抽象的
这次编辑讨论了了解肺动脉高压遗传基础的最新进展http://wly/mmfi303fvcu.
肺动脉高压(PAH),虽然罕见,但尽管存在现有疗法,但仍然是严重和寿命的病情[1].特别是,在大多数病例中,特发性PAH的诊断(在没有已知疾病基因关联的情况下)3年生存率为60-70% [2].对于至少有一名受影响亲属的家族性PAH患者来说,生存率更低[3.].对于罕见和严重的PAH患者来说,找到更好的治疗方法的关键可能是更好地了解这种疾病的细胞和分子基础,因为遗传学知识为靶向的主要途径提供了重要线索。在许多罕见疾病中,罕见的单基因高影响突变在其病理生物学中起着重要作用。事实上,我们现在知道,在PAH家族中,超过80%的病例是由基因杂合子生殖系突变引起的(BMPR2)编码骨形态发生蛋白II型受体(BMPR-II),一种用于转化生长因子-β系列配体的受体[3.].在特发性Pah的散发病例中,突变BMPR2在15-20%的情况下被发现[3.].这些后一种病例似乎是散发性,而不是家庭的,因为突变BMPR2表现出低的渗透(少于50%的载体受到影响,女性比男性更容易受到敏感),而一些散发案件存在德诺维基因突变[4.].在PAH基因中存在已知的因果突变被归类为遗传性PAH。了解BMPR-II在PAH病理生物学中发挥的作用导致了治疗这种疾病的几种临床前方法[5.-7.现在正被转化为在病人身上进行的实验医学研究[8.].
虽然突变BMPR2是PAH最常见的遗传原因,但不能解释所有病例,尤其是散发病例。在过去15年,已在其他基因中发现了突变(在[9.])。有趣的是,其中几种是骨形态发生蛋白(BMP)和转化生长因子-β信号传导途径,例如ACVRL1(编码活性素 - 受体样激酶1(ALK1))[10.] 和嘉(编码endoglin) [11.].这些基因中的突变通常在具有遗传性出血性毛细管扩诊(HHT)的家庭中,但偶尔这些患有严重PAH的个体。该链接似乎是Alk1和内核苷酸对肺动脉内皮细胞中BMP信号传导至关重要。此外,编码BMP受体的下游信号中介机构的基因中的突变,SMAD蛋白(特别是Smad1.和Smad9.)在某些患者中曾经报道过[9.].在没有与BMP信号传导相关的基因中报道了进一步的突变,包括Cav1.(编码caveolin-1) [12.] 和kcnk3.(编码钾通道)[13.].也有关于该基因常染色体显性突变的报道TBX4.在PAH患者中,通常在受小髌骨综合征影响的家庭中[14.].但是,在一起,非突变BMPR2基因占PAH病例的不到5%,至少主要是成人队列。就理解病理生物学而言,这些基因中突变的低频率不会使它们在PAH中不太重要,因为它们都代表了定义新的治疗目标的重要线索。挑战将在制定如何以及这些途径如何以及是否与驱动肺血管重塑的病理学,以及“甜点”的介入。
最近,一种极其罕见的PAH,肺静脉闭塞性疾病(PVOD)或肺毛细血管瘤病的遗传基础(特别是在PVOD家族中)在很大程度上是由于该基因的隐性双等位基因突变eif2ak4,它为综合应力响应进行编码激酶。与其他隐性罕见的罕见条件一样,血缘关系更为常见于那些运营商的父母eif2ak4.突变[15.-17.].这些有趣的新发现最近详细审查了[18.].
可能预料到孟德尔遗传突变驱动的疾病将发生在较小的年龄,并且可能更严重。最近在PAH患者中得到了突变患者的确认BMPR2[3.].必须期望PAH遗传原因的负担在患有疾病的儿童中。L的报告evy等.[19.]在这个问题中欧洲呼吸杂志通过测序迄今确定的基因来解决这一点,这些基因被认为是PAH中因果的因果。总共为已知基因测序66例儿科PAH。其中,23名儿童患有与巧合的先天性心脏病相关的PAH,或者在维修心脏缺陷后。在该组中发现了已知基因中的致病性突变。在具有特发性或家族性PAH的另外40名儿童中,研究人员发现了已知基因中的12个致病性突变(该组的30%)。突变BMPR2在12.5%的病例中被发现,ACVRL1在10%和TBX4 I.n 7.5%。没有发现突变kcnk3.要么Smad9..三名患者已被临床诊断为PVOD,其中发现两种携带双裂突变eif2ak4..一般而言,患有因果性PAH突变的患者在诊断中具有更严重的疾病,并且可能会获得更具侵略性的第一线疗法。作者无法确定临床结果中突变对个体基因的影响可能是由于在6年内从国家推荐中心招募了较少的少数。这突出了甚至在国家层面研究罕见疾病的遗传学的主要问题之一。为了充分解决遗传学对临床表型和疾病自然历史的影响,需要在中心之间进行密切的国际合作,特别是在儿科PAH领域。
作者声称儿科PAAH具有特定的遗传建筑。这是一个的证据是发现非BMPR2在这种儿童群体中突变比以前在成年人群体中报告的具有特发性和家族性PAH的群体更常见。这很有意思,实际上可能是这种情况,但需要进一步的研究来确定可以考虑到当地推荐模式或专业知识的较大的儿科人群中的真正患病率。作者认识到突变的患病率可能发生在患者的事件和普遍存在的群体中,其普遍存在的群体代表更有可能存活的人[20.那21.].最引人注目的是突变的患病率TBX4.和ACVRL1.在这些情况下,应该有一个小髌骨综合征的家族史[22.]或HHT分别突出了在PAH的儿童中采取仔细家族史的重要性。注意,虽然高度渗透性,但HHT可能在临床上不明显(例如epistaxis)直到青春期。小髌骨综合征可以通过小髌骨或缺席髌骨的临床发现,以及第一和第二脚趾之间的宽空间[22.].在先前报道的荷兰队列的20个儿科特发性和家族性PAH病例[14.],TBX4.突变伴有小髌骨综合征的临床症状,占患者的30%,但局部推荐模式的再次可能导致这种诊断的过度代表。这是有趣的TBX4.突变似乎占成人PAH的很小比例,然而TBX4.儿童中的突变似乎不会引起更严重的疾病,使得早期死亡不太可能是成年人频率较低的原因。还应该注意的是,小髌骨综合征患者群体的PAH频率非常低,表明PAH表型的渗透性低。
尽管如此,TBX4.现在牢牢验证为PAH的因果基因,可能富集儿科病例。这TBX4.转录因子参与了BMP信号的调控,但在胚胎发育之外的背景下,这方面的研究大多不足[23.].可能从对PAH中该基因的作用更彻底的评估来学习很多。
越来越清楚的是,儿童或成人特发性PAH的诊断实体具有异质性的潜在遗传原因。需要大规模的国际合作努力来阐明PAH遗传信息在家庭成员风险、临床过程、治疗反应和早期积极治疗的必要性方面的真正临床应用价值。目前,我们的患者管理主要是由右心导管的血流动力学发现指导的。在未来,这样的决定可能会得到潜在的遗传诊断的帮助,高度特异性的治疗可能会成为可能,例如,囊性纤维化。改进的诊断基因检测平台部署有针对性的基因面板测序,将使我们能够同时评估几个疾病基因,以揭示更全面的观点,更复杂的遗传结构的疾病。
理解PAA遗传学的快速进步是指临床医生照顾这种情况的患者,需要更准备讨论患者及其家庭的影响,并考虑在患者中诊断测试和在家庭中预测测试的需求会员[24.].
关于PAH的遗传学遗嘱仍有很多遗体。新型基因中罕见的因果突变很可能占PAH的额外情况的比例。国际努力正在进行中,可能会在明年内报告初始调查结果。更常见的遗传变异和与环境的相互作用的影响,也许通过表观遗传机制仍有待探索,但对潜在的高冲击突变的彻底了解是一个重要的第一步。作为这一过程的一部分,我们认为我们在这种疾病中策划真正因果的高影响突变[25.-27.].整个外壳和全基因组测序技术的快速进展意味着我们需要保持警惕,以确保可以在足够大小的群组中复制和验证遗传发现,并确保仔细评估可能的因果变量,以避免误导自己和我们的患者[28.-30.].
脚注
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2016年8月3日。
- 公认2016年8月11日。
- 版权©2016人队