文摘
Riociguat是可溶性鸟苷酸环化酶刺激器批准治疗瘫痪和持久/复发的慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH)。在16周CHEST-1研究riociguat显示有利其形象和改善几个CTEPH患者临床相关的终端。CHEST-2开放扩展riociguat的长期安全性和有效性评估。
符合条件的患者从CHEST-1收到riociguat单独调整到最大剂量的2.5毫克,每日三次。的主要目标是riociguat的安全性和耐受性;探索性疗效端点包括6分钟步行距离(6随钻测量)和世界卫生组织(世卫组织)功能类(FC)。
总的来说,237例患者进入CHEST-2和211年(89%)正在进行的中期分析(2013年3月)。riociguat的安全性CHEST-2 CHEST-1相似,没有新的安全信号。改善6随钻测量和FC观察在CHEST-1 CHEST-2持续1年。在1年观察到的人口,意味着±sd6随钻测量改变了由+ 51±62 (n = 172)与CHEST-1基线(n = 237), FC在47/50/3% /稳定/改善恶化的患者(n = 176)与CHEST-1基线(n = 236)。
长期riociguat有利其概要,明显显示,运动持续的好处和功能能力长达1年。
文摘
CTEPH病人Riociguat显示有利其概要,好处在6随钻测量和FC长达1年http://ow.ly/Co04L
介绍
慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH)是一种引起肺动脉高压(PH)阻塞肺血管的组织纤维化的血栓栓塞材料,导致肺血管阻力(PVR)增加,进步的PH值和右心室衰竭(1- - - - - -3]。肺部动脉内膜切除术(豌豆)推荐的治疗CTEPH是潜在的治疗(4]。然而,高达40%的患者被认为是技术上瘫痪和17 - 31%的患者出现持续或复发性PH值后进行豌豆(5- - - - - -8]。直到最近,没有批准这些药物治疗的病人。
PH值与内皮功能障碍有关,受损的合成一氧化氮(NO)和不够刺激的NO-soluble鸟苷酸环化酶(国网公司)循环GMP (cGMP)途径9- - - - - -11]。Riociguat,第一个成员的一个新类的化合物称为国网公司刺激器,双模式的行动,使感光国网公司内生不稳定NO-sGC绑定,并直接刺激国网公司通过不同的结合位点,独立的。这将导致增加代cGMP [10- - - - - -13]。
基于关键的第三阶段的结果CHEST-1 PATENT-1研究[14,15],riociguat是第一个药物被批准为两个单独的PH值适应症:肺动脉高血压和不实用的或持续/复发性CTEPH [4,16]。在CHEST-1研究中,riociguat显著提高6分钟步行距离(6随钻测量)(主要终点)的最小二乘均值差异+ 46米(95% CI 25 - 67;在第16周与安慰剂比较,p < 0.0001)。二级终端的数量也显著提高与安慰剂相比,包括PVR (p < 0.0001),脑利钠肽的氨基端激素原(中位数水平以上病人)(p < 0.0001)和世界卫生组织(世卫组织)功能类(FC) (p = 0.003)15]。在CHEST-1,有更多的临床恶化事件在安慰剂组与riociguat组(6%与分别为2%),尽管这不是统计学意义。Riociguat显示有利其概要,最经常发生的严重不良事件(节约)在CHEST-1右心室衰竭(每组3%的患者),晕厥(2% Riociguat组和安慰剂组3%)和咯血Riociguat集团(2%)15]。
病人完成CHEST-1都有资格进入CHEST-2长期扩展研究中,所有患者接受非盲riociguat,的长期安全性和有效性的评估riociguat CTEPH患者。在这里,我们报告一个临时的结果分析的CHEST-2绝大多数(76%)的患者接受治疗≥1年。
方法
病人
18 - 80岁的病人瘫痪CTEPH或持久的技术/豌豆后复发的PH值包含在胸部的研究。额外的包含和排除标准出版之前(15),包括6随钻测量150 - 450 m, PVR≥300达因·s·厘米−5和平均肺动脉压力≥25毫米汞柱。病人被邀请参与CHEST-2 CHEST-1完成后没有进行研究与毒品有关的节约。由于临床病人退出CHEST-1不允许参与CHEST-2恶化。病人被允许获得内皮素受体拮抗剂(时代)和前列腺素类附加CHEST-2联合治疗在开放研究阶段,如果调查员认为这是必要的,但没有捐赠者和特异性或非特异性磷酸二酯酶抑制剂是不允许的。
这项研究是按照良好的临床实践指南和赫尔辛基宣言。研究协议是所有参与中心的伦理委员会批准,所有患者把他们的书面知情同意。在ClinicalTrials.gov CHEST-1和CHEST-2注册研究(标识符NCT00855465和NCT00910429分别)。
研究设计
CHEST-2是一个多中心、非盲、单一群体研究71年的89个中心(在25的26个国家),参与CHEST-1。研究由一个8周的双盲调整剂量阶段,其次是开放研究阶段,它会一直运行直到riociguat收到官方批准,商用。批准后riociguat治疗瘫痪或持久/复发CTEPH在美国,加拿大,欧洲和日本,一些病人现在商用riociguat过渡。
CHEST-1患者随机接受安慰剂或从开始riociguat调整剂量的1毫克,每日三次,最多为16周(2.5毫克,每日三次15]。患者在前riociguat集团开始CHEST-2 riociguat剂量他们收到了CHEST-1年底,虽然前安慰剂患者开始CHEST-2 1毫克,每日3次。在8周的双盲CHEST-2的调整剂量阶段,前安慰剂组的患者单独调整的最大2.5毫克,每日3次,根据收缩压(SBP)和低血压的症状,和病人在前riociguat集团继续他们接受的剂量CHEST-1年底同时接受虚假的滴定。在开放研究阶段,调查人员可以调整riociguat剂量(2.5毫克,每日3次)的最大剂量根据病人的需要,考虑SBP,副作用和底层CTEPH进展。
评估
这项研究的主要目的是评估长期riociguat治疗的安全性和耐受性。安全参数包括不良事件(AEs)和实验室变量。探索性疗效端点包括6随钻测量、中位数水平以上病人,FC,临床恶化,Borg呼吸困难评分,EuroQol 5维度(EQ-5D)问卷和生活在肺动脉高压(液体变阻器)问卷。评估发生在进入CHEST-2, 2, 4, 6, 8 - 12周,每3个月。病人停止研究药物停药后30天安全后续访问。
分析
所有的变量进行了分析叙述地在这个非盲、non-comparative研究。基线是指CHEST-1的开始。
CHEST-2第12周,缺失数据是估算根据去年观察结转(LOCF),除了在死亡或临床恶化的情况下没有后续访问,使用以下规则:6随钻测量,最坏的可能值(0米);FC,糟糕的分数(IV)病例的临床恶化没有后续的访问和坏的可能值+ 1例死亡(V);Borg呼吸困难评分,最坏的可能值(10);EQ-5D液体变阻器问卷,糟糕的分数。最可能的值中位数水平以上病人没有估算。
此外,下面的探索性缺失数据敏感性分析进行1年:LOCF,没有最坏情况价值归责,6随钻测量;LOCF,最坏情况+ 1 (V)归责为死亡的情况下,为俱乐部;重复和混合模型(MMRM)分析6随钻测量措施。MMRM应用与基线值,访问,前治疗组访问之间的相互作用和基线,访问和前治疗组之间的相互作用作为固定效应和非结构化的协方差矩阵为一个病人的观察。
临床恶化的生存和1年使用kaplan meier分析估计,在患者审查如果他们没有达到治疗1年或如果他们退出了没有经历一个事件。此外,最坏情况分析在1年临床恶化(假设一个病人辍学经历临床恶化后立即退出);辍学和生存(假设一个病人死亡后立即退出)。
结果
病人
243名患者完成了CHEST-1, 237(98%)进入CHEST-2(无花果。1)。病人的特点是平衡整个团体CHEST-1基线(表1);73%的患者瘫痪CTEPH和27%有持久/豌豆后复发的PH值。在截止2013年3月的数据,211名患者(89%)接受持续治疗和179年(76%)已收到> 1年的治疗。治疗持续时间是83周(中位数75周)和累积治疗剂量为378 (。
最后8周双盲调整剂量阶段,大多数患者在前riociguat和安慰剂组接收riociguat每天2.5毫克三次(分别为82%和90%)(在线补充图S1)。这是持续长达1年,90%的患者接受riociguat 2.5毫克,每日3次。CHEST-2开放研究阶段中,23名患者接受至少一个up-titration riociguat剂量和13个患者接受至少一个down-titration。
CHEST-2开始时,所有患者接受riociguat单药治疗。CHEST-2患者治疗1年,145例(92%)有157人继续接受单药治疗,12例(8%)患者接受额外PH-specific药物(8(5%)接受时代和四个(3%)接受前列腺素类)。没有病人需要额外的治疗一个时代和前列腺素类1年。
安全
最常见的AEs CHEST-2所示表2。低血压被报道在6%的病人和晕厥在7%。与最初的16周CHEST-1研究,降低exposure-adjusted利率每100人(被认为在长期扩展阶段最常见的AEs和AEs的特殊利益(在线补充表S1)。与毒品有关的AEs是在46%的患者报告;最常见的是头晕(10%)、消化不良(8%)和低血压(5%)。
节约了42%的病人和与毒品有关的节约5%。最常见的与毒品有关的节约是晕厥(2%)和低血压(1%),这是在所有情况下得到解决。4 (2%)AEs和3(2%)节约咯血/肺出血被报道在CHEST-1 riociguat组。在CHEST-2, 8例(3%)AEs和四个(2%)节约咯血/肺出血的报道。咯血的exposure-adjusted率/肺出血AEs是2.9每100年CHEST-2白细胞数量与7.8每100 CHEST-1 riociguat组的白细胞数量。exposure-adjusted咯血的速度/肺出血节约是每100人1.1例白细胞数量与每100人5.9例相比,CHEST-2 CHEST-1 riociguat组的白细胞数量。没有AEs和节约咯血/肺出血CHEST-1安慰剂组的报道。两个节约的分级那么严重,但是没有一个被认为是与毒品有关的研究人员。的病人经历了SAE CHEST-2,肺出血的人以前的历史前胸部研究(需要进行支气管动脉embolisation两次),一人一集在CHEST-1咯血。一个(0.4%)例是致命的,剩下的情况下,没有导致riociguat中止和所有在截止解决或者解决。所有患者咯血/肺出血接受抗凝血剂。华法林是停止在一个病人,一个病人接受支气管动脉embolisation。
在CHEST-2有13人死亡,其中没有一个被认为是与毒品有关的研究调查。
探索性分析
6随钻测量
报告6随钻测量的差异与不同数量的病人,应被视为探索。改善6随钻测量CHEST-1 riociguat组可以持续12周,第一年CHEST-2(无花果。2)。在前riociguat组,意味着±sd6随钻测量改变了从CHEST-1基线+ 50±59 m在第16周CHEST-1 (n = 154), + 61±59 m CHEST-2在第12周(n = 145;总28周)。在前安慰剂组,小6的变化随钻测量观察到第16周CHEST-1 (+ 8±63;n = 81);然而,改变+ 51±64 (n = 75)观察12周CHEST-2 riociguat过渡后,这是与前者riociguat集团(无花果。2)。
CHEST-2 1年,由+ 59±6随钻测量改变了58米前riociguat组(n = 114), + 37±69在前安慰剂组(n = 58)和51 +±62的总人口(n = 172)(图2)。在整个人口,意味着±sd随钻测量是409±96 1年(n = 172),与351年相比±78在基线(n = 237)。
缺失的数据敏感性分析、使用不同的归责方法显示改善6随钻测量与观测值相比略低(在线补充表S2)。这是由于患者退出倾向于较低6随钻测量。然而,整体的解释研究结果没有影响。
中位数水平以上病人
riociguat组中位数水平以上病人的减少CHEST-1 CHEST-2持续长达1年(表3)。安慰剂组的患者CHEST-1显示类似的中位数水平以上病人减少后过渡到riociguat CHEST-2。在总人口的1年,中位数水平以上病人改变了−416±1321 pg·毫升−1(n = 149)与基线(n = 204)。
人俱乐部
在1年,FC在50/45/4%改进/稳定/恶化,分别的患者在前riociguat组(n = 117), 39/59/2%前安慰剂组的患者(n = 59)和47/50/3%总人口的病人(n = 176)(图3)。的患者在整个人口比例FC I / II / III / IV在1年14/54/31/1% (n = 177),分别与1/31/65/3%在基线(n = 236)。
类似于6随钻测量,缺失数据敏感性分析显示略有减少改善FC与观测值(在线补充表2),但整体的解释研究结果没有影响。
生存和临床恶化
总体而言,16%的患者经历了临床恶化事件在CHEST-2 (表4)。估计的临床worsening-free生存1年为88% (95% CI 83 - 92%)(图4)使用的最坏情况分析,患者退出被假定拥有经验丰富的临床恶化,临床worsening-free生存1年的利率是86% (95% CI 80 - 90%)。
总体生存率大约在1年CHEST-2为97% (95% CI 93 - 98%)(图4b)。使用的最坏情况分析,患者退出被认为已经死亡,在1年存活率为93% (95% CI 88 - 96%)。
的生活质量
Borg呼吸困难评分的改善在年底前riociguat组CHEST-1 (n = 154)保持在CHEST-2第12周(n = 145)和1 (n = 113),而安慰剂组患者在前年底显示最小变化CHEST-1 (n = 81),通过改进成绩后切换到riociguat CHEST-2在第12周(n = 75),第一年(n = 58) (表3)。同样,改善EQ-5D问卷得分在前年底riociguat集团CHEST-1 (n = 153)保持在CHEST-2第12周(n = 147)和1 (n = 114),而安慰剂组患者在前没有改善在CHEST-1 (n = 80),但显示适度的改进后,切换到riociguat CHEST-2在第12周(n = 76),第一年(n = 59)。类似的趋势观察液体变阻器,尽管这个端点不是衡量CHEST-2除了第八周(表3)。
讨论
CHEST-2支持CHEST-1的结果和结果表明,riociguat治疗是一种有效的提高运动能力和功能能力瘫痪或持久/复发患者博士的AE riociguat CHEST-2是类似于在CHEST-1 [15),包括咯血。多数患者接受的最大riociguat每日三次,每次2.5毫克剂量和剂量的变化是罕见的在1年以上的非盲阶段的研究中,进一步支持长期治疗的耐受性。此外,改善6随钻测量,FC和其他探索性疗效端点结束时看到CHEST-1 [15)显然是CHEST-2持续长达1年。
豌豆是推荐的治疗CTEPH是潜在的治疗大多数病人。虽然是一个侵入性程序,豌豆的死亡率很低:7%和9%在1和2年对象,分别为(7,17]。然而,有一个重要的未满足的医疗需要有效的疗法的患者被认为是技术不实用的PH值或发展持久/复发后接受豌豆(5,7,8]。Riociguat是唯一批准的药理治疗这类病人(4),是第一个显示显著和持续改善运动能力。
咯血和肺出血CTEPH并发症。以前只有79年调查发现,5例(6%)患者CTEPH经历过严重咯血需要医疗干预(18),而最近的一个病例对照研究使用国际CTEPH注册表的数据发现,5%的患者连续436 CTEPH有咯血(19]。咯血的速度/肺出血CHEST-2节约是每100人1.1例白细胞数量相比,每100人5.9例CHEST-1 riociguat组的白细胞数量(在安慰剂组无病例报告CHEST-1)。肺出血的风险可能增加在一些病人反映riociguat警告在当地处方信息(产品特征的总结)和开处方者应定期评估个别病人的肺出血的风险在riociguat治疗。然而,咯血/肺出血的风险可能会受到其他因素的影响,如年龄、疾病的严重程度,恶化肺血液动力学和伴随的抗凝剂治疗(20.,21]。机制如何riociguat可能导致咯血/肺出血尚不清楚。一个假设是,观察可能与常riociguat对支气管动脉循环(过分生长,与体循环血管生成,即。支气管动脉,在PH值(22,23]),这就增加了流动和支持咯血。
提高运动能力和临床状况riociguat CHEST-1期间,以6随钻测量和FC,显然是CHEST-2持续长达1年,并被一致的使用各种归责缺失数据的方法。CHEST-1期间接受安慰剂的病人,虽然临床恶化事件的发生率是类似与前riociguat病人相比,在6随钻测量和改进FC过渡到riociguat治疗后没有完全赶上前riociguat group by 1年期截止。这凸显了尽早启动适当治疗的重要性。
长期的扩展研究提供重要信息关于药物的长期安全性和耐受性;然而,他们缺乏一个对照组和开放的自然结合病人取款和不同长度的时间已经不允许以证据为基础的治疗的患者信息关于派生的功效。CHEST-2,患者还可以接收伴随的PH值药物在开放的阶段。尽管使用伴随治疗1年很低(8%),这可能影响了AE概要文件和参数导致的改善功效。肺血液动力学不评估在CHEST-2研究中,所以目前尚不清楚PVR和其他血流动力学参数的改进持续超过16周CHEST-1研究。然而,中位数水平以上病人的改善,右心室功能的一个标志,显然持续1年。
总之,长期治疗riociguat显示有利其在患者瘫痪CTEPH或持久/豌豆后复发的PH值。CHEST-1,咯血/肺出血病例中观察到CHEST-2长期扩展。虽然谨慎时需要解释非盲长期的扩展研究,改善6随钻测量和FC是谁保持长达1年的治疗,存活率为97%(最坏情况分析:93%)和临床worsening-free生存的速度88%,1年(最坏情况分析:86%)。这些结果支持使用riociguat作为患者的长期治疗不实用的或持久/ CTEPH复发。
脚注
社论评论看欧元和J2015;45:1211 - 1213 . DOI:10.1183/09031936.00032715]
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
临床试验:CHEST-1 CHEST-2研究注册http://clinicaltrials.gov用标识符数字NCT00855465和NCT00910429,分别。
支持声明:本研究得到拜耳医药保健有限公司的支持药品(德国柏林)。编辑提供的援助是艾德菲通讯有限公司(英国Bollington),由拜耳保健药品。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年5月12日。
- 接受2014年9月26日。
- 版权©2015人队