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研究文章

咳血的风险因素在特发性和世袭肺动脉高血压

文摘

介绍

当咳血复杂化肺动脉高血压(PAH),它是假定由于支气管动脉肥大。在遗传PAH,最常见的突变是BMPR2基因,调节生长、分化和凋亡的间充质细胞。本研究的目的是确定在PAH咳血的发生的关系,和疾病进展,支气管动脉肥厚,肺动脉扩张,BMPR2突变。

方法

129 IPAH患者接受基线肺部成像(CT angio或MRI)和重复右侧心脏导管插入术。基因突变被评估病人的一个子集。

结果

咳血与更大的肥厚性支气管动脉和血流动力学恶化更快。BMPR2突变的存在并没有使咳血的发展,但与更多的肥厚性支气管动脉和血流动力学更糟糕的基线资料。

结论

咳血的多环芳烃与支气管动脉肥大和更快的疾病进展。尽管BMPR2突变的存在并未与病人群咯血发生率较高,其与严重血流动力学和大支气管动脉肥大的趋势可能会增加咳血的风险。

引用:Tio D, E有权签字人,Boerrigter B, Boonstra, Vonk-Noordegraaf, Bogaard HJ(2013)咳血的风险因素在特发性和世袭肺动脉高血压。《公共科学图书馆•综合》8 (10):e78132。https://doi.org/10.1371/journal.pone.0078132

编辑器:詹姆斯,美国范德比尔特大学医学中心

收到:2013年7月8日;接受:2013年9月11日;发表:2013年10月23日

版权:©2013 Tio et al。这是一个开放的文章下分布式知识共享归属许可条款,允许无限制的使用、分配、和繁殖在任何媒介,被认为提供了原作者和来源。

资助:作者没有资金支持或报告。

利益冲突:作者宣称没有利益冲突存在。

介绍

肺动脉高压(PAH)是一种罕见但严重的疾病,其特征是进行性肺血管阻力增加,右心室衰竭和过早死亡。从法国最近的证据表明,多环芳烃的患病率大约是15每百万[1]。

而多环芳烃主要是肺循环的疾病,75%的PAH患者显示支气管动脉CT分析肥大的证据[2]。扩张支气管动脉的数量增加而增加PAH严重性[3]。假设支气管动脉肥大的存在使病人咳血的后续发展的风险。咳血是6%的PAH患者随访10年在波兰[4]。推断从法国最近的生存数据[5]咳血的发病率在波兰队列可以估计1集每137例患者年。除了从肥厚性支气管动脉,咳血多环芳烃可能源自肺动脉破裂。曾有一些报道说咳血的动脉瘤或假性动脉瘤患者的肺动脉[6],[7],[8]。多环芳烃与进步的肺动脉扩张[9],[10]一起和管腔内的压力增加,肺动脉扩张可能使患者的风险增加肺动脉破裂和随后咳血。

不同亚型的PAH是公认的,包括特发性(IPAH)和遗传(HPAH)形式,和次要的多环芳烃。HPAH诊断证明相关基因的种系突变患者肺动脉高压以及家庭情况下有或没有确定的遗传突变[2]。最普遍的基因异常在HPAH骨形成蛋白2型受体基因的突变(BMPR2)。据估计,25%的PAH患者BMPR2突变[3]。BMPR2基因是转化生长因子β信号的一部分家庭和参与发展的规定,间叶细胞和上皮细胞的分化和凋亡。BMPR2基因作为主控开关调节损伤反应[9]和是BMPR2可能失去信号降低船舶的稳定性。因此,PAH患者携带BMPR2突变可能降低肺或支气管血管的稳定性,因此可能在血管破裂的风险增加,随后的咳血。

在这项研究中,我们试图评估咳血率在我们的病人队列并确定咳血的发生之间的关系,支气管动脉肥厚,肺动脉扩张,BMPR2突变IPAH HPAH。

我们的目标是1)确定PAH遭受咯血的患者表现出更糟糕的血流动力学资料,更多的支气管动脉肥大或更严重的主肺动脉扩张;和2)来探索是否BMPR2突变使PAH患者具有更大的风险开发支气管肥大或肺动脉扩张和随后的咳血。

方法

这是一个基于可用的病历回顾性研究228例诊断为IPAH或HPAH(世界卫生组织的指导方针[11]在1989年至2011年间,VU大学医学中心,阿姆斯特丹,荷兰。慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH)被排除在所有的病人通过执行通风灌注显像这项研究的入选标准是1)诊断IPAH, 2)可用基线右心导管术(RHC)和计算机断层扫描血管造影扫描(CT angio)或磁共振成像(MRI)在12个月后进行初步诊断,3)随访数据从诊断到死亡或关闭。病人被问及发生咯血在每个后续访问。包括在研究自我报告的咳血,集发生在医院。一集被认为是重要的,如果咳血由100毫升或更多。自我报告的病例发作,病人被要求描述的血喝杯,100毫升等于½喝杯。228名患者,11个病人经历了一个或多个事件的咳血(咳血积极)和217患者分为咳血为负。对146例肺部成像是可用的,这些患者,129年RHC数据可用。平均随访时间为80.3±35.9个月。在随访中,5例死亡。 Follow-up RHC data were available from 86 patients, including 9 patients with hemoptysis. Follow-up CT scans were performed in 81 patients (8 hemoptysis positive). Patients who did not undergo follow-up RHC or CT-scan/MRI were excluded from follow-up analysis (图1)。

缩略图
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图1所示。多环芳烃研究队列。

研究在12个月内执行最初的诊断被认为是基线数据。肺部成像包括胸造影CT和/或MRI。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0078132.g001

本研究机构批准的“研究涉及人类项目审查委员会”VU大学医学中心(IRB),阿姆斯特丹,荷兰。所有的病人是一个纵向队列研究的一部分,并书面知情同意的前瞻性收集所有的临床数据。根据IRB批准协议,不需要额外的许可程序的回顾分析数据库,其中包含匿名数据。

右心导管术

血流动力学评估与执行7 f balloon-tipped、流导演Swan-Ganz导管(131 hf7、百特医疗公司。欧文,加利福尼亚州)在连续心电图监测。PVR计算:(肺动脉平均-PCWP) / CO(肺动脉平均平均肺动脉压力,PCWP是肺毛细血管楔压、心输出量和CO)。[12]。

肺部成像

支气管动脉肥大是评估CT血管造影术和分析通过计算过度增大的支气管动脉在中央CT片(图2)。支气管动脉被认为过分生长如果直径> 1.5毫米[3]。

缩略图
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图2。所示是一个23岁的CT造影扫描iPAH患者支气管动脉肥大的存在。

(上箭头:左支气管动脉;较低的箭头:右支气管动脉)。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0078132.g002

图中显示肺动脉维度上进行分析或MRI扫描,通过测量肺动脉使用电子卡尺的直径(图3)[13],[14]。

缩略图
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图3。肺动脉直径测量肺动脉主干,在轴向CT血管造影术片使用电子卡尺。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0078132.g003

组成的sub-analysis是所有可用患者基因数据。患者一个已知BMPR2状态检查出现咳血,支气管动脉肥厚,肺动脉扩张的程度。

统计分析

连续变量表示为平均数±标准差。分类变量表示为绝对。分析组之间的差异,学生学习任务或曼Whitney-U测试被用于参数和非参数连续变量,分别。分类变量使用卡方检验进行分析。使用皮尔逊相关系数计算相关测试。P值< 0.05被认为是具有统计学意义。后续在86名患者血流动力学数据,执行一个单独的t检验测试差异咯血患者积极的和消极的肺动脉平均和PVR的变化。肺动脉的增长在81名患者使用t检验分析。在BMPR2 sub-cohort,后续RHC 44岁患者的数据是可用的和增长的38例肺动脉可以确定。

结果

跟进中位数为110.6±67.4个月积极咯血病人和50.6±4.5个月-患者(p = 0.01)。咯血发生后平均27.6±22.6个月的跟进。一年存活率是91%在这个队列。

基线测量

表1总结了人口和129名基线测量患者的血流动力学特征。所有首次治疗PAH患者的基线测量得到。平均年龄是50±15年,26%的患者是男性。随访中死亡5例,1后咳血的一集。患者总随访1259年,11名患者出现咳血的一集1集每114例患者年。年轻患者咯血明显,早期疾病的发生。

缩略图
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表1。基线人口结构和血流动力学研究的人口。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0078132.t001

支气管动脉肥大的存在可能会在102年被评估患者CT血管造影在基线(见表2)。咳血阳性组,1病人一个过度增大的支气管动脉和4患者2过分生长在基线(见支气管动脉表2)。的咳血-可用CT扫描患者,26个患者1过度增大的支气管动脉尽管5患者2头肥厚的支气管动脉。有显著区别的平均数量过度增大的每个病人支气管动脉(p = 0.001)。没有差别在咳血的发展基于左或右支气管动脉是否过分生长(数据没有显示)。肺动脉直径并不是不同咯血患者积极的和消极的(38.41±7.70毫米和35.52±6.67毫米,p = 0.176)。

缩略图
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表2。支气管动脉肥大咯血患者积极的和消极的基线CT造影扫描。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0078132.t002

后续测量

后续数据可供86名患者(9咳血积极)。基线,后续测量之间的平均时间是40.2±39个月,类似的咳血组之间。后续的测量都是在PAH患者接受治疗,与血管舒张药单药治疗或多环芳烃的不同组合特定的疗法。大多数病人使用抗凝血剂治疗,所有患者在至少一个肺血管舒张药。没有这些疗法组间存在差异,肺血管舒张药药物的使用与咳血的风险增加无关(数据没有显示)。表3总结了后续的人口和血流动力学特征研究小组。积极跟进后,咳血患者显示更高的肺动脉平均(65.4±11.3毫米汞柱,p = 0.002), PVR (957±439, p = 0.017)。没有指出患者急性血流动力学或临床恶化后咳血的一集。

缩略图
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表3。基线和随访人口结构和血流动力学的研究人群随访数据是可用的。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0078132.t003

咯血患者积极表现出较大的肺动脉的总增长的趋势在跟进(3.82±2.77毫米和2.68±2.81,p = 0.149),每月更快的增长趋势(0.156±0.146和0.063±0.151,p = 0.107)。在肺动脉平均增长率变化无关两组(数据没有显示)。

BMPR2子分析

基因检测的结果是在59岁病人和血流动力学数据可以在49病人,和44名患者的随访数据。表4总结了BMPR2子人口的基线特征。诊断的平均年龄为50.7±15.0年。这些患者中,23%是男性。平均随访时间为97.2±55.6年,而不是不同BMPR2正面和负面的病人。五个病人死亡,随访数据没有从15例(包括死者病人)。

缩略图
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表4。基线人口统计学,血液动力学和支气管动脉肥大BMPR2子人口的特征分析。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0078132.t004

BMPR2突变没有关联到一个更高的出现咳血。两个25阳性患者,患有咳血,4的34 -病人。(p = 0.738)。

BMPR2突变阳性患者表现出更严重的支气管动脉肥大的趋势(p = 0.052)和类似的肺动脉直径(35.01±9.19和35.57±6.06毫米,p = 0.115)。

讨论

这里我们展示,代表群iPAH HPAP病人,1集每114例患者年发生率咳血。我们还表明,咳血的发展多环芳烃与更糟糕的血流动力学,更多的支气管动脉肥厚,肺动脉直径更大的趋势和疾病进展更快。平均随访时间更长在积极咯血患者,这表明支气管动脉肥大的发展是缓慢的,需要长时间的疾病开发咳血。

在我们的患者群测试相对较少,PAH患者携带BMPR2突变似乎同样容易出现咳血是BMPR2消极的病人,尽管严重血流动力学和趋势更多的支气管动脉肥大。

咳血是一种罕见的并发症患者的多环芳烃。我们发现1例咯血病人每114年。这是同意,我们估计每137例患者年发生率咯血1例使用Zylkowska的结果等[4],[5]。当我们发现支气管动脉肥大102年45 (44%)PAH患者,其患病率14% - -75%之间变化在以前的报告[2],[16],[17]。支气管动脉肥大在CTEPH:似乎更普遍在73% - -100%之间[16],[17]。一些作者认为,过分生长支气管动脉使CTEPH咳血[5],[18],同样被认为适用于PAH患者。目前,支气管动脉在PAH肥大的原因是未知的。一个可能的解释是组织缺氧的支气管动脉与肥大反应。支气管动脉肥大的发展之间的关系和咳血表明肥厚性支气管动脉是脆弱的和有破裂的倾向。是否需要一个特定的第二次打击发展咯血的支气管动脉肥大患者从本研究尚不清楚。如并发下呼吸道感染可能使支气管粘膜和潜在的血管更加脆弱,从而增加咳血的可能性。

虽然从扩张肺动脉例咯血已报告[6]增长率之间的关系的肺动脉和咳血之前没有考虑。Boerrigter等。发现扩张肺动脉持续在最初的诊断之后,独立于肺动脉压力的变化[9]。我们也证实了这些发现,显示肺动脉的增长并不与血流动力学的变化。有报道称PAH患者动脉瘤的解剖,甚至破裂的肺动脉[6],[7],[8],[10],[20]。Senbaklavici等。表明强烈PAH患者肺动脉的解剖,假腔会破裂,而不是发展一个返回网站,像往常一样在主动脉夹层[21]。我们还发现动脉瘤患者的肺动脉(图4)可以说,动脉瘤或肺动脉的解剖由于破裂的风险更大更高的压力多环芳烃。尽管我们发现肺动脉直径之间的关联和咳血,大多数情况下不太可能PAH的咳血肺动脉破裂有关。之间的联系更大的肺动脉直径和咳血的发生,而解释的事实从肥厚性支气管动脉肺动脉扩张和咳血是独立的PAH严重程度的指标。

缩略图
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图4。CT血管造影从23岁iPAH病人死于大量咳血。

面板是一个横切面显示中央肺动脉扩张和小的囊状动脉瘤在更外围血管(小箭头)。注意中央血管的不规则边界。面板B显示了日冕重建aneurysmatic变化主肺动脉(大箭头)和周边血管(小箭头)。面板C是一个3 D重建。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0078132.g004

Majka等。有建议的正常功能吗BMPR2基因作为主控开关调节损伤反应。[19]。雷诺兹等。表明实验函数BMPR2基因导致PAH的损失[22]。李等。表明,损失的BMPR2功能异常导致肺动脉平滑肌细胞增殖和肺动脉内皮细胞易诱发细胞凋亡[23]。我们确认Girerd的结果等,表明BMPR2积极PAH患者在诊断严重血流动力学[15]。令人惊讶的是,更糟糕的是血液动力学不翻译糟糕的运动性能BMPR2阳性患者的基线或随访。我们没有找到一个关联BMPR2状态和咳血,但这可能是由于低功率的研究中,因为我们确实发现这一趋势的支气管动脉肥大BMPR2突变阳性患者。支气管动脉是否肥大(咳血,也许发展)BMPR2突变的患者,可能导致的损失函数BMPR2基因或者只是反映了一个更大的疾病严重程度还有待确定。

本研究限制,有些患者仅接受MRI扫描,不是CT血管造影术。支气管动脉的发生率计算肥大的病人进行CT血管造影术,而CT血管造影和磁共振成像都是用来测量肺动脉直径。我们发现更多的过度增大的支气管动脉(43%)在我们的研究中,而Endrys的结果等。(36%)和Remy-Jardin等。在PAH患者(14%),但这些先前的研究是在只有小军团的病人(分别为11和14个病人),而我们研究共有102 PAH患者。另一个限制是,并不是所有的患者进行基因检测。如前所述,只有6从咯血病人经历了基因测试。这可能对结果有影响的结果。

结论

咳血是一种相对少见的并发症多环芳烃,一年发生每114个病人。一个更进步的血流动力学恶化会导致更多的支气管动脉肥大和咳血的后续发展。在一个相对较小的患者群体,BMPR2突变不与咳血的大流行。然而,由于其与糟血液动力学和趋势更多的支气管动脉肥大,BMPR2突变可能会增加患咳血的风险。

确认

我们感谢教授的宝贵意见a Torbicki读完早期版本的手稿。

作者的贡献

构思和设计实验:HJB AVN。进行了实验:DT。分析了数据:DT。造成试剂/材料/分析工具:DT EL BB。该报写道:DT HJB AVN。实质性的贡献,采集的数据,或数据的分析和解释:EL BB AB。

引用

  1. 1。亨伯特M, Sitbon O, Chaouat Bertocchi M, Habib G, et al .(2006)肺动脉高血压在法国:结果从一个国家注册。J RespirCrit保健173:1023 - 1030。
  2. 2。Grosse C,码数(2010)CT发现疾病与肺动脉高压有关:当前的审查。射线照相30:1753 - 1778。
  3. 3所示。Grubstein, Benjaminov O,本·达扬D Shitrit D,科恩M, et al。(2008)计算机断层扫描血管造影在肺动脉高压。Isr地中海Assoc J10:117 - 120。
  4. 4所示。Zylkowska J, Kurzyna M, Pietura R, Fijalkowska, Florczyk M, et al。(2011)反复咯血:特发性肺动脉高血压的新兴威胁生命的并发症。胸部139:690 - 693。
  5. 5。亨伯特m, Sitbon O, Chaouat Bertocchi m, Habib G, et al .(2010)特发性患者的生存期,家族,anorexigen-associated肺动脉高血压在现代管理时代。循环122 (2):156 - 163。
  6. 6。节目T,金泽年代,Yasui K,时候Y, Dendo年代,et al。(2004)经导管栓塞肺动脉假动脉瘤与原发性肺动脉高压有关。Cardiovasc Intervent Radiol27 (2):186 - 189。
  7. 7所示。哈利勒,鹦鹉,Nedelcu C, Fartoukh M, Marcault C, et al。(2008)严重的肺动脉起源:咳血症状和作用多排CT血管造影术。胸部133 (1):212 - 219。
  8. 8。哈利勒,鹦鹉,Fartoukh M, Djibre M, Tassart M, et al。(2012)肺动脉与乙烯乙烯醇共聚物闭塞患者咯血:最初的12例的经验。杂志是J Roentgenol198 (1):207 - 212。
  9. 9。Boerrigter B, Mauritz GJ, Marcus JT Helderman F, Postmus PE、et al .(2010)进步主肺动脉扩张肺动脉高血压的特点和与压力的变化。138 (6):1395 - 1401。
  10. 10。Zylkowska J, Kurzyna M, Florczyk M, Burakowska B, Grzegorczyk F, et al。(2012)肺动脉扩张与意外死亡的风险慢性动脉或血栓栓塞肺动脉高压。胸部142 (6):1406 - 1416。
  11. 11。Galie N, Torbicki Barst R, Dartevelle P,霍沃思年代,et al。(2004)肺动脉高血压的诊断和治疗指导方针。工作组肺动脉高血压的诊断和治疗的欧洲心脏病学会。心欧元J25日:2243 - 2278。
  12. 12。Van de Veerdonk MC, T, Marcus TJ Mauritz GJ,海曼M, et al。(2011)进步的右心室功能障碍患者的肺动脉高血压反应治疗。J是科尔心功能杂志58 (24):2511 - 2519。
  13. 13。Devaraj,井非盟,迈斯特MG,科尔特大学TJ,麦芽汁SJ, et al。(2012)检测肺动脉高压与经由CT和超声心动图和组合。放射学254:609 - 616。
  14. 14。爱德华兹PD,公牛RK, Coulden R (1998) CT测量主肺动脉直径。BJR850:1018 - 1020。
  15. 15。Girerd B, Montani D,巢窝M, Yaici, Sztrymf B, et al。(2010)没有影响性别和BMPR2肺动脉高血压的临床表型的突变类型。和物11:73。
  16. 16。Endrys J,是N, Cherian G(1997)比较支气管肺的担保物和抵押品慢性血栓栓塞患者的血液循环和原发性肺动脉高压。杂志是J Roentgenol182:67 - 72。
  17. 17所示。Remy-Jardin M,杜哈梅,Deken V, Bouaziz N,杜蒙P et al。(2005)系统性担保供应慢性血栓栓塞和主肺动脉高压患者:用多探头行螺旋CT angriography评估。放射学253:274 - 281。
  18. 18岁。Reesink HJ,范Delden OM, Kloek JJ,詹森嗯,雾人是的,et al .(2007)对慢性血栓栓塞肺动脉高压的咳血栓塞:两种情况的报告和文献之回顾。Cardiovas Intervent Radiol30:136 - 139。
  19. 19所示。Majka年代,Hagen M,布莱克威尔T, Harral J,约翰逊JA, et al。(2011)生理和分子内皮BMPR2突变的后果。呼吸系统的研究12:84。
  20. 20.雷诺兹,福尔摩斯MD, SM,政委雷诺兹PN(2012)的目标基因传递BMPR2减弱肺动脉高压。EurRespir J39 (2):329 - 343。
  21. 21。韦利VM,马尼R、银MD(1990)肺动脉解剖和破裂:要考虑患者的肺动脉高血压与心原性休克或猝死。病理学22 (1):1 - 4。
  22. 22。金子Senbaklavici O, Y, Bartunek Brunner C, Kurkciyan E, et al .(2001)在肺动脉瘤破裂和解剖:发生率,原因和应用:文献综述和案例报告。J Thorac Cardiovasc杂志121 (5):1006 - 1008。
  23. 23。李W,多莫尔总督BJ,莫雷尔NW(2010)骨形态形成蛋白II型受体突变导致遗传肺动脉高血压蛋白质错误折叠。Proc是Thorac Soc7:395 - 398。