摘要
一组特发性肺动脉高压(IPAH)患者的肺对一氧化碳的扩散能力严重降低(DLCO)和预后不良。它们的特征目前尚不清楚。本研究的目的是对比严重减少和保留较多的ipah患者的临床特征和治疗反应DLCO.
回顾性分析了166例IPAH患者,并根据a进行分组DLCO临界值45% pred (IPAH< 45%和IPAH≥45%).比较两组患者的临床特点、治疗效果及生存期。
IPAH< 45%年龄较大,多为男性,有更频繁的冠状动脉疾病病史,接触烟草较多。1 s用力呼气量(FEV)1), FEV1/用力肺活量、总肺活量和肺泡容积值略低,ct扫描异常在低肺活量患者中更为常见DLCO.年龄和包龄是独立相关的DLCOpred < 45%。IPAH< 45%没有不同的血流动力学特征,但更糟糕的运动表现和更糟糕的生存率,这都与年龄,性别和冠状动脉疾病的存在有关。
综上所述,严重减少DLCO与高龄和更多的烟草接触有关。这些患者的运动表现较差,尽管血液动力学情况相似。我们证实了这组患者的生存率下降,现在表明这种不良结果与年龄、性别和冠状动脉疾病的存在有关。
摘要
严重减少DLCO与高龄和更多的烟草接触有关http://ow.ly/pkQ5F
简介
在约75%的特发性肺动脉高压(IPAH)患者中,肺对一氧化碳的扩散能力(DLCO)被简化[1].减少DLCO是在大多数患者中出现中度和重度减少DLCO在诊断过程中,应怀疑肺动脉高压的继发性原因,如结缔组织病[2,3.],肺静脉闭塞性疾病[4,左心衰[5],以及实质性肺疾病[6,7].然而,在一个亚组患者中没有次要原因解释低DLCO然后将患者归类为IPAH。
IPAH患者严重减少DLCO生存率明显下降[8,9].然而,该亚组ipah患者的临床特征从未被描述,与严重降低相关的因素DLCO仍然未知。最近一项关于IPAH患者的队列研究提供了一些关于可能在降低的因素的见解DLCO.l荷兰国际集团(ing)et al。[10]比较了两个不同的IPAH年龄组,结果显示老年IPAH患者表现出不同的IPAH表型DLCO价值观,更频繁的吸烟史,缺血性心脏病,高血压,糖尿病,和较年轻患者相比生存率更低。这就提出了一个问题,年龄、吸烟相关的肺部疾病或心血管疾病是否在降低死亡率方面起着作用DLCO.
高龄IPAH患者比例较低DLCO预后越来越差。10,11],需要对这个子群体进行更详细的研究。在这项研究中,我们的目标是确定导致严重减少的因素DLCO并对比了严重减少的IPAH患者的临床特点DLCO与IPAH患者相比,IPAH患者的保存更完好DLCO.此外,我们比较了两组之间的治疗反应和生存期。
方法
研究设计和患者选择
我们回顾性研究了1990年1月至2011年11月在荷兰阿姆斯特丹的VU大学医学中心连续就诊的IPAH和遗传性PAH患者。当临床评估后,多学科团队同意IPAH或HPAH的诊断时,患者被纳入。临床评估包括:超声心动图,胸部高分辨率计算机断层扫描(HRCT),肺功能测试和右心导管。为了本研究的目的,一名对初始诊断一无所知的放射科医生对胸部CT扫描进行了重新评估。肺气肿和/或纤维化的存在用三分量表量化。轻度肺气肿表现为上叶尖段轻度小叶中心区肺气肿;中度肺气肿的定义是小叶中央和心旁肺气肿的聚集,以上叶为主;重度肺气肿表现为上叶和下叶的广泛性小叶中央肺气肿和心旁肺气肿。轻度纤维化定义为病灶区有细网状胸膜下混浊;中度纤维化定义为连续的胸膜下细网状混浊带,局限于上叶或下叶; and severe fibrosis was defined by subpleural reticular opacities stretching along both the upper and lower part of both lungs.
IPAH和HPAH是在平均肺动脉压(PAP)≥25 mmHg和肺毛细血管楔形压(PCWP)≤15 mmHg的患者中诊断的,而不是由潜在的肺实质疾病或慢性阻塞性肺疾病(COPD)解释[12].
本研究不包括诊断为肺静脉闭塞性疾病(PVOD)的患者,图1提供更多详细信息。排除了确诊时年龄<18岁的IPAH或HPAH患者,以及1 s后用力呼气肺容积(FEV)的患者1)或用力呼气能力(FVC) <60%图1).此外,IPAH和HPAH患者的严重肺气肿和/或严重纤维化的胸部CT重新评估排除在外。总研究队列包括166名IPAH和HPAH患者(除非另有说明,这些患者随后被称为IPAH),并被分为严重减少的一组DLCO(IPAH< 45%)和一组保存更完好的DLCO(IPAH≥45%).45% pred的临界值是根据DLCO值。
临床特点
统计数据、吸烟史、病史、药物使用和世界卫生组织功能级别(WHO FC)均在诊断时采集。如果患者有心肌梗死、经皮腔内冠状动脉成形术或冠状动脉搭桥手术史,则提示存在冠状动脉疾病。
分析诊断后半年内的常规实验室检查结果。在诊断时收集自身免疫血清学和肺功能检测结果,如果基线时不存在,则使用随访期间采集的第一个结果(中位随访时间1天,四分位范围(IQR) -5-167天)。肺活量,体容积描记术,单呼吸DLCO根据欧洲呼吸学会指南进行测量[188bet官网地址15,16].以确定是否改变DLCO随访时可观察到,收集后续肺功能检测结果,并与基线值进行比较。6分钟步行试验(6MWT)结果在诊断后6个月内收集。
6MWT结果包括6分钟步行距离(6MWD), 6MWD作为预测的百分比,动脉氧饱和度(年代aO2)和运动时动脉氧饱和度下降。
在基线时取右心导管检查结果。总肺血管阻力(tvr)计算为平均PAP除以心排血量。动脉血气测量包括pH值、动脉二氧化碳张力(P有限公司2),动脉氧张力,和年代aO2.
最终诊断为IPAH或hpaah。遗传性多环芳烃包括临床家族病例,有或没有确定的种系BMPR2基因突变以及临床散发的ipah患者的鉴定种系BMPR2基因突变[12].
治疗反应和生存率
根据当代指南给予一线治疗,包括内皮素受体拮抗剂、前列腺素、磷酸二酯酶-5型抑制剂、钙通道阻滞剂或联合治疗。评估治疗效果的差异、临床恶化的时间(TTCW;定义为增加多环芳素特异性治疗、房球囊中隔造口、肺移植或死亡的时间)在组间进行比较。
直到2012年5月1日才进行随访。我们使用无事件生存期肺移植作为附加终点,而不是总生存期。我们这样做是因为接受肺移植的IPAH患者有终末期疾病,预期生存期小于4个月。因此,通过使用无事件生存期,我们将不考虑肺移植引入的偏差最小化。以全因死亡或肺移植为终点,从诊断时计算无事件生存期。
统计分析
分类变量和连续变量分别用二元逻辑回归分析和线性回归分析进行比较,并对年龄进行校正。连续变量以预测的百分比表示,并根据年龄进行校正,用非配对t检验或曼-惠特尼u检验进行比较。一线治疗比较采用卡方检验。p值<0.05被认为是显著的。
采用向后逐步多变量logistic回归分析确定与严重减少独立相关的特征DLCO.分析的变量包括年龄、性别、体重指数、吸烟、包装年数、冠状动脉疾病、FEV1, FEV1/FVC,总肺活量(TLC),肺泡容积(VA)。生存率分析采用Kaplan-Meier法,比较采用log-rank检验。纠正无事件生存和严重减少之间的联系DLCO年龄,性别,时间之间DLCO冠状动脉疾病的测量、诊断和存在用考克斯比例危险回归分析。TTCW与a的相关性明显降低DLCO在校正年龄的同时,采用cox比例风险回归分析进行分析。
结果
48例患者有DLCO<45% pred (IPAH< 45%)和118例患者DLCO≥45% pred (IPAH< 45%).表1显示了两者的临床特点DLCO组。IPAH< 45%年龄较大,多为男性,有更频繁的吸烟史。在48个IPAH中,33个可以获得包龄数< 45%118例IPAH中有93例≥45%病人。IPAH的装袋年数较高< 45%病人。在IPAH< 45%发现冠心病患病率增加。高血压、甲状腺疾病、恶性肿瘤或肺部疾病(如轻度COPD、哮喘和轻度osa)的患病率均无差异。
药物使用的比较显示,IPAH中抗凝血药物、降压药、他汀类药物、硝酸盐和支气管扩张剂的使用无差异< 45%与IPAH相比≥45%.在诊断时,两组的WHO FC相似。肺功能测试显示FEV较低1, FEV1IPAH中的/FVC、TLC和va值< 45%.140例患者的ct扫描可用于重新分析。结果显示于表2.IPAH异常多见< 45%(68%与33%为IPAH≥45%;P = 0.004)。多数为IPAH< 45%CT异常患者(57%)表现为轻度或中度肺气肿,无任何纤维化迹象。没有IPAH< 45%患者表现为中度肺气肿合并中度纤维化。血液测试结果显示,两组IPAH患者的血红蛋白水平相似,但较低P有限公司2而且年代啊,一个2在IPAH< 45%动脉P有限公司2与参考值相比,两组IPAH的水平都较低,与DLCO(r = 0.17)。自身免疫血清学检测结果可用于34例IPAH患者< 45%(71%)和81例IPAH≥45%病人(69%)。结果显示在表3.抗核抗体(ANA)在IPAH中有增加的趋势< 45%.尽管对68例IPAH患者进行了基因检测,但值得注意的是,最终诊断为遗传性IPAH的仅是患有保存性IPAH的患者DLCO(表1).
表4显示出与严重减少相关的临床特征DLCO关于多元回归分析。年龄和驮畜年数与严重减少是独立相关的DLCO.
运动表现和血流动力学
图2显示基线血流动力学结果。IPAH< 45%与IPAH相比,PAP的平均值相似吗≥45%.也表示右心房压、心脏指数(CI)、tvr、PCWP和混合静脉氧饱和度(年代签证官2)在两组之间没有差异。
77%和72%的IPAH< 45%和IPAH≥45%患者分别有基线6MWT结果。结果显示在图3.IPAH< 45%是否比IPAH更低≥45%.此外,IPAH< 45%有更大的下降年代aO2在测试过程中。
治疗反应和生存率
表5显示一线治疗和治疗反应。99%的IPAH患者开始了一线治疗。其余2例患者在接受治疗前死亡。治疗选择没有差异。IPAH的TTCW相似< 45%和IPAH≥45%当校正年龄时。
23 IPAH< 45%76例IPAH患者≥45%患者随访DLCO可进行测量。第一次和随访之间的时间DLCOIPAH之间的测量结果无差异< 45%(中位数416天,IQR 316-834天)和IPAH≥45%(中位数447天,IQR 368-1008天;P = 0.35)。第一次和第一次没有区别DLCO测量(DLCO1)和后续测量(DLCO2) IPAH< 45%,DLCO1 33±7% pred和DLCO2 34±8% pred, p = 0.42;和IPAH≥45%,DLCO1 67±13% pred和DLCO2 67±13% pred, p 0.95)。
2例IPAH患者随访时间无法获得< 45%患者和8例IPAH患者≥45%病人。中位随访时间4.2年(IQR 1.8-7.9年)。在此期间发生了53起事件。10例患者接受了肺移植。在25个病人中找到了死亡原因。18例患者死于终末期疾病。另有4例患者死于右心室梗死。其余3例死亡原因为多器官衰竭、左心室梗死和肺内出血。IPAH无事件生存率较低< 45%与IPAH相比≥45%(log-rank p < 0.001)。严重减少DLCO单变量与无事件生存期相关(危险比(HR) 3.80, 95% CI 2.20-6.58;P <0.001),但对诊断时的年龄、性别、间隔时间等因素进行控制则无显著差异DLCO冠状动脉疾病的测量和诊断(HR 1.78, 95% CI 0.91-3.50;P = 0.09)。
讨论
在这里,我们不仅证实了严重减少的存在DLCOIPAH患者的生存率较低[8,9],但也发现在I/HPAH患者的一大队列中,该水平较低DLCO与较高的年龄和较高的烟草接触、更多的CT异常和较差的运动表现有关;尽管血液动力学特征相似。我们证实了这组患者的生存率下降,现在表明这种不良结果与年龄、性别和冠状动脉疾病的存在有关。
缺乏相关性DLCO血流动力学参数,如PVR和CO,证实了其他人的发现[1,17].因此,这项研究的结果并不表明严重减少DLCO是IPAH单独的结果,而不是严重减少DLCO确定了IPAH患者的一个亚型,其疾病可能与吸烟有关。
实质性肺疾病
众所周知,吸烟是肺气肿和间质性肺病(ILD)发展的一个危险因素[18,19].已知肺气肿和间质性肺纤维化都能降低DLCO而肺动脉高压(PH)的存在进一步增强了这种降低[6,15].在我们的研究中,严重肺气肿和/或明显的间质性肺病在诊断时和在HRCT重新评估后被排除在外,HRCT在诊断工作中已例行进行。与以往的研究一致,大量IPAH患者在HRCT上有轻中度程度的肺气肿或间质异常[4,20.].由于HRCT显示肺气肿的严重程度与DLCO[21],轻至中度的肺气肿可能只会适度减少DLCO.同样,轻微的实质异常只会轻微减少DLCO[22,23].吸烟似乎增加了这种减少DLCO[23].在一些IPAH患者中,吸烟、轻度或中度间质肺异常和/或肺气肿的附加效应可能共同解释了肺间质病变的严重减少DLCO.这是由IPAH患者中观察到的这些异常的较高流行率支持的DLCO与IPAH患者相比,其保留率更高DLCO.
CT结果还表明,在我们的研究队列中,不能排除轻度肺纤维化和肺气肿合并综合征(CFPE)的存在。CFPE的典型特征,如年龄较大、男性、吸烟史和肺功能相对保留的情况下严重减弱DLCO[7],也出现在严重减少的IPAH患者中DLCO.目前尚不清楚的是,PAP严重增高和轻度至中度实质异常但保留肺功能的患者应作为IPAH患者诊断和治疗,还是作为伴有肺部疾病(但“失衡”)PH的患者治疗。
吸烟相关的肺血管病
暴露于烟草与严重减少DLCO.因此,IPAH患者病情严重减轻DLCO可能代表一组与吸烟相关的明显肺血管病变的多环芳烃患者[24,25].
先前的研究表明,仅接触烟草就可导致肺血管重塑,从而导致PH值[24,25].一项实验动物研究也表明,吸烟引起的PAP升高程度与缺氧引起的PAP升高程度相似,但两种暴露类型的潜在机制不同[24].可以假设,吸烟,在IPAH患者中严重降低DLCO在美国,吸烟引起的血管病变主要存在。然而,目前还不清楚这些血管病变是否能完全解释心肌梗死的严重减少DLCO或者是否需要额外的实质损伤或间质增厚。
有趣的是,严重减少的患者DLCO相对而言,男性和男性可能与吸烟对肺实质或血管的影响相互作用[26- - - - - -28],一起导致严重减少DLCO.在瑞士进行的一项病例对照研究表明,男性吸烟者可能比女性吸烟者更容易患上多环芳烃。在该研究中,男性多环芳烃患者的吸烟流行率高于一般人群,而女性的吸烟流行率相似[26].
肺静脉闭塞性疾病
IPAH患者严重减少DLCO本研究与PVOD患者有一些相似之处。首先,DLCO与PVOD的情况一样严重减少[29].其次,较低的年代aO2在我们的IPAH患者亚组中发现了相似的性别分布、烟草暴露和6MWD增加[29].两组间的相似性表明一些IPAH患者有严重的DLCO可能会有PVOD。对IPAH患者的组织病理学回顾研究支持这一观点,该研究显示,约10%的临床诊断为IPAH的患者被发现有PVOD [13].
然而,我们认为不可能所有IPAH患者都有严重的减少DLCO都是PVOD患者。我们排除了所有基于任一临床标准的疑似PVOD的患者[4,20.或组织病理学证据。这使得IPAH人群的PVOD患病率为7%,与估计的10%的患病率相当[13].所有这些患者都被排除在进一步分析之外。然而,我们不能排除一些PVOD患者表现出不同的、非经典的特征,因此被错误诊断为IPAH。虽然非经典PVOD可以解释低DLCO在一些患者中,这不太可能解释整个组的低DLCO病人。这一特定队列需要进一步的组织病理学研究来研究肺血管病变的性质。
左心脏病
严重减少DLCO约25%的左心衰PH患者射血分数保留[5].因此,一种可能的解释是DLCOIPAH中可能存在左心衰。然而,明显的左心衰是非常不可能的,因为在我们的研究队列中,没有患者包括PCWP增加或超声心动图上明显的左心室功能不全。此外,两组间PCWP未见差异,强烈提示静息时左心功能无差异。在右心导管插管期间,我们没有常规进行液体挑战或运动,因为这些干预不是当前诊断算法的一部分。因此,我们不能排除隐匿性舒张功能障碍的存在。我们观察到IPAH患者冠状动脉疾病的患病率增加DLCO.由于这一发现不能独立预测低DLCO,这一发现可能更反映了IPAH患者的烟草暴露增加DLCO.未来对液体挑战或运动后PCWP变化的研究可以确定有舒张功能障碍的患者。这些患者是否需要不同的治疗策略仍有待确定。
临床意义
IPAH通常被认为是一种同质性疾病,但在这里我们表明,在IPAH人群中可以观察到异质性。我们对IPAH患者的亚组特征进行了描述DLCO结果显示,这一群体具有明显的临床特征,表现为年龄较高,男性患者相对较多,烟草接触较多,冠状动脉疾病患病率较高,更常见的是胸部CT扫描异常。值得注意的是,没有一个病人严重减少DLCO有遗传性疾病。这些发现提示IPAH患者组重度降低DLCO是混合人群,可能包括隐匿性舒张功能障碍患者、肺实质疾病患者,其严重程度不足以归入世卫组织达纳点分级的FC III [12],也可能是非经典PVOD患者。我们的IPAH患者亚群与comopera注册(新启动肺动脉高压治疗前瞻性注册)的老年IPAH患者人群有相似之处[11].该登记的主要是老年患者,这表明IPAH患者的人口统计学正在发生变化。随着IPAH人群的老龄化,异质性可能会增加,我们的IPAH患者亚群严重减少DLCO将来可能会很有意义。我们的研究结果提出了一个问题,即在IPAH人群中,是否存在可能需要不同诊断和/或治疗策略的亚群体。
研究的局限性
我们的研究本质上是回顾性的,在个别患者中缺少一些数据。在研究的大多数参数中,缺失值的数量不超过10%。然而,在三个参数中,被认为是可能造成严重减少的因素DLCO,我们发现缺失值的数量超过了10%:其中包括:1)包装年的数量;2)心排血量;3)肺血管阻力。因此,CO或PVR与DLCO根据目前的研究不能排除这种可能性。由于90%的数据可用于研究的大多数参数,我们认为研究的性质不太可能解释在低血压中明显的临床特征的发现DLCO组。
肺功能测试结果用于将IPAH患者分为两组DLCO各组并不是在基线时进行测量。然而,我们观察到DLCO没有随着时间的推移而改变。事实上,只有两名患者严重减少DLCO4例患者保存较好DLCO改变了DLCO,这意味着它们也发生了变化DLCO组。因此,时间的DLCO测量大概不会影响我们的结果。
我们使用TTCW来确定治疗效果。由于我们的纳入周期较长,TTCW的定义可能不能很好地反映真正的恶化情况,这是由于早期和最近诊断的患者之间可用的多环芳烃特异性药物的差异。
我们纳入了1990年至2011年诊断的IPAH和hpaah患者。这是一个广泛的纳入期,在过去几十年里IPAH患者的特征发生了一些变化[10].因此,可能是IPAH患者组并不完全代表今天所见的IPAH和遗传性PAH的事件病例。然而,作为我们的亚组IPAH患者,具有严重的减少DLCO与新诊断的老年IPAH患者有许多相同的特征荷兰国际集团(ing)et al。[10和Hoeperet al。[11],我们相信我们的子群体在今天仍然具有相关性,甚至在未来可能具有更大的相关性。
结论
我们发现,IPAH弥散能力严重降低与发病年龄较高、烟草接触较多和运动表现较差有关,尽管其血流动力学特征与其他IPAH患者没有区别。我们证实了这组患者的生存率下降,现在表明这种不良结果与年龄、性别和冠状动脉疾病的存在有关。
脚注
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支持声明:P. Trip和a . Vonk-Noordegraaf得到了来自荷兰科学研究组织(NWO)- video项目编号917.96.306。
利益冲突:可以在本文的在线版本中找到相关信息www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2012年11月14日。
- 接受2013年7月30日。
- ©2013人队