摘要
理由鉴于大量囊性纤维化跨膜电导调节器(CFTR.)突变,预测CFTR调节疗法获益的生物标记物对于囊性纤维化(CF)受试者是需要的。
目标目的研究CFTR在常见和罕见类器官中的功能CFTR.突变并评估CFTR功能与临床数据的相关性。
方法在97名CF患者的直肠活检中培养肠类脏器。通过定量forskolin诱导的脏器肿胀来测定残留的CFTR功能,通过定量CFTR校正剂、增强剂及其组合诱导的脏器肿胀来测定对调节剂的反应。器官类数据与文献中的临床数据相关联。
结果在28个基因型中,残留的CFTR功能相关(R2= 0.87)含汗氯化物值。在研究相同的基因型时,CFTR功能通过CFTR调节剂在有机体中紧密相关,肺功能平均改善(R.2=0.90)和汗水氯化物(r2= 0.95)在临床试验中报道。我们确定了用于调节剂疗法的候选基因型,例如E92K,Q237E,R334W和L159S。基于有机体结果,两个受试者开始调节剂治疗:复杂等位基因Q359K_T360K的一个纯合,第二个具有突变E60K。两个受试者都有重大的临床效益。
结论肠道器有机体中CFTR调节剂残留CFTR功能的测量和功能rescue与临床数据密切相关。我们的结果是参考基因型同意以前的结果。在有机体中测量的CFTR功能可用于引导CF患者的精确药物,将有机体定位为潜力在体外模型为患者带来罕见的患者CFTR.突变。
摘要
用结肠类器官中测量的调节剂来挽救CFTR功能可以用于指导囊性纤维化患者的精确药物治疗。类器官是治疗罕见CF患者的有效模式CFTR.突变。https://bit.ly/2vhhh6s.
脚注
这篇文章的补充材料可从www.qdcxjkg.com
比利时有机体项目:Hedwige Boboli(Chr Citadelle,列日,比利时),Linda Boulanger(大学医院Leuven,比利时),Georges Casimir(Huderf,Brussels,比利时),Senne Cuyx(Ku Leuven和Uz Leuven,Belgium),Benedicte de Meyere(大学医院,比利时),Elke de Wachter(大学医院布鲁塞尔,比利时),Danny de Lozze(大学医院根特,比利时),Isabelle Etienne(楚尔姆斯,布鲁塞尔,比利时),劳伦斯·汉森(Huderf,Brussels),ChristianeKnoop(Chu Erasme,Brussels,比利时),Monique Lequesne(安特卫普,比利时大学医院),VickyNovicé(VZW Gasthuiszusters Antwerp,比利时),斯蒂芬梵蒂姆(大学医院根特,比利时),Eva Van Braeckel(比利时大学),Kim Van Hoorenbeeck(大学医院安特卫普,比利时),eef Vanderhelst(大学医院布鲁塞尔,比利时),Stijn Verhulst(大学医院安特卫普,比利时),Stefanie Vincken(大学医院布鲁塞尔,比利时)。
作者贡献:概念化:A.S.Ramalho,F.Vermeulen和K. de Boeck;方法论:A.S.Ramalho,E.Fürstová,J.M. Beekman。Vonk,C.Vazquez Cordero,M.Ferrante,F.Vermeulen,M. Proesmans,M. Boon和L. Dupont;招募患者和直肠活检的集合:M. Boon,M. Proesmans,F.Vermeulen,C.Vazquez Cordero,L. Dupont和I. Sarouk,比利时有机体项目参与者;培养有机体并进行FIS测定分析:A.S.Ramalho和E.Fürstová;分析结果与图准备:A.S.Ramalho和F. vermeulen; writing the original draft: A.S. Ramalho, F. Vermeulen and K. De Boeck; review and editing: all; supervision: F. Vermeulen and K. De Boeck.
利益冲突:拉马略没有什么可透露的。
利益冲突:E. Fürstová没有什么可披露的。
利益冲突:A.M.Vonk没有什么可透露的。
利益冲突:M. Ferrante报告了来自安进(Amgen)的拨款和个人费用,来自百健(Biogen)、杨森(Janssen)、辉瑞(Pfizer)和武田(Takeda)的拨款、个人费用和非财务支持,来自勃hringer Ingelheim、默沙东(MSD)、福尔克和费林(Falk and Ferring)的个人费用和非财务支持,以及来自山德士(Sandoz)、拉姆普罗(Lamepro)和迈兰(Mylan)的个人费用。
利益冲突:C.Verfaillie无需披露。
利益冲突:L.杜邦公司没有什么可披露的。
利益冲突:M. Boon是罕见呼吸疾病欧洲参考网络(ERN-LUNG)的成员,项目编号为739546。
利益冲突:M. Proesmans没有披露。
利益冲突:J.M. Beekman报告了来自不同行业(Vertex、Proteostasis、Teva等)的个人费用,包括与会议演示相关的费用,以及提交的工作之外的费用;并拥有一项专利WO2013093812A3,由Hubrecht Organoid Technology支付版税。
利益冲突:I. Sarouk没有什么可披露的。
利益冲突:C.Vazquez CORDERO没有披露。
利益冲突:F. Vermeulen没有什么可透露的。
利益冲突:K. De Boeck向Boehringer,Protalix,Raptor,NovioBiotics,Eloxx和Chiesi提供了咨询,已成为指导委员会/顾问委员会的成员,并在Vertex研究中得到了PI,提供了咨询,并在研究中获得了PI加拉帕戈斯,并从提交的工作之外收到了Teva的发言者费用。
支持声明:该研究由比利时CF患者协会“Mucovereniging/ association Muco”和佛兰德研究基金会(FWO - Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek - Vlaanderen - C3项目)资助。本文的资金信息已存入CrossRef Resder注册表。
- 收到了2019年12月17日。
- 公认2020年6月29日。
- 版权所有©ers 2021