文摘
遗传异常上皮和telomere-associated基因对肺纤维化的发展作出贡献http://ow.ly/dx1q30aCL4V
1980年,这个问题“有纤维化的基因吗?”在一篇社论中提出(1评论一个报告关于肺纤维化在同卵双胞胎。在接下来的37年,家族的家庭的识别与肺纤维化和DNA测序技术的进步提供了这个问题的答案。一个早期的例子与肺纤维化相关基因参与的家族性肺纤维化(基维辛迪)与表面活性剂的杂合的突变蛋白C (SFTPC)基因,这是主要由肺泡ⅱ型细胞(ATII)表示在肺2]。紧跟着的是,在其他ATII细胞相关基因突变(ABCA3和SFTPA)在基维辛迪患者被确认。同样,候选基因和全基因组关联扫描方法确定突变叔,TERC,两个基因端粒所需的维护,在肺纤维化患者的家族。这些发现是紧随其后的是协会的其他基因参与端粒维护(DKC1中,RTEL1, PARN、TIN2 NAF1)基维辛迪。总的来说,这些十ATII细胞端粒相关基因的突变预计将占到25%的基因与基维辛迪[3,4),可呈现不同的临床症状包括特发性肺纤维化(IPF),慢性过敏性肺炎,pleuroparenchymal fibroelastosis,间质性肺炎与自身免疫功能,或特发性非特异性间质性肺炎5,6]。
发展中零星的IPF的遗传风险与年龄有关,进行性纤维化肺病组织病理学特征,通常的间质性肺炎肺纤维化(摘要)模式,也被研究过。组成的一个大型的全基因组关联研究1616例特发性间质性肺炎,其中大多数IPF,常见变异有关的几个基因(包括MUC5B,叔,,,TERC DSP, OBFC1和DPP9) IPF的发展(7]。第二个全基因组关联研究在IPF患者确诊MUC5B协会和确定TOLLIP基因变异。同样,ABCA3突变,SFTPC和SFTPA基因与零星的病例IPF (8]。这些基因,MUC5B IPF最健壮的联系,已确认至少10个独立研究(9]。然而,并不是所有的患者与IPF获得疾病相关的常见变异。这意味着额外的因素,如环境暴露,吸烟(10)或老化11),疾病的发展也很重要。
类风湿性关节炎(RA)患者的风险增加,肺纤维化,高达40%发展疾病(12,13]。纤维化的主要影像学和病理模式摘要模式,与IPF患者,患者的存活率RA-UIP差,平均3 - 5年从诊断14]。这些相似的病理和流行病学特性产生明显的肺纤维化的分子机制是否问题RA-UIP很相似,甚至是相同的,这些患者发生肺纤维化的摘要模式在其他临床情况下,如IPF。考虑到这些关系,J虽然算法et al。(15)对101名患者进行全外显子组测序与RA-associated间质性肺病(RA-ILD),其中65%有一个摘要疾病的模式,以及他们的研究结果发表在这个问题的欧洲呼吸杂志。限制他们的分析到9基因与基维辛迪,他们发现突变叔,RTEL1 PARN或SFTPC编码地区RA-ILD患者的11.9%。然而,没有发现突变ABCA3, SFTPA2, TERC DKC1中或TINF2基因。7突变的小说,虽然其功能意义需要被生化试验证实,突变患者叔,RTEL1或PARN基因也被发现在外周血白细胞端粒短,这表明突变是生物相关。
模式出现肺纤维化和案件有关的基因,即有关基因主要与肺上皮细胞和端粒相关维护。该研究的不足之处,J虽然算法et al。(15)是分析仅限于候选人已经与基维辛迪,可能缺少其他相关基因。因此,是否MUC5B等额外的变异基因,位于外显子组外,可以与RA-ILD需要进一步分析。相反,他们的研究成果显著,因为他们发现近12%的患者相关的突变,很大一部分对于这样一个有限的分析。尽管如此,高亮显示的基因研究解决37年前提出的问题是否有纤维化基因。有趣的是,答案似乎并没有“有纤维化基因”,而是遗传异常上皮和telomere-associated基因导致纤维化的发展。这些协会强烈建议,虽然临床症状表现为纤维化疾病的起源是上皮细胞和端粒功能障碍。
有持续的努力来确定罕见突变的生物效应或常见变异导致肺纤维化的发展。小鼠模型已经被用来测试这个。例如,造型端粒功能障碍的孤立的删除shelterin蛋白质限制端粒在小鼠ⅱ型肺泡上皮细胞(AECII)导致AECII衰老,干细胞失败,肺改造和纤维化,证实端粒功能障碍可导致肺纤维化(16- - - - - -18]。相比之下,造型SFTPC基因突变小鼠(19)不直接导致肺纤维化。相反,它tslp博来霉素等profibrotic刺激的动物。这些发现表明,一些基因突变并不直接导致纤维化,而是增加个体的易感性。在所有造型的遗传变异,一个元素不能被复制以类似的方式,人类的是时间。肺纤维化患者获得他们的出生时遗传风险;然而,肺纤维化通常需要几十年时间来培养。如何时间的流逝导致纤维化的发展仍然是未知的。可能的解释包括一生的暴露于环境的侮辱,如污染、感染或烟草烟雾,这已被证明增加的风险发展基维辛迪,IPF和RA-ILD10,20.,21]。在自身免疫性疾病,如风湿性关节炎,另一种可能是,这些疾病的促炎背景协同变异蛋白质引起肺纤维化。这也是可想而知的分子变化,发生在“正常”生物老化,线粒体功能障碍,如DNA甲基化的变化或损失proteostasis,协同变异蛋白质引起肺纤维化(11,22]。这些以及其他可能需要进一步研究,在相关的患者群体或独特的肺纤维化模型可靠模型基因-环境相互作用。
endotype是疾病亚型定义为不同的功能和分子机制。最近有兴趣考虑是否可以使用分子endotyping分类例肺纤维化(23]。尽管鲜有证据支持这种方法,本文通过Jugeet al。、报告基因的突变RA-ILD病人已确定在其他形式的肺纤维化(包括IPF、过敏性肺炎、特发性非特异性间质性肺炎)(5,6),提供了额外的证据,也许是时候重新考虑目前利用分子数据分类方案如遗传风险或染色体端粒的长度。哮喘是一个例子,endotyping被成功应用到二分患者临床上有意义的TH2高或TH2低分子子集(24]。但是,与哮喘,一个统一的临床表型分裂成两个分子endotypes,肺纤维化的表型已经分为“endotypes”使用病理和临床标准。因此,肺纤维化患者的分子endotyping需要研究临床诊断肺纤维化病人的共识,试图确定他们是否有共同的分子起源。一个集合的病人,可以研究作为一个群体,无论临床诊断,是肺纤维化的那些摘要模式。识别分子超越临床分类模式的共性,总共或病理子集,可能导致疾病发病机制的新见解。
遗传分析肺纤维化扩大了对风险的理解这些疾病的发展和重定向注意上皮细胞的重要性和端粒功能障碍疾病过程的驱动程序。然而,基因突变和变异识别日期不完全解释发展中肺纤维化的风险。需要做更多的工作来确定额外的基因与基维辛迪,IPF、过敏性肺炎、肺纤维化与风湿性关节炎、硬皮病相关。这些变异的环境中,环境因素如何或并发症如风湿性关节炎导致肺纤维化的发展需要调查。这样的研究将通知辩论的主题是否上皮细胞和端粒功能障碍依然存在的中央司机肺纤维化的临床背景下,和是否有不同的分子亚型跨子集当前分类的疾病。
脚注
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2017年3月15日。
- 接受2017年3月17日。
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