文摘
两个复制,双盲,六周,incomplete-crossover研究(MORACTO 1和2)评估tiotropium / olodaterol吸气量的影响与运动持续时间在中度到重度慢性阻塞性肺疾病患者。
为每一个病人,四个五个治疗管理每天6周后,用21天治疗之间的冲刷:tiotropium / olodaterolµg 2.5/5或5/5µg tiotropium 5µg olodaterol 5µg或安慰剂,通过Respimat吸入器。主要结果之前吸气量运动和锻炼耐力时间常数的状态周期肌力测试症状限制增量工作率峰值的75%后6周(2 h post-dose)。
295年和291年在MORACTO患者治疗1和2,分别。Tiotropium / olodaterol 2.5/5和5/5µg显著改进吸气量提供与安慰剂,单方(p < 0.0001),显著提高运动耐力与安慰剂组(p < 0.0001)。呼吸不适强度降低后两个剂量的tiotropium / olodaterol与安慰剂组(p < 0.0001)。
每天换一次tiotropium / olodaterol产生改善肺恶性通货膨胀与安慰剂和显著改进与单一药物疗法。Tiotropium / olodaterol还显示改善呼吸困难和锻炼耐力与安慰剂但不一致与单一药物疗法。
文摘
T / O降低在COPD肺恶性通货膨胀与T O或安慰剂,增加运动耐力与安慰剂http://ow.ly/ml3G307XW6a
介绍
相关的活动引起的呼吸困难动态恶性通货膨胀是一个特征的慢性阻塞性肺病(COPD)限制运动宽容和对日常生活活动的影响,导致物理退化和降低生活质量1- - - - - -5]。改善呼吸困难和运动耐量现在被认为是重要的目标在稳定的慢性阻塞性肺病的治疗6),测量的运动耐力考虑慢性阻塞性肺病评估的一个重要组成部分,特别是在应对治疗干预措施(7,8]。目前试验的慢性阻塞性肺病治疗使用各种运动测试,6分钟步行试验的测试,比如增量和耐力穿梭行走测试,周期测力学和跑步机测试9]。特别是,恒定的状态循环肌力测试(CWRCE)现在常用的功效评价长效支气管扩张剂,因为它允许全面评估在运动时的生理反应和治疗由于其记录的响应能力8,10]。
运动研究提供了洞察机械因素负责减少劳力性呼吸困难和改善symptom-limited锻炼耐力在慢性阻塞性肺病支气管扩张剂治疗(11]。这些改进包括持续肺减容的结果改进潮汐呼气流速和肺排空,减少了休息和锻炼肺恶性通货膨胀和延迟的机械限制通风(12]。因此,劳力性呼吸困难缓解,导致增加运动耐力时间(缺钱)。
有大量的证据表明,长效毒蕈碱的拮抗剂(喇嘛)tiotropium可以增加吸气量,减少劳力性呼吸困难,改善COPD患者的特点11,13- - - - - -18]。的长效β2受体激动剂(腊八粥)olodaterol批准,每日一维护治疗COPD患者(19- - - - - -21),已被证明在两个六周,交叉研究可有效改善吸气量,减少劳力性呼吸困难和增加邂逅了中度到严重的慢性阻塞性肺病患者(22]。
关键的52周TONADO研究展示了bronchodilating维持治疗的功效与tiotropium / olodaterolµg 2.5/5和5/5µg中度到严重的慢性阻塞性肺病患者,和改进而tiotropium olodaterol单方对气流限制(评估通过用力呼气量在1 s (FEV1)),(健康相关的生活质量评估通过圣乔治呼吸问卷在日常活动(评估)和呼吸困难通过过渡呼吸困难指数)[23]。MORACTO研究进一步扩展的评估疗效tiotropium / olodaterol调查对肺部恶性通货膨胀的影响,是否劳累型呼吸困难和运动耐量和tiotropium olodaterol单方维护,甚至扩展,当这两种治疗方法的总和。
MORACTO研究的主要目标是调查的影响6周的治疗与tiotropium / olodaterol与安慰剂相比,tiotropium和olodaterol吸气量和特点在CWRCE中度到重度慢性阻塞性肺病患者。
方法
病人
男性或女性患者(40 - 75岁)注册如果他们遇到了下面的入选标准:post-bronchodilator(400µg舒喘灵)FEV1/用力肺活量(FVC) < 70%;post-bronchodilator FEV1≥30%和< 80%的预测正常(全球倡议慢性阻塞性肺疾病(黄金)2 - 3);当前或烟> 10包年吸烟史的人。确保广泛代表性COPD患者人群,静态肺恶性通货膨胀的存在(如增加功能余气量(FRC))并不是一个必要条件。关键的排除标准包括:重大疾病除了慢性阻塞性肺病;不稳定或危及生命的心律失常;住院治疗心力衰竭或心肌梗死在过去的一年;白天经常使用氧气治疗> 1 h /天;哮喘和禁忌症的历史运动的欧洲呼吸学会指南(188bet官网地址24]。
研究设计
MORACTO 1(勃林格殷格翰集团研究1237.13;ClinicalTrials.gov试验NCT01533922)和2(勃林格殷格翰集团研究1237.14;ClinicalTrials.gov试验NCT01533935)被复制,六周,随机,双盲,安慰剂对照,five-treatment,本incomplete-crossover, III期研究(图1)。初步筛选后的访问中,有一个2 -四周磨合过程,确保临床稳定和执行基线评估。这个检查期间,病人增量的状态循环测力学测试完成,培训CWRCE测试和基线CWRCE测试。患者一个邂逅了≥25分钟培训或基线CWRCE测试期间被排除在研究之外。病人被随机访问3双盲,交叉治疗部分的审判,他们收到的四个五个可能的每天一次治疗6周:tiotropium / olodaterolµg 2.5/5或5/5µg tiotropium 5µg olodaterol 5µg或安慰剂通过Respimat吸入器(勃林格殷格翰集团制药GmbH & Co .公斤,殷格翰集团,德国)。患者被随机分配到5个可能的序列治疗。每个治疗周期是由一个21天的惨败和患者随访21天完成最后治疗期间或之后,在早期停用的情况下,最后一剂研究药物。
运动测试
增量周期肌力测试症状局限进行筛选(10 W增量·分钟1)来确定峰值工作率,定义为保持最高的工作效率≥30年代。所有后续symptom-limited CWRCE 75%的峰值工作速度进行了测试。随机之前,两个CWRCE测试进行:首先是作为一个“培训”测试,而第二个代表了预处理基线测试。随机后,CWRCE测试也进行了在每个治疗周期,2 h后吸入研究药物。吸气量和强度的呼吸不适和腿部不适(标准化版本的修改Borg规模(25)测量运动之前,每2分钟在运动和限制(end-exercise)的症状。Isotime被定义为每个病人的最短运动持续时间中观察到所有恒定的状态测试(基线和治疗时间)。心率和血压测量也记录在锻炼和报告为30年代平均水平。完成每个练习测试之后,病人识别的主要原因停止(由于腿和/或呼吸不适或其他原因)。
研究进行了符合赫尔辛基宣言的原则和协调国际会议协调三方良好的临床实践指南;从每个病人得到书面知情同意。
端点
主要疗效端点治疗6周后评估:运动前吸气量(2 h post-dose立即CWRCE之前)和CWRCE期间邂逅了。二次端点也评估治疗6周后,包括Borg-time斜率CWRCE期间呼吸强度的不适。Borg-time斜率计算强度的呼吸不适end-exercise -呼吸不舒服的运动前,强度除以邂逅了。进一步包括端点FVC 1 h post-dose isotime吸气量和锻炼价值,和呼吸强度不适和腿部不适(Borg)。
统计分析
mixed-effects模型重复措施(MMRM)方法,通过治疗,时间和研究基线固定效果和病人随机效应,用于主要的分析。特点(s)转换使用日志10纠正偏态的原始规模和back-transformed演示。之前研究基线吸气量运动和日志10转换的特点,研究基线被添加到MMRM不主终端。
主要分析是进行完整的分析,其中包括所有患者基线和任何可评价的post-dose主要终点数据。呼吸不适的斜率分析了使用相同的MMRM方法。
Tiotropium / olodaterol组合评价与比较器的分层测试方案(包括12个假设测试)以下固定序列:调整意味着tiotropium / olodaterol吸气量与安慰剂,然后与各自的单方紧随其后的意思是缺钱(研究基线调整)tiotropium / olodaterol与安慰剂,然后与单一药物疗法。这个序列的全部细节,包括在补充图S1。统计学意义被宣布如果假设检验和层次结构中的所有先前的假设测试是重要的双边0.05水平。的上下文中涉及多个统计的比较测试,每个测试的假定值称为名义假定值。
安全是概括叙述地。更多细节的方法和统计测试中包括补充材料。
结果
每个独立研究;然而,因为他们的相同的设计和易于阅读,我们提出MORACTO 1和2的组合结果(个人试验数据中包括补充材料)。共有586名患者被随机和治疗临床实验的网站在13个国家(82年图2)。总体而言,571名患者被纳入全分析集;绝大多数(85.5%)完成了所有四个治疗周期。停药率< 5%,类似在治疗组(图2和补充图S2)。
患者基线特征,包括exercise-specific特征,所示表1(26]。大多数患者是男性,平均年龄∼62年,平均身体质量指数27公斤·m2。大多数病人(∼70%)金2∼30%黄金3。个人研究患者基线特征补充表所示S1。
功效
吸气量
每日一次的6周治疗后tiotropium / olodaterol 2.5/5或5/5µg,有统计上显著的增加吸气量运动(2 h post-dose)之前245和254毫升(p < 0.0001)与安慰剂相比,90年和99毫升(p < 0.0001)与olodaterol相比,92和101毫升与tiotropium相比(p < 0.0001),分别为(表2)。吸气量的改进与tiotropium / olodaterol 2.5/5或5/5µg与安慰剂比较和单方在运动中持续isotime和end-exercise (图3)。相似的结果出现在个人研究(补充表S2和补充图S3)。有一个显著的大比例的患者分为吸气量反应tiotropium / olodaterol剂量与安慰剂比较和单方(补充图S4)。
的特点在CWRCE
有统计上显著的增加意味着邂逅了6周的治疗后tiotropium / olodaterol 2.5/5和5/5µg与安慰剂比较(分别为19.2%和17.3%;p < 0.0001) (图4)。类似的反应出现在个人研究(补充图S5)。
剂量的增加,邂逅了tiotropium / olodaterol相比olodaterol 5µg达到名义统计学意义(p < 0.01 tiotropium / olodaterolµg 2.5/5;p < 0.05 tiotropium / olodaterolµg 5/5),数值增加缺钱而tiotropium 5µg (图4)。各个研究之间结果略有不同:数值增加邂逅了观察只有tiotropium / olodaterol 2.5/5µg MORACTO 1与单药治疗相比,在统计上显著的增加的特点对剂量的tiotropium / olodaterol MORACTO 2中看到与olodaterol 5µg (p < 0.05)但不是tiotropium 5µg(补充图S5)。
有一个显著的大比例的患者分为邂逅了急救员与tiotropium / olodaterol剂量与安慰剂比较(补充图S6和S7)。
呼吸不适
有一个减少呼吸不适用于tiotropium / olodaterol与安慰剂的名义上的斜率和强度显著减少呼吸不适isotime (图5),类似的结果在个人研究(补充表S3和补充图S8)。Tiotropium / olodaterol 2.5/5和5/5µg在isotime呼吸不适与安慰剂相比减少了0.740和0.693 Borg单元,分别(p < 0.0001)。对比tiotropium / olodaterol和单方对呼吸不适遵循了类似的模式特点,用趋势减少呼吸不适而olodaterol但类似减少呼吸不适tiotropium / olodaterol相比tiotropium (图5)。
额外的端点
肺量测定法参数(FEV1治疗后,FVC)增加tiotropium / olodaterol与安慰剂比较单一药物疗法;细节都包含在补充表S4和S5。
安全性和耐受性
发生率的不良事件、严重不良事件和不良事件导致停药是类似于安慰剂治疗(补充表S6)。没有临床相关的实验室参数的变化,生命体征或心电图参数研究。
讨论
从这些复制的两项研究结果表明,tiotropium / olodaterol减少肺恶性通货膨胀之前,与安慰剂相比,慢性阻塞性肺病患者在运动和单方。吸气量的主要终点之前锻炼了,显著增加tiotropium / olodaterol 2.5/5和5/5µg tiotropium 5µg相比,olodaterol 5µg和安慰剂。额外的吸气量连续评估在运动表明,这些改进是保持在isotime和end-exercise。改善吸气量,伴随着大大延长的特点与剂量的tiotropium / olodaterol与安慰剂相比。然而,尽管吸气量显著增加tiotropium / olodaterol与tiotropium或olodaterol单药治疗,增加的特点与tiotropium / olodaterol没有持续演示比单一药物疗法。事后分析不确定任何特定的子群的患者表现出更改进与tiotropium / olodaterol邂逅了与单一疗法;这些细节事后分析提供的补充材料。正如之前报道的(27),球场上锻炼耐力时间常数是不对称地分布在均值,迈进重要斜长的特点。因此,相比以前骑自行车耐力在慢性阻塞性肺病的试验,统计分析进行日志10改变了耐力时间数据。然而,为了便于比较与先前的研究,我们也报告算术平均(补充表S7)治疗效果。
运动研究如MORACTO现在已经成为许多临床项目的标准在慢性阻塞性肺病获得更全面升值的功效的新疗法。两个复制研究进行独立证实的结果。此外,在第三阶段是一致的与其他研究项目,两剂tiotropium / olodaterol MORACTO研究进行调查。最后,与早期支气管扩张剂运动研究(11,28),肺恶性通货膨胀的证据如。FRC % pred > 120%)不是一个包容MORACTO判据的研究,目的是招收研究人口大致类似于其他研究的第三阶段计划。符合先前的研究tiotropium对肺部恶性通货膨胀的影响,患者呼吸困难和锻炼宽容、行使限制与非疲劳因素或劳力性呼吸困难被排除在本研究之外,没有其他协议差异的注意(11]。
吸气量的结果和在运动之前MORACTO补充的结果VIVACITO身体体积描记法substudy [29日),评估的影响tiotropium / olodaterol 2.5/5和5/5µg肺容积参数(FRC残余体积,肺活量(TLC),吸气量)在慢性阻塞性肺病患者休息。每日一次的VIVACITO substudy,经过6周的治疗,tiotropium / olodaterol 2.5/5和5/5µg吸气能力(TLC-FRC)增加了0.305和0.351 L,分别。符合VIVACITO MORACTO,吸气量在第6周增加了0.218 - -0.274 L tiotropium / olodaterol(2.5/5和5/5µg)与安慰剂比较。有强劲的证据表明,长效支气管扩张剂(喇嘛,腊八粥)维持治疗COPD患者提供持续肺减容的结果改进潮汐呼气流速和肺排空,减少了休息和锻炼肺恶性通货膨胀,和延迟的机械限制通风,由此减轻劳力性呼吸困难和增加symptom-limited邂逅了11,30.]。每日一次的可用性喇嘛/腊八组合来看,最近的注意力都集中在探索联合治疗的影响与安慰剂和单一治疗肺癌恶性通货膨胀指数,劳力性呼吸困难和特点。Beehet al。(31日]调查QVA149的影响(indacaterol和格隆)与安慰剂,tiotropium post-bronchodilator FEV在COPD患者1预测的1.6 L (56%)。总体而言,73%的患者黄金2和27% 3。与目前的研究中,存在肺恶性通货膨胀不是一个包容准则。每日一次的3周治疗后,结合体现出统计上显著的改善吸气量与安慰剂和tiotropium运动前相比,isotime和end-exercise。显著改善的特点在CWRCE速度75%的峰值工作证明与安慰剂比较;然而,在我们的研究中,没有显著差异的特点与tiotropium [31日]。类似的效果观察研究评估umeclidinium / vilanterol改善的功效特点,使用耐力穿梭行走测试,在慢性阻塞性肺病患者。改进的特点与安慰剂比较严重在第12周在一项研究中,但这不是复制的平行研究。这被认为是由于意外高安慰剂反应在第二项研究[32]。
吸气量表明潮汐卷的位置相对于TLC和,因此,靠近上部,不兼容的呼吸系统的静态压力-容积关系。休息吸气量越低,越接近潮汐卷是TLC和吸气肌肉弹性负荷就越大。因此,它有点意想不到的额外的好处双重bronchodilation吸气量所指出的Beehet al。(31日),少MORACTO没有转化为劳力性呼吸困难和长时间锻炼耐力。虽然我们没有一个明确的解释观察,患者很可能是温和的气道阻塞和相对温和的肺恶性通货膨胀,增加吸气量0.1 - -0.15 L在运动的联合治疗与单药治疗是不够的,有重要的临床影响劳力性呼吸困难。此外,可能会有一个限制bronchodilation立即转化为更好的锻炼耐力。事实上,它可能是不切实际的期待相同的锻炼好处当添加第二个治疗比当添加到现有的一个安慰剂治疗。与第二个提供额外bronchodilation支气管扩张剂可能导致两种结果在运动(33]:延长运动时间或限制从呼吸困难症状的中心转移到腿部疲劳(13]。在后一种情况下,与bronchodilation锻炼持续时间是不太可能的改善(34,35]。在这种情况下,结合运动训练(改善肢体肌肉疲劳)bronchodilation可能产生最佳结果17]。
值得注意的是研究Beehet al。(31日)和目前研究使用类似的入选标准中使用的那些各自的临床项目。虽然这是一个合理的方法从其他试验与研究人群保持一致性在各自的临床项目,这可能导致探索的能力限制的相对效应的组合与单方不确保研究人口有明确证据的气流限制在运动过程中,如。通过要求的证据肺恶性通货膨胀和/或相关的活动呼吸困难。未来的研究,包括与更严重的慢性阻塞性肺病患者表型,休息(动态)恶性通货膨胀的证据筛选+运动限制呼吸道症状作为他们的主要原因是必要的。大约五分之一的患者心脏疾病在基线。这可能增加了额外的混杂因子由于lung-heart交互后anti-muscarinic和/或β-agonist刺激。这项研究是进一步复杂化incomplete-crossover设计,即病人只收到四个五个可能的治疗方法。因此,有些病人可能收到tiotropium / olodaterol但不是tiotropium 5µg。此外,incomplete-crossover设计意味着每个病人随访相对较长的一段时间(> 30周)在此期间,他们的情况可能已经发生了变化。
缺乏显著性差异在呼吸不适isotime tiotropium / olodaterol和tiotropium之间可能与呼吸困难指数显著减少过渡焦得分关键TONADO研究中观察到,这是表明减少呼吸困难的程度在日常活动经验。此外,显著减少救援药物的使用tiotropium / olodaterol而单方的增量效益也暗示tiotropium / olodaterol单一药物疗法在缓解症状。因此,进一步的研究是必要的,以便更好地理解肺恶性通货膨胀之间的关系,劳力性呼吸困难和锻炼对单一疗法组合。
结论
这两个复制研究扩展的影响的证据tiotropium / olodaterol肺恶性通货膨胀通过展示前吸气量增加,在运动中与安慰剂比较或单方。的研究也表明,减少肺恶性通货膨胀导致临床上重要的减少在运动时呼吸困难和symptom-limited组合与安慰剂比较的特点。还需要进一步的研究来更好地理解的条件减少肺恶性通货膨胀结合支气管扩张剂与单一药物疗法可能转化为改善呼吸不适和锻炼耐力。
补充材料
披露的信息
补充材料
r . Casaburierj - 01348 - 2016 - _casaburi
p·弗里斯erj - 01348 - 2016 - _frith
答:汉密尔顿erj - 01348 - 2016 - _hamilton
答:克里斯汀erj - 01348 - 2016 - _kristen
f . Maltaiserj - 01348 - 2016 - _maltais
确认
完整的医学写作提供的援助是劳拉·乔治HealthVizion(马格斯菲特,英国),由勃林格殷格翰集团制药简约补偿GmbH & Co . KG(殷格翰集团、德国)。
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脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
临床试验:这些研究注册www.clinicaltrials.gov用标识符数字NCT01533922和NCT015339351237.13和1237.14,勃林格殷格翰集团研究数字。
支持声明:这项工作是由勃林格殷格翰集团制药GmbH & Co . KG(殷格翰集团、德国)。资金信息,本文已沉积的资助者打开注册表。
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年7月7日。
- 接受2016年12月14日。
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