阿奇霉素维持治疗对非囊性纤维化支气管扩张患者感染性加重的影响：BAT随机对照试验

重要性大环内酯类抗生素已显示对囊性纤维化(CF)和弥漫性全毛细支气管炎有益，早期发现也提示对非CF型支气管扩张有益处。

客观的确定具有非CF支气管扩张的大环内酯维持治疗的疗效。

设计、设置和参与者蝙蝠（支气管扩张和长期的氮杂霉素治疗）研究，2008年4月和2010年4月在荷兰的14家医院之间进行的随机，双盲，安慰剂对照试验，其中83名门诊患者，非CF支气管扩张和3个或更多前一年的呼吸道感染。

干预措施阿奇霉素（每日250毫克）或安慰剂12个月。

主要结果测量12个月治疗期间感染加重的次数。次要终点包括肺功能、痰细菌学、炎症标志物、不良反应、症状评分和生活质量。

结果43名参与者(52%)接受阿奇霉素治疗，40名参与者(48%)接受安慰剂，并纳入了修改的意向治疗分析。研究结束时，阿奇霉素组的中位加重数为0(四分位差[IQR]， 0-1)，而安慰剂组的中位加重数为2 (IQR, 1-3) (P<措施)。32例(80%)服用安慰剂的患者与20例(46%)服用阿奇霉素的患者至少有1次发作(风险比，0.29 [95% CI, 0.16-0.51])。在一项混合模型分析中，两组间呼气第一秒用力呼气量随时间的变化(预测百分比)不同(F_1、78.8= 4.085，P= .047)，阿奇霉素组每3个月增加1.03%，安慰剂组每3个月减少0.10%。在阿奇霉素组和安慰剂组中，胃肠道不良反应发生率分别为40%和5%(腹痛的相对风险为7.44 [95% CI, 0.97-56.88]，腹泻的相对风险为8.36 [95% CI, 1.10-63.15])，但不需要停止研究治疗。阿奇霉素治疗组大环内酯耐药率为88%，而安慰剂组为26%。

结论和意义在患有非CF支气管扩张症的成年人中，与安慰剂相比，每日使用阿奇霉素12个月，感染性加重的发生率较低。这可能导致更好的生活质量，并可能影响生存，尽管需要考虑抗生素耐药性的影响。

试登记clinicaltrials.gov标识符：nct00415350.

支气管扩张症的影像学特征是病理性扩张和中小型支气管粘膜增厚。支气管壁的结构异常导致下呼吸道的清除受损，导致慢性细菌感染和炎症，这一过程被称为“恶性循环”¹如果进展，这个过程可能导致呼吸衰竭，需要肺移植或死亡。这种疾病的病程变化很大。几乎无症状期穿插于感染性发作期，其特征是生产性咳嗽、咯血和呼吸困难症状的恶化。频繁的病情恶化对生活质量有重大影响。²

大环内酯类抗生素具有抗菌和抗炎的特性，可以为支气管扩张提供有效的治疗。在囊性纤维化(CF)患者中，大环内酯维持治疗在减少疾病活动、加重和肺功能下降方面的有效性已经得到证实。^3.-8

长期低剂量大环内酯治疗非cf型支气管扩张的疗效首次在小型、大部分非随机研究中得到研究，显示其对急性发作频率、痰量和炎症标志物有积极作用。^9-14最近，Wong等¹⁵据报道，在非CF支气管扩张患者中对氮杂霉素的传染性恶化的重要降低。Wong等人进行的拥抱试验¹⁵包括141名患有非CF支气管扩张的患者，接受过氮霉素的6个月（每周500毫克[3次]）或安慰剂。

我们发起了一项多中心试验，研究在标准治疗基础上增加1年的长期低剂量大环内酯治疗是否能有效降低非cf型支气管扩张患者的急性发作频率。

BAT(支气管扩张和阿奇霉素长期治疗)试验是一项多中心、双盲、安慰剂对照、等随机(1:1)的平行组研究，于2008年4月至2010年9月在荷兰14家医院进行。研究方案由所有研究地点的伦理审查委员会审查和批准，研究按照良好临床实践指南、国际协调会议指南和最新版本的赫尔辛基宣言进行。本研究遵循CONSORT(随机对照试验报告综合标准)指南。^16，17

符合纳入标准的患者年龄为18岁或以上，通过支气管造影或高分辨率计算机断层扫描诊断为非CF支气管扩张。在研究开始前一年，所有患者至少有3例下呼吸道感染（LRTIs）患者接受了口服或静脉注射抗生素治疗，并且至少有1例痰培养产生1种或多种细菌性呼吸道病原体。

如果患者在前3个月接受延长(>4周)大环内酯治疗，在筛选后30天内口服或静脉注射皮质类固醇，或在最后2周内接受任何LRTI抗菌治疗，则被排除在外。在研究期间，允许使用长期维持性抗生素或低剂量类固醇。已知大环内酯类过敏或不耐受的患者;有生育潜力的妇女和哺乳期妇女避免避孕;肝病或转氨酶水平(天冬氨酸转氨酶[AST]和谷丙转氨酶[ALT]水平等于或大于正常上限)升高的患者也被排除在研究之外。

患者由他们的肺部医生或调查员从14项研究部位中的每一个的门诊诊所招募。在患者提供书面知情同意后，审查其医疗历史并符合条件的患者随机。

随机分组后，观察患者的临床稳定性2周，之后他们接受口服阿奇霉素(250 mg，每日一次)或安慰剂，持续52周。由于缺乏标准的治疗方案，选择250mg方案通过每日给药来增加患者的依从性，并通过选择低剂量来最小化不良反应。在每次研究访问中，研究者通过研究药物的空水泡计数来监测依从性。

主要结果是52周治疗期间感染加重的数量。感染恶化被定义为需要抗生素治疗的呼吸道症状的增加。虽然最初的方案要求纳入抗生素和类固醇治疗的事件，但我们在进行主要结局分析之前决定在主要终点分析中忽略少数未使用抗生素治疗的事件。

主要终点包括两种类型的加重:协议定义的加重(PDE)和非PDE。以下9种症状、体征或发现中至少有4种被认为是PDE:(1)痰量变化(浓度、颜色、体积或咯血);(2)呼吸困难加重(胸闷或气短);(3)增加咳嗽;(4)热(> 38°C);(5)增加喘息;(6)运动耐力下降、乏力、疲劳或嗜睡;(7)呼气第一秒用力呼气量(FEV)₁)或强迫肺活量较先前记录值至少下降10%;(8)影像学改变提示新的肺部感染过程;(9)胸音变化。当患者上述异常少于4种时，即为非pde。

在每周日记卡上，患者被要求报告他们在前一周是否因病情加重而服用了抗生素，如果是，上述发现(1至6)中哪一项适用于该特定的病情加重。结果7到9由治疗医师进行评估。

所有治疗医生(全科医生和肺科医生)都被要求通过电话或传真向研究人员报告每一次病情加重。每次随访时，患者都被明确询问过去3个月的病情加重情况。在研究结束时，研究小组的一名成员到各自的医院看望了每位参与者。在这些访问中，研究人员可以充分查阅病人的医疗档案，并仔细检查这些档案是否有感染恶化报告、抗生素疗程报告，或两者都有。

在感染恶化的情况下，抗生素治疗方案的选择是由主治医生决定的，他通常不是试验团队的成员，而且总是对患者的治疗分配视而不见。根据患者的症状和体外药敏数据进行治疗。如果可能，在病情加重期间继续用药。

次要终点包括肺功能，血清C-反应蛋白（CRP）水平，白细胞（WBC）计数，微生物评估，呼吸道症状下降，健康相关的生活质量（QOL），以及不良反应。

在随机分组和2周的运行期后，患者在52周的治疗期中每3个月随访一次，进行血液取样、肺功能测试、问卷调查、痰培养和安全检查，运行期结束时随访一次(eFigure)。实验室检测包括血清CRP水平、白细胞计数、AST和ALT水平。肺功能检测按照欧洲呼吸学会标准进行。188bet官网地址¹⁸每次就诊时采集痰样本，并在阿尔克马尔医疗中心(eMethods)。

采用下呼吸道感染视觉模拟量表(LRTI-VAS)测量症状，这是一种专为研究支气管扩张患者常见症状而设计的症状评分^19，20.（eMethods)。这个量表由一组水平线和两个锚点组成，每个端点一个锚点，每条线代表一个不同的症状。每个症状的评分从1到10，患者不知道这些数字。分数越高，症状越严重。对五个症状域进行评分:呼吸困难、乏力、咳嗽、胸痛和痰色。对每个症状分别计算分值，将所有症状的分值相加为总分值。

St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)是一份针对特定情况的问卷，用于测量与健康相关的生活质量。76个项目分为3个部分(症状、活动、影响)，分别进行评分，并可添加为0 - 100分的总分，0分表示生活质量未受到损害。4分或以上的差异被认为具有临床意义。²¹SGRQ大约需要10分钟完成;它已被验证用于支气管扩张患者。^22，23

在整个研究期间，所有参与者都完成了包含每周报告症状、抗生素疗程和不良反应(特别是胃肠道、皮肤和其他不良反应)的日记卡。在研究结束时，向所有参与者发送了另一份评估听力投诉的问卷。

在接受安慰剂或阿奇霉素治疗1年后，患者经历了至少90天的可变过渡期。当建立突变期加重频率的组间差异时，仅使用中断研究治疗后90天内收集的数据。

在第一次研究来访时，所有患者都由研究者进行观察，并按双盲分配受试者识别码，阿奇霉素或安慰剂治疗。安慰剂片是由一家获得许可的试验制药公司生产的，在外观、手感和味道方面与阿奇霉素没有什么区别。

安慰剂和阿奇霉素片剂均以相同的单独编号盒提供，每个盒子含有一年的1名参与者的研究药物供应。盒子上的数字符合治疗分配，根据计算机生成的分配序列，该序列保存在提供研究药物的药房的安全位置。我们使用允许的块随机化，同样大小的10块。随机化在中央进行;施加了诸如加剧频率或学习中心等因素的分层。

主要假设是阿奇霉素延长治疗可使每位患者的急性发作次数减少33%或更多，使每位患者每年的急性发作次数从3次减少到2次。在3个小型试验中，阿奇霉素治疗期间，急性加重从每年3 - 10例减少到每年1 - 5例。^9-11在24例成年患有非CF支气管切除患者的研究中，红霉素每年从4（2-11）到2（范围为0-8）的中位数恶化。²⁴阿奇霉素可将CF患者的急性发作从每年3 - 4次减少到每年1.5 - 1.6次。^4，7这些有限的可用数据与我们在这些患者中的临床经验结合使用，导致我们假设阿奇霉素至少将加剧的次数减少至少三分之一。

我们计算出每组36个参与者的样本量需要用单侧显著性水平来检测这种减少P= .05, 80%，我们计划纳入90例患者，假设20%的中途退出。鉴于这种治疗方式在以前较小的试验中有良好的结果，片面试验被认为是适当的。²⁵

对修改意向治疗人群的数据进行统计分析，定义为所有接受至少1剂研究药物的随机参与者。被随机分配但后来出现不符合纳入标准的患者没有开始研究用药并被排除在分析之外。治疗组间参数比较采用at如果正态分布，则采用Mann-Whitney U检验;如果不是正态分布，则采用Mann-Whitney U检验。在干预期间没有患者对病情加重信息缺失。使用Cox比例风险回归评估治疗期间第一次发作的时间以及90天的发作时间，并使用Kaplan-Meier估计进行图形化报告。比例风险假设用对数-负对数图进行了检验。

变化的统计学意义₁(预测百分比)和FVC(预测百分比)通过线性混合模型分析计算。通过时间的二次函数和三次函数的绘图和模型拟合，检验了时间对结果变量的线性影响。生活质量的变化也使用线性混合模型分析。

时间被输入为一个间隔变量，其间隔数取决于测量结果的后续访问的频率。治疗和性别作为固定效应逐步进入。如果模型适合显着增加，预测器仍然存在于回归方程中。此后，探索随机效应进行截止（患者）和斜率（时间和患者）。如果随机效应没有显着改变模型，则假设固定效果。残差跟随正常分布。性和年龄被视为混杂剂或效果改性剂，并在结果中报告了重要性。相同的方法用于评估CRP水平，SGRQ评分和LRTI-VAS分数。P< .05(1侧)被认为有统计学意义。采用SPSS 18 (SPSS Inc)软件进行统计分析。

在45名患者入学后由独立统计学进行的一个计划安全分析表明对不利影响没有显着差异;因此，按计划继续进行该研究。进行群体之间进行不良反应的比较，但该研究没有用于安全分析。

共有83例患者被随机分配接受阿奇霉素或安慰剂治疗，并纳入修改意向治疗人群(图1)。报告基线患者特征表1．符合条件患者的参与率为62%;排除的理由载于图1．根据空疱计数，我们估计阿奇霉素组患者的依从性为96.5%，安慰剂组为98.0%。每组有1例患者因不良反应而停止干预(图1)。

在治疗1年期间，共报告了117例使用抗生素治疗的加重(100 PDE, 17例非PDE)，其中78例发生在安慰剂组。治疗期间，阿奇霉素组的中位加重数为0(四分位差[IQR]， 0-1)，而安慰剂组的中位加重数为2 (IQR, 1-3) (P< .001通过Mann-Whitney U测试)(表2)。在接受安慰剂的40名参与者中，32人(80%)在研究期间至少有1次恶化。在接受阿奇霉素治疗的43名参与者中，20名(46.5%)在同一时期至少有1次发作，绝对风险降低了33.5% (95% CI, 14.1%-52.9%)。需要阿奇霉素治疗以维持临床稳定的患者为3.0例。

与安慰剂接受氮霉素的参与者的危险比为0.29（95％CI，0.16-0.51）的危险比为0.29（95％CI，0.16-0.51）。与安慰剂（图2A).在发作期至第一次发作的时间没有差异(风险比，0.56 [95% CI, 0.26-1.19]) (图2b）。

预测FEV百分比的变化₁安慰剂组与阿奇霉素组在时间上的差异(F_1、78.8= 4.085，P= .047). 在接受阿奇霉素治疗的患者中，预测的FEV百分比₁每3个月增加1.03次(就诊间隔)。在接受安慰剂的患者中，预测FEV的百分比₁每3个月下降0.10。

安慰剂组与阿奇霉素组的预测FVC百分比随时间的变化是不同的(F_1、78.6= 5.9,P= .02点)。在接受阿奇霉素治疗的患者中，预测FVC的百分比每3个月增加1.33。在接受安慰剂的患者中，预测FVC的百分比每3个月下降0.30。混合模型分析的细节在eResults．

在研究期间，治疗组间血清CRP水平和白细胞计数的变化无显著差异。

为微生物学培养了总共437个痰样品，其在339个场合产生1个或更多病原体。在基线和1年后的尿素霉素处理和安慰剂处理的患者之间和安慰剂处理的患者之间没有显着差异。赋予文化的数量铜绿假单胞菌在治疗组之间以及研究开始和结束之间没有差异(表2)。

流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌、和嗜血杆菌56是最常见的，共占病原体总数的87%。其中75%的病原体进行了大环内酯耐药性测试。

在基线时，抗性模式在组之间相当（8例患​​者在氮杂霉素组中的35％的大升，9例患者在安慰剂组中的患者中的27.5％;P=综合成绩)。治疗期间，阿奇霉素组20例患者中60种病原体中53种(88%)对大环内酯产生耐药性，而安慰剂组22例患者中112种病原体中29种(26%)对大环内酯产生耐药性。P<.001 by.t测试)(表1和eResults)。

由SGRQ测量的寿命质量表明，与接受安慰剂的患者相比，在治疗结束时接受阿奇霉素的患者的总分（表明更好的QOL）的较大减少P= .046）。SGRQ评估的寿命质量在干预开始和6月6日后测量。在接受阿奇霉素的患者中，SGRQ总得分降低-6.09每6个月。这意味着在混合模型患者中，在治疗1年后，在2×6.09 = 12.18的SGRQ得分的平均下降。在接受安慰剂的患者中，SGRQ总得分降低-2.06个月。在HOC分析中，当在1年后的总分数开始时比较SGRQ总分数，28例患者（64％）在阿奇霉素组中有4个单位的改善，与安慰剂中的18例（46％）相比团体。

LRTI-VAS评分测量的生活质量显示，在治疗结束时接受阿奇霉素治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，总评分下降幅度更大(表明症状更少)(P= .047)。接受阿奇霉素治疗的患者LRTI-VAS总分每3个月下降1.11分。这意味着在混合模型中，治疗1年后，患者的LRTI-VAS总评分平均下降4分(随访至治疗结束)× 1.11 = 4.44。在接受安慰剂的患者中，LRTI-VAS总评分每3个月下降0.056分(混合模型分析的更详细结果在eResults)。

在报告的不良反应中，只有腹泻显示相对风险升高(表2)。这些症状大多发生在治疗的最初几周，随后逐渐消退，症状轻微，没有导致停止治疗。

每组中有一名患者因疑似不良反应而停止干预（2.3%对2.5%）；安慰剂组有1名患者（2.5%）出现严重皮疹，随后被诊断为银屑病；阿奇霉素组有1名患者（2.3%）报告出现进行性疲劳，停止治疗后疲劳仍未缓解。在治疗期间，研究组之间的AST或ALT水平没有差异。

治疗期间，阿奇霉素组1例感染加重需入院，2例手术治疗(1例功能性鼻内镜手术[FESS];1例子宫脱垂修复)，1例诊断为甲状腺功能亢进，1例诊断为胰岛素依赖型糖尿病。在安慰剂组中，2例患者因感染加重入院，3例患者接受手术治疗(2例FESS;1例胆囊切除术)，1例诊断为肺癌，1例疑似恶性肿瘤住院，1例因抑郁症接受药物治疗。

一年后，我们发现83例随机接受阿奇霉素或安慰剂的成年患者在恶化频率(我们的主要终点)上有显著差异。

肺功能(FEV)方面阿奇霉素优于安慰剂₁和FVC），疾病症状和QOL测量。Exacterbation频率被认为是非CF支气管扩张患者减少QoL的最重要原因之一。^23，26

最近公布的非CF支气管扩张的试验（拥抱试验）发现具有6个月的MacroLide治疗的加剧频率类似的显着降低。¹⁵在干预结束后的6个月内，肺功能没有得到改善，生活质量也没有得到改善。与EMBRACE研究相比，本已较低的CRP基线值有微小但显著的降低，我们研究中的CRP值没有显著变化，可能是因为这个次要终点缺乏动力。

据我们所知，目前的研究是第一个评估氮霉素维持治疗在整年期间的效果，从而减少对加重频率和福祉的季节性影响。测试大部分痰病原体用于大环内酯抗性;这为该领域的早期报告提供了重要的额外信息，特别是因为在随后的几个月中，抗性生物的出现未被损失丢失。

对我们的二级端点分析显示了FEV的适度但统计学₁阿奇霉素组与安慰剂组比较。除了Tsang等人的研究，¹³发现FEV有改善₁在儿童中，没有其他研究显示大环内酯治疗可改善功能。支气管扩张患者的高分辨率计算机断层扫描不仅显示支气管扩张，还显示感染的迹象，如黏液堵塞、实变和树芽征，可能导致气流限制和空气滞留。肺功能的改善可能最终影响生存，因为肺功能受损已被确定为支气管扩张患者死亡的独立危险因素。²⁷

大多数大环内酯类药物对革兰氏阳性菌和一些厌氧菌具有活性，但革兰氏阴性活性有限。Saiman等人的研究²⁸在260人的试验中，阿奇霉素(250-500 mg，每周3次，24周vs安慰剂)未能证明其对肺功能的积极影响假单胞菌为患有CF和轻度肺病的儿童提供免费服务大环内酯治疗CF患者的积极作用因此被归因于对CF的抑制作用假单胞菌，而不是消炎作用。

在本研究中，只有10%的患者感染了P绿脓杆菌和殖民率P绿脓杆菌这表明大环内酯治疗在非cf型支气管扩张患者中具有良好的抗假性作用。

虽然在氮霉素组中较低的痰病原体的绝对数量较低，但易感性试验显示出来自这些患者的病原体中的88％（53/60）的大环内酯抗性，而安慰剂组中的26％（29/112）。类似试验慢性阻塞性肺疾病患者的大啰酚，其中30％的病原体不适用于易感性测试，发现氮霉素组中的81％的大升性抗性，与安慰剂组中的41％相比，后一百分比较低在我们的小组中，由于较低的局部基线对大环内酯抗性率。²⁹

关于大环内酯耐药诱导的其他证据来自CF研究，该研究报告大环内酯长期治疗的耐药率高达100%。²⁸然而，大环内酯耐药的出现与肺功能下降无关。^28，30.-34因为许多替代的抗微生物剂可用于治疗气道病原体，因为由于非CF支气管扩张的恶化的患者不考虑阿奇霉素，所以在该患者组中，大环内酯抗性可能不一定是有害的。然而，诱导大环内酯抗性的重要风险与社区中的大氯化物抗性微生物（病原体和共生）的增加有关。因为通常推荐大溴化胶剂作为治疗社区获得的肺炎的一线试剂，所以大环内酯可能是社区肺炎患者治疗失败的潜在原因。虽然大溴化硼的特殊组织渗透导致体内和体外抗性结果中的差异 - 已经显示出对具有低水平大胶质抗性的微生物（最小抑制浓度，8-16μg/ ml）的微生物 - 普遍存率增加在“无辜的旁观者”生物中的大环内酯抗性是一个令人担忧的问题。因此，高分子维持治疗应专门向患有支气管扩张的患者每年经历至少3个恶化的患者。

阿奇霉素组的患者报告了更多的胃肠道不良反应——可与其他大环内酯维持治疗试验相比较——但没有一个严重的，也不是停止治疗的原因。¹⁵

在大环内酯类药物对慢性阻塞性肺疾病患者的试验中，通过测听检测到听力减量略有增加。使用不太敏感的研究后问卷——这是我们研究的一个局限——我们无法检测听力损失。²⁹

我们的研究还有其他局限性。首先，我们的假设——长期大环内酯治疗可以有效地减少感染加重——是片面的。这似乎是合理的，因为在早期试验中，治疗结果是积极的，副作用很小。^4-7，9-14通过选择这种方法，我们最小化了参与者的数量，并因此有效地利用了我们的资源。此外，这项研究没有考虑毒性。

其次，与研究开始前一年相比，安慰剂组在治疗期间感染加重的发生率显著降低(中位数为2 vs 5)。除了安慰剂效应，我们认为有2个可能的研究相关因素可能起到了作用。首先，在试验期间，鼓励患者在症状增加时直接向肺部医生报告，而不是去看全科医生。有人可能会说，肺病专家不太倾向于用抗生素治疗相对较轻的症状;然而，在目前的试验中，我们没有对这种效果进行筛选。此外，由于在试验期间患者需要每3个月制作一次痰标本，当患者出现病情加重时，有关气道病原体的当前信息很容易获得。文化引导治疗可能延长了下一次病情恶化的时间。

第三，我们没有在基线检查时常规筛查分枝杆菌感染，也没有排除有非结核分枝杆菌（NTM）感染证据的患者。因此，NTM感染患者的临床改善可能是大环内酯类药物直接抗真菌作用的结果。然而，由于参与医院对NTM感染的标准治疗包括大环内酯类药物治疗，并且最近使用大环内酯类药物是一个排除标准，因此预计这些患者没有资格进行随机分组。此外，在基线检查时获得的痰培养并不表明NTM感染。

第四，在施用研究药物之前，我们没有进行心电图录音。考虑到最近的群组研究结果报告了在氮霉素使用期间心血管死亡的风险增加，特别是在心血管障碍风险最高的患者中，我们可能已经在参与者处于风险（我们参与者的边际百分比）。³⁵我们的研究和其他大环内酯类药物治疗的临床试验均未显示心血管事件导致死亡的风险增加。^15，29，36

我们的结论是大环内酯维持治疗对减少非cf型支气管扩张患者的病情加重是有效的。在这项试验中，阿奇霉素治疗改善了肺功能和生活质量，但增加了胃肠道不良反应和大环内酯耐药率。

通讯作者:Josje Altenburg，MD，肺部疾病，医学中心Alkmaar，Wilhelminalaan 12,1812 JD Alkmaar，荷兰（J.Altenburg@mca.nl.)。

作者捐款：Drs Altenburg和Boersma全部访问了研究中的所有数据，并对数据的完整性以及数据分析的准确性负责。

学习理念与设计：Altenburg，De Graaff，Sloos，Van der Werf，Boersma。

采集的数据:阿尔滕伯格，范·哈伦，科珀斯，范德维夫。

数据分析和解释：Altenburg，De Graaff，Stienstra，Van der Werf，Boersma。

起草稿件: Altenburg, Stienstra, Sloos, van der Werf。

对重要知识内容的手稿进行了重要的修订: Altenburg, de Graaff, Stienstra, van Haren, Koppers, van der Werf, Boersma。

统计分析：阿尔滕堡，Stienstra，Boersma。

获得资金: Boersma。

行政、技术或物质支持: Boersma。

研究监督:格拉夫，范德韦尔夫，布尔斯马。

提案国的作用：资助方没有参与研究的设计和实施;数据的收集、分析和解释;或手稿的准备、审查或批准。

额外的贡献：我们感谢荷兰阿尔克马尔阿尔克马尔医学中心医学微生物学系的Tineke Tossijn-Groot和Piet Singer以及其他工作人员处理痰样本并提供建议;Irma Schoe(阿尔克马尔医疗中心肺病科)协助进行随访;Margreet Schoorl和Marianne Schoorl(阿尔克马尔医学中心临床化学、血液学和免疫学系)帮助处理和储存血液样本;和Tjeerd van der Ploeg，理学硕士(阿尔克马尔医学中心/荷兰大学，阿尔克马尔)，获得统计学帮助和建议。我们还要感谢所有参与的医院的肺科医生和门诊部工作人员:j·m·w·范·Haarst医学博士,和p . j . h·詹森,MD (Tergooi医院,希尔),即van der李,医学博士,博士(Spaarne医院,Hoofddorp), f . Brijker,医学博士,博士(Diakonessen医院,乌特勒支),b . Hajian,医学博士,博士(阿姆斯特丹医疗中心,阿姆斯特丹,荷兰),j·w·k . van den Berg,医学博士,博士(Isala诊所,兹沃勒),w·j·a . Wijnands医学博士博士(Deventer医院，Deventer)， B. T. J. van den Berg，医学博士，博士(St Lucas Andreas医院，阿姆斯特丹)，M. H. E. Reijers，医学博士，博士(Dekkerswald大学肺部中心，Groesbeek)， M. M. van der Eerden，医学博士，博士(Erasmus医疗中心，鹿特丹)，E. F. G. Kapteijns，医学博士(Rode Kruis医院，Beverwijk)。这些合作者没有因为他们的贡献得到任何补偿。