克•Valeyre),批准Aulnay-sous-Bois拉西德人和yann padova(没有保护。908198)。5大学肺部门参与了这项研究在2009年6月和2010年12月之间。入选标准如下:> 18岁;能力提供知情同意;稳定的呼吸困难;事件IPF诊断根据at /人建议(26](IPF诊断之间的延迟和包含< 9个月)。Non-inclusion标准之前诊断阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和不稳定的呼吸困难。
研究协议
所有患者参加夜间PSG(睡眠仪,Micromed Macon-Loche,法国,梦仪,Medatec,布鲁塞尔,比利时或CID102L CIDELEC, Sainte-Gemmes在卢瓦尔河,法国)根据已建立的标准(27]。病人需要夜间家里氧疗法(n = 4)在研究期间收到氧气补充PSG通常流量(2 - 3 L·敏−1)。呼吸暂停,hypopnoeas和睡眠分期”指的是由美国睡眠医学学会(概述27](得分规则呼吸事件总结补充材料)。受试者被要求完成埃普沃思嗜睡量表问卷调查。并发症和心血管危险因素被胸部医生仔细登记来自医疗记录的信息的基础上,特别关注蒙古包,吸烟状态、hyperlipidaemia,强的松治疗,肥胖,糖尿病,肺动脉高压,血栓栓塞疾病和心血管疾病。心血管疾病是定义为一个或多个以下:高血压、缺血性心脏病(IHD,包括心肌梗死史,冠状动脉旁路或冠状动脉支架),卒中/短暂性缺血性发作,动脉瘤和外周动脉硬化。高分辨率计算机断层扫描(HRCT)和肺功能测试(击球),包括肺量测定法,身体盒子体积描记法和测量一氧化碳(肺的扩散能力DLCO)进行3个月内根据ATS /人指南的巴黎圣日耳曼。血液样本得到一天之间的病人进行了击球喂饲h和10 h后禁食一天晚上,和血清储存在−80°C的肿瘤生物生物血液学实验室在后续分析。
HRCT分析
两个放射科医生独立审查HRCT扫描和评估肝纤维化的程度代表网状模式和蜂窝之和,根据年代umikawaet al。(28]。冠状动脉钙化的纵隔窗筛选和分级根据N收听et al。(29日)如下:0 =没有可见钙化,钙化1 =跟踪,2 =轻度钙化,3 =温和钙化,4 =广泛的钙化。
血清生物标志物分析
DNA氧化损伤评估的决心8-hydroxy-deoxyguanosine (8-OH-DG)血清使用酶联免疫试剂盒(圣地亚哥Oxiselect、细胞生物学实验室公司CA)。的外周血血清生物标志物在IPF提出使用以下ELISA试剂盒测定:表面活性剂蛋白质A (SPA) (BioVender LM,捷克共和国),矩阵metalloproteinase-7 (MMP-7)和细胞间粘附分子(ICAM) 1(欧洲研发系统、里尔、法国)。
统计分析
手段和sd被报道为连续变量,除了血液生物标志物表达为中位数和四分位。正态分布连续变量与单向方差分析进行分析,当所允许的F值,结果被修改至少相比显著差异(费雪的PLSD),由Bonferroni调整修正多重比较。邓恩的克鲁斯卡尔-沃利斯检验校正用于比较的非正态分布的连续变量。皮尔森相关系数是用来检查击球变量之间的关系,年龄、体重指数(BMI)和你好。分类变量是报道数量和比例,并分析了卡方测试或Fisher精确检验。AHI团体之间的联系(< 15、15 - 30和≥30事件·h−1)、缺血性心脏病和潜在的混杂因素之间的相互作用进行了测试,与子群分析Bonferroni调整为多个测试。p- - - - - -值< 0.05被认为是具有统计学意义。分析使用3.1.2 R统计软件版本。
结果
研究人群
IPF诊断事件是67年主题包含期间。五个科目不包括由于阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的诊断之前,和两个科目,因为不稳定的呼吸困难。在60研究科目合格,45了,成功地完成了巴黎圣日耳曼。特点和治疗研究的人口了表1non-included病人的特点(见补充材料)。包括只有22.2%的受试者接受强的松(意味着PSG前处理时间:5.2±2.7个月)。
多导睡眠描记术
40(88.8%)阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人所定义的一个你好> 5事件·h−1睡眠(表2)。12个科目(26.6%)有轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(≤5 AHI < 15事件·h−1),10个科目(22.2%)有中度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(≤15日AHI < 30事件·h−1)和18个受试者(40%)有严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(AHI≥30事件·h−1)(表2)。呼吸暂停和hypopnoeas 35±26.2%和62.9±26.7%的呼吸事件,分别。大部分都是阻塞性睡眠呼吸暂停或者混合,中央呼吸暂停代表不到5%的睡眠呼吸暂停症(表2)。仔细分析呼吸轮廓显示没有证据的潮式呼吸(CSB),周期性呼吸或睡眠肺泡肺换气不足。同时,打鼾是所有科目中发现异常你好,以及功能唤起上呼吸道梗阻如气流限制或胸腹的悖论。意思是夜间动脉氧饱和度测量脉搏血氧仪(年代阿宝2)严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组显著下降而总睡眠时间的百分比年代阿宝2< 90%,血氧饱和度下降指数(ODI)显著增加(表2)。所示图1基线之间没有相关性年代阿宝2房间的空气和AHI或海外。
人口和击球变量之间的相关性和PSG参数
四组之间没有显著差异(无阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,轻微、中等和严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症)关于年龄、BMI (表2),击球和动脉血气变量(表3)。你好不与年龄、BMI、FVC、TLC, FEV1或DLCO(补充图S1)。
并发症
分析并发症的患病率和心血管风险因素,研究人口分为三组:阻塞性睡眠呼吸暂停综合症或轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者(AHI < 15事件·h−1)(n = 17;意思是你好8.5±4.3事件·h−1),中度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者(15≤AHI < 30事件·h−1)(n = 10;意思是你好22.6±3.4事件·h−1)、严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者(AHI≥30事件·h−1)(n = 18;意思是你好60.5±25.4事件·h−1)。组之间没有显著差异有关年龄、BMI,击球时变量、吸烟状况、hyperlipidaemia的存在与否或强的松治疗(表4)。所示表4,蒙古包往往更频繁的严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组(p = 0.08)。糖尿病的发病率没有明显不同组(p = 0.41)。在所有科目严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症遭受至少以下的心血管疾病之一,高血压,IHD,卒中/短暂性缺血性发作,动脉瘤和外周动脉硬化,相比之下,40%的中度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和41.2%的受试者无/轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(p = 0.0001)。心血管并发症是单独考虑时,IHD似乎高度普遍严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组,影响61.1%的受试者,明显比中度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组更频繁(30%的主题)和no /轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组(11.8%的受试者)(p = 0.009,单变量分析)。亚组分析显示之间的关系严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和死因是心血管并发症的独立,年龄、体重指数、吸烟史、hyperlipidaemia,但透露一个交互的糖尿病患者(p = 0.04)。所有的糖尿病患者和严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(n = 5) IHD的历史。
HRCT的发现
HRCT扫描综述了34个科目的一个子集,包括12个学科无/轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,八个科目与严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,中度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和14个科目组之间无显著差异有关人口统计学变量和击球数据(补充表E1)。意味着在所有组纤维化评分很低符合IPF的早期阶段,由于没有区别组(表5)。分段的冠状动脉钙化显示比例的受试者是严重(3和4)级钙化明显高于严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组(85.7%)比其他组(33.3%,25%的受试者无/轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组和中度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组,分别)(p = 0.002)。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的阳性预测值与冠状动脉钙化高于2级为0.78。
氧化应激和外周血IPF生物标志物
血液样本可以在29日患者,13例无/轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,五个科目与中度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者和11个重度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,在人口和击球的病例中没有区别特征组(补充表E2)之间。血清8-OH-DG水平(检测DNA氧化损伤)显著增加在中度和重度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组与无/轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组(分别为p = 0.03, p = 0.04) (图2一个)。关于IPF生物标记(图2 b组织关于SPA - e),没有区别观察血清水平(图2 b)。ICAM-1水平有一个趋势增加严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组(p = 0.10相比无/轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组)(图2 c)。最后,血清MMP-7显著增加了严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组与无/轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组(p = 0.04) (图2 d)。的确,ODI与MMP-7血清水平之间的正相关(r = 0.59;p = 0.001) (图2 e)。
讨论
这个前瞻性研究的主要发现如下:1)阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,特别是严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,在法国非常流行事件IPF患者人口,AHI并没有与年龄、BMI和击球变量;2)心血管并发症,尤其是IHD,经常被发现在IPF患者严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症IPF患者没有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症或轻度到中度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,HRCT上严重冠状动脉钙化的存在是与严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症密切相关;3)8-OH-DG和MMP-7血清水平增加事件IPF患者和严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,有一种趋势增加ICAM-1在这个组。
我们的结果显示,有62.2%的事故IPF患者有严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症定义为一个AHI≥15事件·h−1。这显然是高于成人严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的患病率超过60年,估计大约20%的睡眠心脏健康研究(30.]。事实上,40%的病人有严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(AHI≥30事件·h−1)。在这里,我们没有分类hypopnoeas阻塞性或中央事件,美国睡眠医学学会指南2007得分呼吸事件的声明这种分类不应执行没有定量的评估呼吸努力(27]。然而,在仔细检查,PSG轮廓异常患者AHI是典型的古典阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。首先,阻塞性或混合呼吸暂停的比例非常高,超过95%的总apnoeic事件,我们没有观察到任何一集台网或周期性呼吸。第二,打鼾总是发现,有证据显示等上呼吸道阻塞气流限制和/或胸腹的悖论在hypopnoeic事件。另一个重要的方法论的观点是,呼吸事件的数量可能高估了限制性肺疾病患者和低基线年代阿宝2当执行PSG没有夜间O2补充。在事件IPF的人口,只有四个患者基线年代阿宝2(以室内空气)低于93%,和三个患者接受O2补充在巴黎圣日耳曼。剩下的病人没有啊2补充在PSG AHI很高(140事件·h−1),但也是一个非常高的阻塞性呼吸暂停指数(122·h−1),符合严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。事实上,在目前的研究中,基线年代阿宝2在室内空气与海外相关与AHI和(图1),这表明本研究阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的患病率高不是因为呼吸事件的高估。
我们观察到的是严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的患病率在新诊断IPF患者类似报道的横断面研究居住et al。(3),研究在不同阶段患者IPF的严重性。它远远高于两个小系列的流行之前报道事件IPF的R开斋节et al。(31日)和Mermigkiset al。(4)(分别为22%和15%)。重要的是,只有22.2%的病人服用强的松当时PSG执行治疗持续时间(平均5.2个月)。另一个有趣的一点是,AHI与体重指数相关,与之前报道(2,3),这表明肥胖并不是一个主要的危险因素在事件IPF阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。它提出了限制性肺疾病可以支持阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的肺容积减少实验证明诱发上呼吸道不稳定(7- - - - - -9]。然而,肺功能之间的关系和AHI IPF患者是有争议的。米ermigkiset al。(2)报道,AHI与FEV负相关1但我居住et al。(3)没有发现相关性AHI、肺或体积DLCO。在目前的研究中,肺容量只有轻微下降,意味着在HRCT上肺纤维化评分低,与早期IPF一致。你好,没有相关性肺量测定法DLCO值。综上所述,这些数据表明,在我们的群事件IPF,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是不可能进步的结果肺限制。
因为是严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是一种常见的风险因素对心血管和代谢疾病19- - - - - -25),我们想知道阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是与并存状况在我们的研究人群。并发症的患病率比较组间的无/轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,患者中度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。没有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者(n = 5)和轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者(n = 12)汇集在同一组统计分析,因为轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症在超过60岁的成年人是非常普遍(影响大约三分之一的人群30.),通常无症状。此外,轻度阻塞性睡眠呼吸暂停与心血管和代谢疾病协会仍未经证实的(参见文献[32]审查)。我们的数据表明,100%的患者有严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症有心血管疾病史与40 - 41%的其他组织,但有关糖尿病组间无显著差异。心血管疾病患者,死因是与严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,影响患者的61%,心血管并发症的独立和心血管危险因素(表4),除了糖尿病。符合这一观点,85%的IPF患者严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症表现出严重的冠状动脉钙化(3 - 4年级)在HRCT上与只有25 - 33%的病人无/轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症或中度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。先前的研究已经报道IHD IPF患者的患病率高于与慢性阻塞性肺疾病、肺气肿病人为例,共同冠状动脉的独立危险因素(13- - - - - -17]。显著的冠状动脉疾病患者的IPF诊断似乎更糟的结果比病人没有(16]。此外,首次IHD事件的发病比率是显示两次IPF患者高于匹配控制,即使调整了古典心血管疾病的危险因素(17]。因此,强大的协会之间我们观察到事件IPF,严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和IHD表明严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可能是一个重要和诊断IHD IPF患者的危险因素。
心血管和代谢疾病的病理生理机制在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症包括交感神经激活以及氧化应激和炎症的慢性间歇性缺氧,导致内皮细胞和/或脂肪组织功能障碍(25]。与此一致的是,在IPF患者严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症与那些没有或轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,我们观察到显著增加系统性评估的氧化应激8-OH-DG血清(反映氧化DNA损伤)。有趣的是,氧化应激也被证明在IPF患者的肺,并可能参与该病的病理生理学(1]。相比,所以我们小组选择血液生物标志物发现组间的IPF预后价值,评估他们是否将调制阻塞性睡眠呼吸暂停和/或氧化应激。我们特别感兴趣的生物标志物反映肺泡上皮细胞激活/伤害MMP-7和温泉等,由于肺泡上皮细胞损伤被认为扮演一个关键的角色在IPF的病理生理学1]。事实上,这些细胞直接暴露于急性肺泡气体组分的变化(即。hypoxia-reoxygenation周期),因为重复的睡眠呼吸暂停症,这可能引起氧化应激和随后的细胞损伤。ICAM-1,可溶性粘附分子反映内皮功能障碍,也进行了研究。血清水平的ICAM-1严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者往往高于其他组(p = 0.10)。测量上皮生物标志物提供了不一致的结果:虽然MMP-7血清水平显著增加严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组及相关海外开发,温泉水平组没有差异。ICAM-1的血药浓度,SPA和MMP-7和独立与死亡率显著/疾病进展IPF (33,34]。然而,ICAM-1和MMP-7当然不是特定IPF因为它们也可以增加在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,尤其是胆道相关(35- - - - - -37]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和死因可能因此代表了潜在的混杂因素。增加MMP-7 ICAM-1(在较小程度上)血液水平观察到这里可能反映IPF的疾病活动,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症或胆道的存在,或两者兼而有之。当前研究的一个限制是我们群的规模相对较小,血液样本不能用于所有的病人。有趣肯定会评估是否额外的血液生物标志物,如KL-6或表面活性剂蛋白D,可能是更具体的IPF的肺泡上皮细胞活动/伤害更大群IPF患者和没有睡眠呼吸暂停,以确定他们的水平是否影响了阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。
总之,严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是非常普遍的在IPF患者,并与胆道的存在密切相关。我们提倡,应该执行夜间PSG的IPF诊断检测神秘阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,特别是严重冠状动脉钙化在HRCT扫描观察。
补充材料
披露的信息
补充材料
P.-Y。Brilleterj - 01934 - 2016 - _brillet
诉Cottinerj - 01934 - 2016 - _cottin
b . Crestanierj - 01934 - 2016 - _crestani
d . Valeyreerj - 01934 - 2016 - _valeyre
确认
作者希望感谢以下的帮助:Breuil-Crockett,植物(阿维森纳医院、博比尼、法国);Essalhi Mohamed Juvin, Karine(在蓬皮杜欧洲医院,巴黎,法国);Glerant,租用、Turquier Segolene Traclet,朱莉,Khouatra, Chahera Zeghmar,塞布丽娜(医院都在路易Pradel,里昂,法国);Borie、拉斐尔和斯托伊卡,玛丽亚(Bichat医院,巴黎,法国)。除了他们要感谢西蒙,尚塔尔(Bondy Jean Verdier医院,法国)技术援助。
脚注
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支持声明:这项工作得到了Chancellerie des版de Paris-Fondation du腿Poix(格兰特:637),该项目医院矫揉造作的倩碧(PHRC)(07076年格兰特:AOR)和巴黎索邦大学巴黎13 / ComUE引用(格兰特:FPI-SPC)。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
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- 收到了2016年10月3日。
- 接受2017年2月28日。
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