文摘
成人原发性纤毛运动障碍(PCD)并没有被很好的描述。在本回顾性观察研究,我们旨在描述一个大成年人口和识别功能与疾病进展相关。
我们回顾性分析了151名成年患者在基线和一个三级中心纵向平均7年了。
我们发现显著变化诊断年龄(平均23.5年;范围< 1 - 72年)。老年人在诊断与基线用力呼气量在1 s (FEV受损1)(r =−0.30, p = 0.01)和增加铜绿假单胞菌殖民(中位数差异17年(95% CI 4.5 -20年);p = 0.002)。估计FEV肺功能下降1预计每年下降0.49%。肺功能下降与纤毛超微结构有关,与微管缺陷患者最大的下降(p = 0.04)。高分辨率计算机断层扫描(HRCT)分数严重支气管壁扩张(p < 0.001)和支气管扩张的程度(p = 0.03)另外显示修改FEV的证据1随着年龄的增长而下降。
我们的研究显示,大部分成人PCD病人诊断晚,FEV受损1和增加铜绿假单胞菌殖民。在HRCT上增加疾病负担和纤毛超微结构可能预测肺功能进行性下降。本研究正是金刚石人口大成人,识别特征与疾病进展相关,强调需要前瞻性试验,以确定是否早期诊断的高风险组与优化管理可以修改疾病进展。
文摘
在HRCT上增加严重性和纤毛超微结构预测成人纤毛运动肺功能进行性下降http://ow.ly/4ncpnD
介绍
原发性纤毛运动障碍(PCD)是一种遗传异质性疾病导致不正常的纤毛运动和结构。临床表现多样,但以新生儿呼吸窘迫和慢性oto-sino-pulmonary疾病由于受损的黏膜纤毛的运输。由于精子鞭毛蠕动障碍是常见的男性不育和器官一侧发生在∼50%患者(1]。成年人有纤毛运动的各种辐射疾病严重程度和肺功能障碍(2,3]。
金刚石在成人的发展并没有被很好的描述。先前的研究主要集中在儿科人群,这可能不会反映在成年生活发展,重要的是,不包括未确诊的金刚石,相当比例的患者持续到成年期(2,4,5]。
在儿科人群的横断面分析最近暗示,纤毛超微结构与疾病严重程度有关,这与先前的研究[4- - - - - -6]。也有冲突的数据的效用和横向相关性肺功能和高分辨率计算机断层扫描(HRCT)疾病严重程度的指标2,7,8]。金刚石是有限的数据对纵向预后,与小型研究证明HRCT结构之间的相关性肺部疾病和随后的纵向肺功能(2,3]。
在本回顾性观察研究,我们旨在描述和形容金刚石人口大成人,和探索功能与疾病进展和预后不良相关使用纵向肺功能。更好的理解疾病进展的模式和预测这类患者的预后可能促进未来集中研究和识别患者亚组,可能受益于集约管理,防止肺功能下降。
材料和方法
所有成年患者在三级呼吸转诊中心(皇家主管布朗普顿和地铁站Harefield NHS信托基金会,伦敦,英国)与多学科共识PCD的诊断,包括历史的病人,包括在这项研究。临床病史和鼻一氧化氮的结果被认为是结合光学显微镜和透射电子显微镜(TEM)发现。金刚石是当一个兼容的临床诊断的历史伴随着承认缺陷纤毛击败和/或超微结构如前所述[9]。故障诊断标准可用的辅助材料。
临床数据从病历检索关于诊断年龄,痰液微生物学和纵向肺功能。肺功能诊断或过渡到成人保健时被用来确定基线。吸烟者被那些> 5-pack-year历史。长期的殖民统治被定义为潜在的致病细菌或真菌的隔离痰在两个或两个以上的场合至少3个月1年时间内积极的文化在这一年中(> 50%10]。所有的病人有三个或更多的痰培养后续的持续时间。Nontuberculous分枝杆菌(特种加工)感染的定义根据美国胸科学会指南和过敏性支气管肺的曲霉病(ABPA)根据英国胸学会指南(11,12]。痰液微生物对病人提出了累积殖民在随访期间的持续时间。肺功能纵向数据获得至少两个患者肺功能记录当临床稳定的用最少的三个用力呼气演习肺功能在同一实验室的支气管扩张剂的缺失。肺功能下降是表示为1 s (FEV用力呼气量1)%预测和mL·−1和估计使用全球肺功能行动参考方程(13]。欧洲共同体对钢铁和煤炭参考方程被用于测量一氧化碳的肺转移因子(TLCO)[14]。随访时间从1到34年(平均7年),期间1980 - 2014。
胸部HRCT图像适合得分是由一个独立的评估,取得了胸部放射学家使用先前描述的方法(15,16]。在补充材料提供进一步的细节。
本研究综述了皇家主管布朗普顿研究室地铁站和认为不需要正式的道德治理安排下研究伦理委员会批准。
统计分析
临床和人口数据被表示为频率,比例,意味着±sd或值范围,根据分布。连续变量独立组之间比较使用Mann-Whitney和克鲁斯卡尔-沃利斯测试。斯皮尔曼等级相关是用来评估连续之间的相关措施。假定值< 0.05的被认为是具有统计学意义。
模型HRCT分数的影响,纤毛超微结构和纤毛拍频肺功能下降,HRCT分数和纤毛超微结构的缺陷分为类别中描述的补充材料。
除了评估肺功能基线,FEV的所有分析1使用纵向执行措施。这些使用线性混合模型分析与随机拦截允许重复观测在病人。FEV的年龄时1规定包含线性项和我们安装一个随机的斜率和使用一个非结构化的协方差矩阵。共考虑包含在模型中是长期有效的变量除了身体质量指数(BMI)铜绿假单胞菌殖民。我们安装单独的模型为每个以下协变量是否与FEV有关1独立于年龄使用似然比测试:诊断、年龄性、铜绿假单胞菌殖民,BMI,意思是一氧化氮,纤毛拍频和TEM亚型。与FEV因素显著相关1(p < 0.05)被保留在一个核心模型。然后我们FEV的拟合模型1HRCT的每个变量(在连续形式)不(分别)调整了年龄和上面指出的任何因素。我们分别测试互动HRCT和年龄因素,评估是否意味着FEV的变化1随着年龄的增长是由HRCT修改分数。便于修改的描述任何影响,那里有证据的相互作用(p < 0.05通过比较模型的似然比检验,没有交互项),模型分层的分类版本HRCT变量(有关详细信息,请参阅补充表S1)。
结果从我们的模型给出了回归系数(95%置信区间),除了年龄,我们提出了使用的回归系数和个体之间的斜率方差的区间估计95%的值会撒谎。数据分析使用Graphpad(版本5.0;Graphpad软件公司,拉霍亚、钙、美国)和占据(版本13;美国StataCorp LP,大学城,TX)。
结果
人口的平均年龄是35年。七兄弟姐妹对和三个兄弟姐妹都包含在一个家庭人口。在随访期间,全因死亡率的发生率为4.6% (n = 7)呼吸道死亡率为3.3% (n = 5)。Non-respiratory死亡是由于转移性癌(n = 2)。死亡的平均年龄是65岁(范围31 - 75年)。没有病人接受肺移植。
HRCT是能够在93名患者,与一些历史图像不可用。HRCT是诊断的时间在40% (n = 37),过渡到成人保健在15% (n = 14)和随访期间在45% (n = 42)。年龄中位数在HRCT是33年。得分显示广泛的支气管扩张的程度,支气管壁扩张和厚度(表1)。4个(4.3%)患者在支气管扩张的人口没有证据在HRCT上成像。一个病人肺切除术和三个叶切除术。图1 b显示支气管扩张的肺叶的分布在人口,具有高患病率的中部叶,小舌的基底支气管扩张。没有差别的肺叶的分布显示支气管扩张PCD TEM纤毛超微结构(数据没有显示)。
累积痰微生物分析显示,87%的患者在任何点在随访期内殖民。中位数(四分位范围)12(第6 - 22)文化每个病人,或2.2(1.1 - -3.0)每年文化,在随访期间收集。流感嗜血杆菌(42%)和铜绿假单胞菌(44%)是最常见的孤立的生物体(图1 c)。5个(3.3%)病人殖民与特种加工和只有四个(2.6%)病人ABPA。
有变异的诊断、年龄中位数为23.5年(范围< 1 - 72年)。基线FEV1% pred与年龄相关的诊断,FEV较低1% pred年长的患者诊断(r =−0.30, p = 0.01) (图2一个)。平均年龄患者殖民的诊断铜绿假单胞菌明显高于那些没有殖民铜绿假单胞菌(中位数差异17年(95% CI 4.5 -20年);p = 0.002) (图2 b)。此外,殖民铜绿假单胞菌能显著降低基线FEV吗1% pred(中位数差异pred−8.5% (95% CI−−1% pred 17日);p = 0.02) (图2 c)和增加HRCT支气管扩张的程度(中位数差异−5.56% (95% CI 16.7−-0.0%);p = 0.04)。年龄没有显著差异诊断内脏逆位患者与正常部位(中位数差异−11.0年(95%可信区间21.39−−0.61年);p = 0.27)和无显著关联类别的纤毛超微结构与年龄在诊断、基线FEV1% pred, FEV1/用力肺活量(FVC)比率或HRCT得分(补充表S2)。
进展
FEV纵向,正式的实验室1措施(不包括临床肺量测定法之间的一致性的)进行分析来确定疾病进展。有603 FEV1在118名患者的措施。这118个患者中,82名患者至少有两个(中位数(四分位范围3.0 - -10.25)5日)FEV可用1措施1年分开。
(FEV肺功能下降1每年下降)的人口在随访期内pred−0.49%(95%的患者FEV的变化1介于pred)(−1.68%和0.70%之间表1和图3一)。混合模型回归分析揭示了纵向FEV之间无显著相关性1措施和性别、体重指数、纤毛拍频,诊断或年龄铜绿假单胞菌殖民统治(表2)。然而,该协会为纤毛超微结构明显(p = 0.03),包括调整后年龄(p = 0.04) (表2)。因此我们的模型是分层分类的纤毛超微结构呈现年龄对FEV的估计意味着效果1(表3)。我们观察到微管缺陷患者最大的年度FEV1下降(pred−0.75%(95%的变化介于pred)−2.08%和0.58%之间)的患者相比外或结合臂内外缺陷(−0.51% pred (pred) 95%范围−1.41 -0.39%)患者和正常或不确定的TEM (pred−0.13%(95%范围−1.53 -1.28% pred)) (图3 d和表3)。
协会的HRCT特征与纵向肺功能(在一个模型调整了年龄和纤毛超微结构)分析了68年的病人。虽然严重的支气管扩张的支气管壁扩张和程度没有最初与FEV有关1检测时,他们是重要的交互随着年龄的增长(分别p < 0.01, p = 0.03) (表2)。因此我们的模型是分层分类的HRCT特征的估计意味着年龄对FEV的影响1。FEV年度变化1pred 0.16%(95%的变化范围−0.20 - -0.53% pred) < 33%,支气管壁扩张严重−0.57% pred (−1.31 - -0.17% pred)≥33%, < 67%,−0.89% pred (−2.74 - -0.95% pred)≥67%的膨胀程度。FEV年度变化1−0.08% pred (−0.92 - -0.75% pred) < 44%支气管扩张的程度,−0.65% pred (−1.52 - -0.22% pred)≥44%, < 55%,−0.59% pred (−2.13 - -0.95% pred)≥55%的支气管扩张程度(图3 b,c和e表3)。然而,样本容量不足够大模型HRCT严重度评分和纤毛超微结构独立子组,因此缺乏统计学意义的斜坡图3和表3。
确保协会见到不相关的偏见,我们进行了灵敏度分析,评估年龄之间的交互和HRCT只用FEV严重程度标准1采取的措施或HRCT的日期。类似与年龄被认为严重的支气管壁扩张(p = 0.04)在一个多元模型也为纤毛超微结构调整。我们另外探讨HRCT分数是否支气管壁扩张的支气管扩张的程度和严重性(作为分类变量)修改年龄的影响在其他肺功能参数(见补充材料)。我们观察到的证据之间的相互作用的年龄和严重的支气管壁扩张FVC (p = 0.049)TLCO(p = 0.001)和支气管扩张的程度和年龄之间的交互肺活量(p = 0.01)TLCO(p = 0.002)。
讨论
在这个回顾性观察研究我们全面描述金刚石人口大成人,后期诊断与降低FEV有关1和增加铜绿假单胞菌殖民,发现纤毛超微结构和HRCT严重性评分功能与疾病进展相关。在未来,这些发现需要确认系统的流行病学研究。
在我们的人口中,我们强调了重要的金刚石剩余未确诊的患者的比例,直到成年尽管情况总是呈现自童年早期症状(17]。有一个温和的诊断和FEV年龄之间的负相关1在基线,在增加铜绿假单胞菌殖民。这种相关性另外最近已经初步数据所示从金刚石注册一个国际多中心18]。然而,诊断没有年龄与纵向FEV1测量。这是囊性纤维化形成鲜明对比(CF),在后期诊断通常是与温和的表型相关和不同的遗传病因学(19]。回顾性的研究,然而,金刚石诊断延迟的总体影响是目前不清楚,还需要进一步的前瞻性研究探讨“最优”管理处于初级阶段是否会影响后续的疾病进展。
迄今为止,发表文献关于肺功能结果和纵向金刚石是相互矛盾的,在成人和儿科研究显示稳定肺功能随着时间的推移,宽变化或持续恶化2,3,20.]。在我们的人口,总死亡率为4.6%,降低到3.3%时考虑respiratory-only死因。在CF前瞻性研究证明同样年龄的人口死亡或肺移植比例的11%21,22]。更大的年龄多中心研究,然而,需要有效的人群进行比较。肺功能下降在我们人口变量但总体来说相对有利的pred FEV−0.49%1每年,与CF和non-CF支气管扩张相比下降已被证明是和−−5.60%和2.35% pred每年,分别为(23,24]。
在这观察研究我们能够分析大量的变量来确定成人纤毛运动功能与疾病进展相关。呼吸道微生物群一直被认为影响疾病进展的条件,和隔离铜绿假单胞菌一直与疾病严重程度和死亡率增加有关non-CF支气管扩张和CF (22,24- - - - - -26]。在PCD,证实我们的人口,铜绿假单胞菌殖民统治已被证明是与受损有关,阻塞性肺功能(5,27]。的患病率铜绿假单胞菌殖民高(44%)相比,一个年长的成人non-CF支气管扩张组(22%)在皇家主管布朗普顿和地铁站Harefield NHS信托基金会,尽管标准化疾病管理(25]。然而,尽管铜绿假单胞菌与年龄和受损FEV殖民显著相关1在诊断、放射支气管扩张的程度,没有证据表明与纵向FEV的协会1。这表明,铜绿假单胞菌殖民可能更疾病严重程度的一个标志金刚石,而不是成人的发展;然而,根除随机对照试验所需的证据(28]。
金刚石疾病进展纤毛超微结构的作用是有争议的5]。在我们的人口,纤毛超微结构分析显示外动力蛋白臂缺陷的优势,作为曾被证明(4,5]。当比较正常的纤毛超微结构和动力蛋白臂缺陷患者微管缺陷,我们看到纤毛超微结构修改FEV的变化1随着年龄的增长,微管缺陷的患者有更大的下降(图3)。这是根据最近的一项多中心的儿科组患者在这一组有更严重的表型(6]。考虑到少量的病人在我们的人口,然而,结果进行解释时应特别谨慎,进一步确认所需大型多中心队列研究。然而,发现是有趣的和进一步的复制与纤毛和pcr分子表型出现这些病人可能希望提供进一步洞察不同PCD子组的发病机理。
HRCT上的疾病已被证明是有用的预测预后的呼吸状况,包括non-CF支气管扩张(29日]。我们探讨HRCT严重性评分是否与成人PCD疾病进展相关。在混合模型调整为纤毛超微结构和年龄、检查标准和FEV HRCT严重性之间的联系1和TLCO,随着年龄的增长显著交互与支气管扩张的程度和严重性支气管壁扩张的PCD人口。这类似于最近的一个小儿科队列研究中被发现与FEV HRCT分数1下降(2]。粘液堵塞,支气管壁增厚和镶嵌性都与FEV有关1措施,但没有修改年龄的影响。这是可以理解的,只会出现一次不可逆转的恶化肺实质的变化出现在HRCT图像。这表明,HRCT可用于成人PCD识别患者疾病进展为集约经营的风险。因此,它是那么有趣的推测早期HRCT的积极管理变化是否可以修改后续疾病进展。
考虑到本研究回顾性本质,无疑有很大的局限性,不完整的数据,不可用病人的依从性和不一致的随访数据,这可能导致偏见的风险。这些数据来自一个三级转诊中心,一些患者可能有本地测试执行的结果是不可用的。进一步限制变量是使用肺功能参数仅作为疾病进展的标志,因为它已经表明,HRCT图像可能更敏感的检测早期疾病进展CF (8,30.,31日]。进一步的生活质量和呼吸衰竭的数据将提供一个实际的疾病负担影响成人纤毛运动。由于缺少诊断金标准中,基因型群体,虽然不是临床可用在英国,另外会加强研究。我们还注意到,当我们观察HRCT措施之间的相互作用和纤毛超微结构随着年龄的增长在主模型,样本容量不足够大模型这些独立。这工作是假设生成和协会应该在前瞻性研究证实为这个目的设计的。
然而,这个人口代表迄今最大的成人PCD人口特征和突出重要的协会和相关性要求确认在较大的多中心前瞻性群组研究。金刚石是目前管理成人推断研究CF和non-CF支气管扩张,重要的是,本研究正是成人纤毛运动作为一种独特的疾病过程,需要进一步的研究和潜在的治疗试验来确定疾病修饰治疗。我们将展示在成人纤毛,FEV的诊断与损伤有关1在诊断时,铜绿假单胞菌殖民化而不是纵向肺功能下降。我们进一步确定纤毛超微结构和HRCT严重的支气管壁扩张的支气管扩张的程度和严重性疾病恶化的潜在番茄。这项研究引发了进一步的问题的作用微管缺陷PCD的发病机制以及是否识别高风险的子组与优化管理在成年早期诊断后纤毛运动可以实现后续的肺功能稳定。
确认
作者的贡献如下。答:沙和核磁共振Loebinger:概念、设计、数据收集和分析,起草和手稿。中华民国MacNeill执行后续数据的统计分析。b . Bhaludin执行放射得分的HRCT图像。a·罗杰斯和a . Shoemark纤毛执行分析和辅助数据收集。所有作者的手稿的起草。
脚注
编辑评论:欧元和J2016;48:297 - 300。
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:本研究得到了美国国家卫生研究所(NIHR)呼吸道疾病生物医学研究单位在皇家主管布朗普顿和地铁站Harefield NHS信托基金会和伦敦帝国理工学院。不需要外部资金来源是在这项研究中。
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2014年9月15日。
- 接受2016年4月13日。
- 版权©2016人队