摘要
肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC)是一种孤儿病,其临床特征的数据很少。因此,我们分析了在荷兰癌症登记处注册的LCNEC,并将其与小细胞肺癌(SCLC)、鳞状细胞癌(SqCC)和腺癌(AdC)的数据进行了比较。
组织学证实的LCNEC(n = 952),SCLC(n = 11844),SQCC(n = 19 633)和ADC(n = 24 253)案,选自荷兰癌症登记处(2003-2012)。患者特征,在诊断(2006或更高版本)中转移,总存活(OS)包括多元COX模型和一线治疗的阶段I-II,III,III和IV疾病。
LCNEC病例从2003年的56例增加到2012年的143例,占所有肺癌的0.9%。IV期LCNEC患者(n=383)通常在肝脏(47%)、骨(32%)和脑(23%)有转移,类似于SCLC。I-II期、III期和IV期LCNEC患者中位OS (95% CI)分别为32.4(22.0-42.9)、12.6(10.3-15.0)和4.0(3.5-4.6)个月。LCNEC患者的多变量调整OS与SCLC患者相似,但较SqCC和AdC患者差。然而,手术切除和辅助化疗的频率类似于SqCC和AdC多于SCLC。
近年来LCNEC的诊断有所增加。LCNEC的转移模式与SCLC相似,OS也是如此。然而,早期治疗策略似乎更类似于那些SqCC和AdC。
摘要
LCNEC预后差,转移模式类似于SCLC,但I-II期治疗更适合于NSCLChttp://ow.ly/S37N9
介绍
大细胞神经内分泌癌(LCNEC)是一种高级别肿瘤,表达神经内分泌生长模式(如:类器官、巢状、小梁、栅栏细胞或莲座细胞)和免疫组化神经内分泌分化。在世界卫生组织的第三次分类(2004年)中,LCNEC是大细胞癌(LCC)的一个亚群,被认为是肺神经内分泌肿瘤(NET)谱的一部分。在WHO第四次分类(2015)中,LCNEC的诊断标准是从1999年提出的标准中复制出来的,LCNEC从LCC章节移到了NET章节[1,2]以前的研究表明LCNEC的发病率很低,在手术切除的病例系列中报告的发病率为3%[3.].然而,根据美国癌症登记处(SEER)(2003-2007)和荷兰癌症登记处(NCR)(1990-2010),肺LCNEC发病率正在上升[4,5].
由于LCNEC表达神经内分泌特征,建议将LCNEC作为小细胞肺癌(SCLC)治疗[6,7].然而,到目前为止,还没有研究LCNEC最佳治疗方法的随机试验。此外,LCNEC的临床表现是否类似于非小细胞肺癌(NSCLC)或SCLC尚不清楚。最近,在SEER注册表中,比较了LCNEC (n=1211)、SCLC (n=33 304)和LCC (n=8295)的临床特征。研究表明,与SCLC相比,LCNEC更常在早期诊断并随后进行手术治疗,尽管由于SEER未登记化疗,有关辅助化疗或特定III-IV期疾病治疗的数据未被报道。
一系列手术切除的I-III期肺癌显示LCNEC和SCLC预后相似[8,9].然而,SEER登记中心得出结论认为,切除早期LCNEC的预后类似于LCC,优于SCLC [4].两项关于晚期LCNEC的小型研究(n=25和n=14)报道,LCNEC的总生存期(OS)与SCLC相似[10,11].在一项欧洲II期试验中,晚期LCNEC患者(n=29)的OS与晚期SCLC试验的结果相似,而LCNEC对化疗的反应不如日本II期试验中的SCLC(n=30)[12,13].
因此,从现有数据来看,LCNEC的临床表现是否类似SCLC或NSCLC尚不清楚。此外,LCNEC的最佳治疗并没有被当前的指南所定义。本研究的目的是比较LCNEC与其他肺癌亚型的临床表现、预后及目前应用的治疗方法。因此,我们分析了所有经组织学诊断的LCNEC患者进入NCR的数据,并比较了SCLC和NSCLC患者。
患者和方法
数据源
在这项基于人群的回顾性研究中,2003年至2012年间诊断的患者数据来自NCR。该登记处覆盖全国,病例确定的完整性>95%,患者数据以标准化方式收集[14].此外,患者的记录被连接到荷兰病理登记处和中央民事登记处,以进行病理确认和每年的重要状态更新。
可用数据包括诊断年份、组织学(基于国际疾病分类-肿瘤学(ICD-O),第三版)、肿瘤分级、肿瘤-淋巴结转移(TNM)分类(2010年或以后:根据TNM-7;2009年或以前:根据TNM-6分类)(通常为临床(c)病理(p)TNM可推翻TNM;在新辅助化疗病例中,cTNM可推翻pTNM)、一线治疗方式和从诊断到死亡或最后一次随访的时间。诊断时的转移部位(即。在治疗之前,从记录的临床数据(CTNM和/或PTNM)收集,最多三个单独的位置。随后,将转移位点组合成器官特定的子基座(如。股骨和肋骨成“骨”)。
研究人群
NCR数据于2014年3月21日检索,包括2003年1月1日至2012年12月31日期间经组织学确诊为LCNEC (ICD-O代码8013)、SCLC(8041-8043)、SqCC(8050-8084)或AdC(8140-8230、8250-8550或8570-8574)的所有患者。具有神经内分泌分化(ICD-O-3编码8574)的AdC病例被聚类到AdC中,以防止有神经内分泌分化但没有神经内分泌形态的肿瘤被纳入LCNEC队列。分类为I-II级肿瘤的LCNEC病例不包括在内,以避免可能的类癌污染。此外,LCC(没有特别说明)被省略了,因为最近的证据表明,结合免疫组化和分子谱进行修订后,高达80%的LCC可被归类为SqCC或AdC [15,16].其他排除标准为没有记录TNM分型、异时性肺癌或不完整的生存资料。
为了评估临床特征、转移模式、一线治疗和OS,我们将几个亚队列组成:所有分期、I-II期、III期和IV期疾病。另外,对2010 - 2012年入组患者的一线治疗进行单独比较,观察可能出现的时间和TNM-6至TNM-7过渡效应。对于转移型分析,采用了额外的排除标准:2006年之前诊断的患者(自2006年以来,系统记录转移部位(≥97%)),无转移部位记录,5年内曾诊断为恶性肿瘤,仅根据肺转移(TNM-6中可能为T4, TNM-7中可能为T4,即。没有IV期疾病)。最后,为了防止低估,我们只分析了根据TNM-7分类的患者的胸膜转移患病率,因为TNM-6将胸膜转移记录为IIIB疾病,无法对该患者进行重新分类。
该研究得到了荷兰马斯特里赫特大学医学中心(Maastricht University medical Center, the Netherlands)的数据监测委员会和医学伦理委员会的批准。根据NCR指南和国家隐私法规进行分析。
统计分析
LCNEC发病率按已报道肺癌发病率的比例计算[17].分类数据比较采用χ 2和Fisher精确检验,比例置信区间采用Wald(渐近)法计算。连续变量的中位数用Mann-Whitney u检验进行比较。审查在截止日(2012年12月31日)进行,如果患者移民,则在随访的最后一天进行。OS按Kaplan-Meier法计算,采用log-rank检验。为了检验组织学对生存率的影响,我们构建了多个分层多变量Cox回归分析模型,包括协变量年龄、性别、组织学、TNM (7与6)、N期和T期,视分期纳入治疗。比例危害的假设是通过对互补对数图的目视检查进行调查的。在危险比(HR)是非比例的情况下,在非比例开始影响结果的截止点报告时间依赖的危险比。双侧p值<0.05被认为是显著的。使用SPSS(22版;IBM, Armonk, NY, USA)。
结果
在2003 - 2012年期间,59 283例LCNEC、SCLC、SqCC或AdC患者被纳入NCR,其中56 682例患者符合全期分析(表1)和16 537例患者转移部位分析(CONSORT流图图1).59例组织学选择的患者中有999(1.7%)被诊断为LCNEC,其中952名有资格进行研究。LCNEC作为所有肺癌比例的总发生率为0.9%。LCNEC的年度发生从2003年的56例增加了255%至2012年的143(图2一个和b),增幅最大的是2008年。在IV期疾病中诊断为LCNEC的比例随时间显著增加:从2003-2007年的45.0% (n=144)增至2008年以后的58.5% (n=370) (p<0.001) (图2 c).
基线临床特征的差异
基线临床特征见表1.在LCNEC中,63%为男性,平均±sd年龄为65.5±10.5岁。与LCNEC相比,SCLC的阶段分布更先进,SQCC更频繁被诊断为早期疾病。除了阶段I病较低的百分比外,LCNEC阶段分布与ADC相当。Nodal阶段(N)2-N3疾病的LCNEC中的52%,79%的SCLC(P <0.001),45%的SQCC(P <0.001)和49%的ADC(P = 0.10)。在第四阶段患者中,LCNEC(69%)中N2-N3疾病的发病率明显低于SCLC(80%)(P <0.001),与SQCC(66%,P = 0.30)和ADC相当(66%,p = 0.34)。
诊断时器官特异性转移的患病率
LCNEC转移发生在肝脏(47%)、骨(32%)、脑(23%)、肾上腺(19%)、肺(14%)、胸膜(7%)和胸外淋巴结(16%)(图3).LCNEC明显比SCLC更少的肝转移和更多的脑转移。其他器官的转移发生率无统计学差异。LCNEC患者的胸膜和肺转移明显少于SqCC和AdC患者,但肝脏和胸外淋巴结转移更频繁。LCNEC患者比SqCC患者有更多的脑转移,这在AdC中相似,而LCNEC患者骨转移的发生率低于AdC患者。
的比较结果
整个队列的中位(范围)随访为52(0-120)个月。LCNEC的中位OS (95% CI)分别为8.7(7.9-9.6)、SCLC 7.1(6.9-7.3)、SqCC 13.1(12.7-13.4)和AdC 11.8(11.5-12.2)个月(图4)阶段I-II、III和IV LCNEC的平均OS为32.4(22.0-42.9)、12.6(10.3-15.0)和4.0(3.5-4.6) 四期化疗治疗的LCNEC分别为7.7(6.8–8.6)个月。表2描述用于OS多变量分析的模型。在I-II期共变量组织学中观察到非比例性(图4 b)因此,单独计算HRS(即。LCNEC的HR在≤10个月和>10个月之间存在差异)。I-II期LCNEC患者变量调整OS优于SCLC(≤10个月和>10个月:HR (95% CI)分别为1.85(1.27-2.69)和1.56(1.21-2.00))。与LCNEC相比,SqCC和AdC的OS仅在10个月后显著改善(HR 0.65(0.52-0.80)和0.64(0.52-0.80))。另一个单独的模型分析手术患者,LCNEC和SCLC之间没有统计学差异,但SqCC和AdC的OS结果与整体模型相似。在III期疾病中,LCNEC与SCLC、SqCC或AdC的校正模型差异无统计学意义。IV期调整模型显示,LCNEC的OS较SCLC (HR 0.87(0.79 - 0.95))、SqCC (HR 0.79(0.72-0.87))和AdC (HR 0.79(0.72-0.86))差。然而,在接受化疗的患者中,LCNEC的OS与SCLC相似,而SqCC和AdC的OS明显更长。
一线治疗的比较
I–II期LCNEC通常采用手术切除(87.3%),AdC(p=0.09)也是如此,但SCLC(p<0.001)和SqCC(p<0.001)的切除较少(表3).23.2%的LCNEC患者接受了辅助化疗,这一比例低于SCLC (p<0.001),但高于SqCC (p<0.001)和AdC (p<0.001)。III期LCNEC患者化疗加放疗联合治疗(30.6%)、手术切除联合治疗(21.0%)、化疗联合治疗(14.5%)或未治疗联合治疗(19.4%)。治疗实践与SCLC有显著差异(p<0.001),但与SqCC (p=0.15)和AdC (p=0.10)具有可比性。在IV期,45.7%的LCNEC患者未接受治疗,这一比例高于SCLC和AdC (p<0.001),与SqCC相当(p=0.76)。38.1%的LCNEC患者接受化疗。这一结果显著低于SCLC (p<0.001),高于SqCC (p<0.001),并与AdC相同(p=0.65)。为了探究这段时间是否影响一线治疗,对2010-2012年期间进行了单独分析,并与2003-2009年进行了比较,但报告的趋势保持一致(数据未显示)。
讨论
在这项基于人群的研究中,我们证实LCNEC是一种罕见疾病,10年期间平均发病率为0.9%,而发病率增加了2.5倍。目前的结果表明LCNEC是一种像SCLC一样的高度侵袭型肺癌,在疾病的所有阶段预后都很差。然而,与SCLC有重要的区别:在IV期,LCNEC的预后低于SCLC,但在选择化疗的病例中相似,且临床表现,如纵隔淋巴结受累的患者比例较低,目前用于早期疾病的治疗与SCLC不同。
LCNEC的总发病率(0.9%)占所有诊断肺癌的比例低于机构外科系列报道的(1.7-3.0%)[3.,7]但高于以人口为基础的SEER登记报告(0.6%)。这可能是由于分析时间段的差异造成的(即。2003-2007)。总体而言,荷兰(2003-2012)的肺癌发生在24%增加,主要归因于ADC的增加[17]。观察到LCNEC的增加,特别是2008年之后,可能是因为病理学家对这一相对较新的实体的认识不断提高,尽管当时没有发布新的病理学指南。此外,在常规诊断中更多地使用免疫组织化学神经内分泌标记物(CD56、突触素和嗜铬粒蛋白-A),并增加核心/针活检取样,以获得足够的分子检测材料(即。更多的组织)改善了LCNEC诊断。此外,对神经内分泌分化不加区分地使用特异性低的标记(即。CD56或NSE)可以增加活组织检查组织样本上的诊断频率。最后,介绍了对活组织检查(2011)的肺癌诊断的IASLC指南(2011)可能会提高对活组织检查的LCNEC诊断的认识。目前,小活检的LCNEC称为NSCLC,当在活检标本中确认神经内分泌形态和神经内分泌免疫组织化学染色时,可能是LCNEC [2,18].
LCNEC的临床特征在早期与SqCC和AdC密切对应,而在转移性疾病中LCNEC与SCLC重叠。不仅这项研究,SEER注册表也报道LCNEC的分期分布类似于NSCLC [4].一种可能的解释是,晚期LCNEC的代表性不足(如。病理学家更容易在手术切除的组织中识别LCNEC,在评估活检时可能会忽略LCNEC)。然而,我们也发现,与SCLC相比,LCNEC患者更少出现N2-N3期,这与同样处于IV期的SqCC和AdC相匹配。因此,很可能是早发型LCNEC不像SCLC那样迅速转移,增加了早期诊断的机会,最近在基因工程小鼠模型中也看到了这一观察[18].然而,无论何时LCNEC转移,转移模式类似于SCLC。不幸的是,由于纳入的患者数量太小(n= 22-86),转移模式无法在其他研究中得到证实[3.,7,19,20].
关于LCNEC预后的文献中有冲突的数据。LCNEC在外科案例系列中的操作系统类似于SCLC [8,9,21]而SEER登记显示早期(T1N0M0)LCNEC的OS与LCC相当,优于SCLC[4].类似于SEER的结果,我们观察到在早期疾病中LCNEC和SCLC之间存在明显的OS差异,但只要SCLC接受手术治疗,OS就与LCNEC相似。IV期化疗患者的预后结果与比较LCNEC和SCLC OS的两个小队列一致[10,11]化疗治疗的LCNEC的总体OS与欧洲II期试验的OS相似[12].
目前,援助医生在治疗LCNEC时没有指导方针,但我们已经表明近年来,治疗与SQCC和ADC相对应的比SCLC更密切。阶段I-II和IV阶段LCNEC和SCLC之间的(佐剂)化疗治疗的差异相当大。实际上,如果LCNEC被认为是SCLC同样侵略性的,则希望化疗治疗的患者的比例相似。此外,在调整后的多变量COX回归分析中,LCNEC的预后比SCLC更差。选择化疗治疗的患者后,调整后的多变量COX回归显示出一种不显着的差异。这种预后的增加可能是患有阶段IV阶段LCNEC疾病的患者的重要迹象,但需要进一步调查。
由于LCNEC的罕见性,大多数数据来自单中心回顾性诊断的LCNEC系列。在这项研究中,我们首次在一个以人群为基础的、组织学诊断的大队列中描述了早期和晚期LCNEC的临床表现和治疗。此外,我们能够在诊断时全面确定LCNEC的转移模式,并将其与SCLC、SqCC和AdC进行比较。通过这样做,我们排除了治疗中可能的干扰,通过排除以前有恶性肿瘤的患者,我们最大限度地减少了与其他癌症的混淆。
目前的研究有几个局限性。虽然只包括组织学选择的病例,但仍有可能在该注册表中诊断为LCNEC的几个肿瘤被错误分类。在临床试验中,多达25-27%的活检诊断的LCNEC在中央修订后被重新分类为NSCLC或SCLC [12,13].此外,观察者间的研究显示一致性较差,突出了将LCNEC从SCLC和NSCLC中区分出来的困难[22].然而,这项基于人群的研究反映了日常实践。组织学选择标准的结果是观察到的早期非小细胞肺癌相对较高的比例。另一个限制可能与转移型分析的敏感性有关,因为用于诊断成像的模式登记不是强制性的。最后,我们无法将TNM-6转录为TNM-7,没有吸烟状态的数据,也无法调整可能的预后混杂因素,如合并症、表现评分和体重减轻,因为这些变量在NCR中没有或不充分登记。
综上所述,LCNEC越来越多地出现,特别是在IV期疾病。我们已经证明,LCNEC在临床实践中是一个不同的实体,类似于早期疾病中的SqCC和AdC,但预后较差,并转移到SCLC。尽管如此,可能存在重要的生物学差异,因为LCNEC比SCLC显示更少的淋巴N2-N3模式。在不久的将来,预计LCNEC将增加更多的可见性医生由于单独提到LCNEC肺净第四章的分类和最近引入的诊断标准在活检标本中有“非小细胞肺癌,可能LCNEC”(2,18]因此,需要合作组织的国际III期试验来研究辅助化疗在早期疾病中的作用以及晚期LCNEC的最佳疾病管理。最终,这项研究可以建立广泛接受的LCNEC治疗指南。
致谢
2015年3月11日至13日,欧洲神经内分泌肿瘤协会(ENETS)会议上发表了该研究结果;2015年10月15-17日,在北美神经内分泌肿瘤协会青年研究人员会议上。
脚注
利益冲突:无声明。
- 收到了2015年4月20日。
- 接受2015年7月27日。
- 版权©2016人队