摘要
在婴儿期监测囊性纤维化肺疾病的最佳策略仍不清楚。我们的目的是描述婴儿肺功能检查、胸片评分和其他特征之间的纵向关联。
年龄≤24个月的囊性纤维化患者被纳入一项10个中心的研究,该研究在一年内评估了四次婴儿肺功能测试。胸片大约间隔1年使用Wisconsin和Brasfield系统进行评分。用混合效应模型评价婴儿肺功能测试与临床特征的相关性。
100名参与者贡献了246个可接受的流量/体积(0.5 s的用力呼气量(FEV))0.5)和用力呼气流量为用力肺活量(FEF)的75%75%))、303次功能残容量测量及171次胸部x线片。布拉斯菲尔德和威斯康辛的胸片评分在1年的间隔内明显恶化。更糟的是威斯康辛州的胸片评分金黄色葡萄球菌都与恶性通货膨胀(功能剩余容量显著增加)有关,但与FEV降低无关0.5或FEF75%.父母报告的咳嗽与用力呼气流量显著减少75%相关,但与恶性通货膨胀无关。
在我们之前报道的平均肺功能恶化的婴儿队列中,胸片评分也在一年内恶化。威斯康辛州胸片评分与金黄色葡萄球菌恶性通货膨胀,咳嗽和血流减少,加强了婴儿肺功能检查和胸部x线片检测早期囊性纤维化肺疾病的能力。
摘要
婴儿肺功能检查和胸部x线片能够发现早期囊性纤维化肺病http://ow.ly/pv7pt
简介
囊性纤维化(CF)肺病的主要特征包括气道感染、炎症、梗阻和结构性肺损伤[1- - - - - -4].这些异常始于婴儿期[1- - - - - -7],通常在症状出现之前[4],而未被发现的早期气道损伤可发展为不可逆的支气管扩张[3.].新生儿CF筛查的广泛采用提供了在症状出现前进行干预以改善预后的机会[8].因此,检测和监测早期CF肺病可能改善长期结果,但监测的最佳策略仍不清楚。
婴儿肺功能测试(iPFT)的提高容量快速胸腹按压技术(RVRTC)已被证明与下气道感染,炎症和支气管扩张的胸部计算机断层扫描(CT)有关[2,3.,6,7,9]并追踪到学前阶段[10,11].而胸部CT是检测CF患儿支气管扩张最敏感的手段[12],人们仍然担心麻醉和辐射暴露所带来的风险。婴儿胸部x线片建议作为常规临床护理的一部分[13并被广泛使用。据我们所知,尚未对婴儿iPFTs与胸片评分的关系进行评估,对iPFTs与其他临床特征(如呼吸频率、血氧饱和度或咳嗽)的关系知之甚少。当前研究的目的是描述多中心CF患儿队列中iPFTs与临床特征(包括胸片评分)之间的横断面和纵向关联[1].这项工作的部分以前已经以抽象形式提出[14].
方法
概述及考察访问
这是一项关于CF患儿队列肺功能和相关临床特征的10个中心纵向观察性研究;详情已于过往公布[1].在入学时、6个月和12个月时进行研究访问,并在其中一次访问的28 - 35天窗口内进行额外访问。每次来访时,婴儿都参加镇静肺功能测试,并收集临床数据。
参与者
纳入标准包括入组时年龄≤24个月及确诊CF [15].排除标准包括:1)急性并发呼吸道感染,定义为前3周内咳嗽、喘息或呼吸频率增加;2)目前因肺加重住院;3)氧血红蛋白在室内空气中饱和度<90%。其他排除标准与镇静禁忌症有关,如先前发表的[1].在每个站点获得机构审查委员会的批准,并获得每个参与者的父母/监护人的知情同意。
肺功能检查
经镇静75-125 mg·kg−1使用nSpire婴儿肺实验室(IPL;nSpire, Inc., Longmont, CO, USA),如前所述[1].所有PFT数据均由专家小组(S.D. Davis, R.C. Johnson和G.S. Kerby)审查,以选择可接受的测量方法[16- - - - - -18]进行分析。基于我们之前的结果[1],本文分析的测量方法为容积描记术获得的功能剩余容量(FRC), 0.5 s的用力呼气量(FEV)0.5)和用力呼气流量为用力肺活量(FEF)的75%75%),由RVRTC获取。FRC的z分数由C的参考方程导出astileet al。[18]和FEV0.5和FEF75%从J的et al。[19].
临床评价
在每次研究访问中,收集有关安静呼吸频率、血氧饱和度、口咽培养、住院、药物、长度、体重和父母报告的咳嗽(0 =无,1 =罕见,2 =早晨,3 =咳出)的数据[20.].在入组时,收集了性别、种族、出生史、CF基因型、哮喘和环境过敏家族史、吸烟暴露以及通过新生儿筛查诊断CF的额外数据。CF基因型功能类按McK一个et al。[21]和G沟et al。[22],其结果如下:最小CF跨膜调节因子(CFTR)功能,均为功能类1、2或3突变的等位基因;残馀功能,CFTR功能类4或5突变的一个或两个等位基因。
胸片和评分
胸部x线片是在入组后90天内和12个月的研究访问期间获得的。他们由一位在肺部疾病定量放射学评估方面有20年经验的审稿人(P.M. Farrell)进行集中评分,并且对参与者的身份、年龄和日期不知情。后、前、侧位x线片由威斯康星[23]及布拉斯菲尔德[24]系统,每批50个。每节课开始时评分6个标准校准电影,以最大限度地提高会话之间的一致性。记分员将成绩输入标准化的纸质报告表格。然后将分数一式两份输入Access数据库。为了评估评分者内部的可靠性,30部研究电影的副本被随机插入到要评分的电影集中。记分员对这些附加影片的存在视而不见。威斯康星分数采用相加法计算[23];可能的评分范围从0(最轻)到100(最严重)。可能的Brasfield评分范围从25(最轻)到0(最严重)[24].
统计分析
用标准描述性统计总结参与者特征。用组内相关系数评估胸片评分的组内信度。当一部电影有多个胸片评分时,随机选择一个评分进行所有分析。采用斯皮尔曼相关系数和自举法确定的置信区间评估布拉斯菲尔德胸片评分和威斯康辛胸片评分之间的相关性。因为咳嗽是早期CF肺病的一个显著临床特征[16],我们评估了最近一次研究来访时胸片评分与父母报告的咳嗽之间的关系,使用广义线性混合效应模型,使用logit链接和随机截距来解释重复测量。基于威斯康辛新生儿筛查试验,我们选择威斯康辛评分5分和布拉斯菲尔德评分21分来定义向潜在不可逆异常转变的阈值[25].
在同一次就诊中,每个肺功能参数与临床特征的相关性采用随机截距的混合效应模型进行评估,以允许使用来自所有就诊的数据并考虑重复测量。模型根据年龄、性别和长度(随时间变化)进行调整。在研究期间,基线临床特征对肺功能z评分基线变化的影响采用随机受试者和年龄效应的混合效应模型以及年龄和临床测量之间的相互作用进行评估。胸片评分随年龄变化的斜率估计来自随机截距的混合效应模型。在这项产生假设的研究中,没有对多次比较进行调整。使用R统计包2.13版(R统计计算基金会,维也纳,奥地利)进行分析。
结果
参与者和收集的数据
2003年至2006年间,来自10个地点的100名参与者被招募。90名参与者获得246个可接受的RVRTC测量值,96名参与者获得303个可接受的FRC测量值。从98名参与者中获得171张胸片(96张来自注册,3张来自6个月的访问,72张来自12个月的访问)。均值±sd胸片与相应肺功能检查间隔时间为-9.1±24.9天;中位时间为0天。
研究对象的入组特征载于表1.均值±sd入组年龄14±6.2个月。大多数参与者(78%)具有最小的CFTR功能(功能类1、2或3的两个等位基因突变)。21%通过新生儿筛查诊断。平均身高和体重百分比略低于一般人群的平均水平。近一半的父母报告说没有咳嗽,11%的父母报告说接触过香烟在子宫内或者出生后。由于观察到父母报告的咳嗽分布,在所有后续分析中,咳嗽被分为有咳嗽和无咳嗽。均值±sdFEF75%入组时z-score轻度降低(-0.47±1.5),FRC平均z-score略有升高(1.77±2.5)。FEF低75%z值表示气流受限,较高的FRC z值表示恶性膨胀。胸片评分一般在轻度范围内,平均为±sdBrasfield评分22±1.5,均数±sd威斯康辛州得分3.5±2.7。
胸片
基于随机选取的30张x线片的重复评分,Brasfield系统的组内相关系数为0.50 (95% CI 0.17-0.73), Wisconsin系统的组内相关系数为0.56 (95% CI 0.27-0.77)。在注册时,96名参与者中有6人在威斯康星系统中没有检测到异常(得分= 0),同样的6人在布拉斯菲尔德系统中没有检测到异常(得分= 25)。入学时威斯康星和布拉斯菲尔德分数的相关性为r = -0.75 (95% CI -0.67 - -0.81, p<0.001) (图1).在1年的研究期间,威斯康星和布拉斯菲尔德胸片评分均随着年龄的增长而显著恶化(威斯康星平均每年斜率0.86,95% CI 0.31-1.41, p = 0.005;Brasfield年平均斜率-0.71,95% CI -1.01 - -0.41, p<0.001) (图2).在141例胸片中,40例(23%)的Wisconsin评分≥5,41例(24%)的Brasfield评分<21,提示患者可能转变为不可逆的肺部疾病[25].25例胸片威斯康星评分≥5,布拉斯菲尔德评分<21。评分与父母报告的咳嗽之间没有相关性:威斯康星评分≥5的or为1.62 (95% CI 0.71-3.67),布拉斯菲尔德评分<21的or为1.20 (95% CI 0.53-2.73)。(OR >1表示较差的胸片评分与咳嗽的存在有关。)
肺功能
如先前出版[1],所有可接受的肺功能指标的平均z-评分(95%置信区间)如下:FRC 1.92 (1.39-2.45), FEV0.5%0.06 (-0.15-0.26), fef75%-0.52(-0.78 - -0.25)。此外,FEV0.5%随着年龄的增加,FEF明显恶化(斜率-0.6,95% CI -0.83 ~ -0.37),且有恶化趋势75%及随年龄增加而增加的FRC [1].
肺功能与临床特征的关系
在同一次研究访问中,每个临床特征与每个肺功能参数的相关性显示在表2,来自混合效果模型。威斯康辛州胸片评分与FRC之间存在显著相关性:胸片评分高1个单位(较差)与FRC平均高4.62 (95% CI 0.66-8.59) mL(较差)相关。此外,孤立的人群之间也存在显著的关联金黄色葡萄球菌从最近的呼吸培养和FRC:培养阳性金黄色葡萄球菌FRC平均升高19.3 mL (95% CI 5.1-33.4)。父母报告的咳嗽平均为34.6 mL·s−1(95% CI 64.2-5.1)降低FEF75%.这些临床特征均与重度恶性通货膨胀(FRC)和气道阻塞(FEV)无关0.5和FEF75%).任何肺功能参数与吸烟暴露之间都没有发现显著的相关性,铜绿假单胞菌培养状况、CF基因型功能等级、体重百分位、Brasfield胸片评分、呼吸频率或血氧测定。
基线的影响铜绿假单胞菌培养状态、基线体重百分位、CFTR功能等级和吸烟暴露对肺功能z评分(FEV0.5, FEF75%和FRC)通过在随机截距和斜率的混合效应模型中包括年龄和临床测量之间的相互作用来评估。未检测到任何基线特征对任何肺功能参数变化率的显著影响。
讨论
在这一美国多中心CF患儿队列研究中,我们之前报道过平均肺功能恶化[1],我们现在报告平均布拉斯菲尔德和威斯康星州胸片评分也显著恶化超过1年的间隔。我们还发现威斯康辛州的胸片评分较差金黄色葡萄球菌呼吸道感染与恶性通货膨胀(FRC较高)显著相关,父母报告的咳嗽与外周气道阻塞(FEF较低)显著相关75%).我们没有观察到这些特征对恶性通货膨胀和气道阻塞的生理一致影响的原因尚不清楚。
胸部ct显示早在3个月大时就可发现支气管扩张[12],但价格昂贵,并有与辐射和麻醉相关的风险。在患有CF的学龄儿童和青少年中,S安德斯et al。[26]最近的研究表明,胸片和CT扫描一样,是未来肺功能障碍的重要预测因素,威斯康星和布拉斯菲尔德胸片评分在检测异常胸部CT方面具有极好的敏感性[27].威斯康辛CF x光片评分系统是专门开发的一种替代老的评分系统,如Brasfield,以敏感于轻度CF肺病[19],尽管这两种系统都没有被开发出来用于检测现在通常在婴幼儿中出现的非常轻微的异常,比如我们队列中的那些。
据我们所知,我们的研究是第一个专门比较婴儿的威斯康星和布拉斯菲尔德胸片评分的研究,评估他们在这个年龄范围内随时间的变化,并将胸片评分与iPFTs进行比较。两种评分系统都能够检测到异常,尽管不一定是在同一参与者中。我们的研究结果并不表明在这个年龄范围内,一种系统优于另一种系统。在最好的可能情况下(单个训练有素的计分员),两种计分系统的评分员内部可变性是公平的(类内相关系数(ICC) = 0.5)。事实上,cf特异性CT评分系统的评分者内部变异性更好(已发表研究的ICC为0.8-0.95)[28,29].此外,经验不足或多名评分者的可变性可能更大,降低了胸片评分的实用性。我们的研究结果表明,虽然布拉斯菲尔德和威斯康辛评分可能都是适合婴儿的评分系统,具有相似的检测异常的能力,但要以确保准确和可重复的结果的方式实施它们可能具有挑战性。值得注意的是,这两个评分系统评估的都是硬拷贝电影,而不是数字化的电子图像。使评分系统适应数字图像可能会改善评分者内部和内部的可变性。
本研究发现肺功能(FRC)与近期发病有关金黄色葡萄球菌感染补充了Pillarisettiet al。[2他们发现,在一组接受筛查的澳大利亚新生儿中,FEV0.5感染病毒的人z分数下降得更快金黄色葡萄球菌.两项研究都表明金黄色葡萄球菌婴儿肺功能的研究。此外,在威斯康辛新生儿筛查试验中,Farrellet al。[25]发现威斯康辛州胸片评分与两种呼吸培养阳性的发生之间存在关联金黄色葡萄球菌在2岁前。相对于Pillarisettiet al。[2],以及我们在患有CF的学龄前儿童中的发现[11,30.],我们没有检测到显著的影响铜绿假单胞菌肺功能感染。这可能是由于少数婴儿感染假单胞菌在我们的队列中,由于观察到气道阻塞(低FEV0.5和FEF75%)和恶性通货膨胀(更高的FRC)在生物学上是合理的。我们发现咳嗽与外周气道阻塞(FEF)之间的联系75%)证实了Kozlowskaet al。[10]在伦敦CF协作婴儿队列中,以及我们自己在婴儿和学龄前CF儿童中的发现[11].
我们研究的优势包括我们队列的相对较大的规模和多中心性质,提高外部效度,以及严格的质量控制和集中过度阅读所有iPFT数据,并由单一经验丰富的评分人员对所有胸片进行评分,最大限度地减少错误分类。局限性包括观察期短(每个参与者1年)和缺乏更具侵入性的检查,如CT扫描或支气管肺泡灌洗。我们依靠口咽培养进行呼吸道微生物学检测,已知相对于下气道培养诊断准确性有限[31].此外,由于我们队列中的婴儿是在相对“成熟”的年龄(入学时的平均年龄为14个月)入组的,我们的结果可能不适用于出生后不久通过新生儿筛查诊断的新生儿。最后,考虑到进行了多项统计检验,我们的一些结果可能是偶然的,应该在其他队列中得到证实。
总之,我们的研究结果表明,婴儿PFTs和胸片都可能有助于监测婴儿CF肺病,但也强调了每种方式的挑战。婴儿肺功能检查(容积描记术和RVRTC)需要镇静、大量训练和昂贵的设备,与临床特征没有很强的相关性。同样,虽然胸片在早期结构性气道损伤的检测中可能发挥作用,但目前进行可靠和准确评分所需的专业知识限制了其实用性。因此,CF婴儿肺部疾病监测的“圣杯”仍然难以捉摸。通过多次呼吸冲洗测量的肺间隙指数有望作为一种敏感和无创的早期通气异质性测量方法[4,32- - - - - -34],但婴儿的测试条件仍在验证中,可能并不比婴儿的RVRTC更敏感[4,35].在未来,胸部磁共振成像可能用于评估结构和功能的各个方面,而没有CT相关的辐射风险,但仍在验证中[36].事实上,对CF患儿肺部健康的监测可能总是需要多种模式,以提供肺结构、功能以及感染和炎症状态的补充信息。目前,必须在个体基础上权衡更具侵入性和更准确的工具(如CT扫描、支气管肺泡灌洗和麻醉iPFTs)和侵入性较低但不太准确的工具(如胸片和口咽培养)的风险收益比。
致谢
作者隶属于:M. Rosenfeld,儿科,肺医学部,华盛顿大学医学院和西雅图儿童医院,西雅图,华盛顿州,美国;点美国威斯康辛州麦迪逊市威斯康辛大学医学和公共卫生学院Farrell;M. Kloster,美国华盛顿州西雅图儿童医院囊性纤维化治疗发展网络协调中心;J.O. Swanson,美国西雅图儿童医院放射科;美国北卡罗来纳大学教堂山医学院放射学系T. Vu;L. Brumback,华盛顿大学生物统计系,西雅图,华盛顿州,美国;J.D. Acton,美国俄亥俄州辛辛那提市辛辛那提儿童医院医疗中心;R.G. Castile,美国俄亥俄州哥伦布市俄亥俄州立大学医学和公共卫生学院全国儿童医院围产期研究中心儿科科;A.A. Colin,美国佛罗里达州迈阿密迈阿密大学医学院儿科系; C.K. Conrad, Dept of Paediatrics, Stanford University School of Medicine and Lucille Packard Children's Hospital, Stanford, CA, USA; M.A. Hart, Dept of Paediatrics, Case Medical Center University Hospitals of Cleveland Rainbow Babies and Children's Hospital, Cleveland, OH, USA; G.S. Kerby, Dept of Paediatrics, The Children's Hospital and University of Colorado Denver, Aurora, CO, USA; P.W. Hiatt, Dept of Paediatrics, Baylor School of Medicine, Houston, TX, USA; P.J. Mogayzel, Dept of Paediatrics, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD, USA; R.C. Johnson, Dept of Paediatrics, Division of Paediatric Pulmonology, North Carolina Children's Hospital, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC, USA; S.D. Davis, Dept of Paediatrics, Division of Paediatric Pulmonology, North Carolina Children's Hospital, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC, and Section of Paediatric Pulmonology, Allergy and Sleep Medicine, James Whitcomb Riley Hospital for Children, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, USA.
我们要感谢S. Wilcox(科罗拉多大学,丹佛,CO, USA)在评估肺功能测试方面的宝贵帮助,以及A. Laxova在胸片存储程序方面的协助。我们要感谢所有参与这项研究的患者和家属,以及所有使这项研究成为可能的研究协调员。
脚注
支持声明:本研究由囊性纤维化基金会(ROSENF03AO和DAVIS08Y2)。点法雷尔获得了美国国立卫生研究院Dlr34108基金的支持。
利益冲突:可以在本文的在线版本中找到信息披露www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2012年8月31日。
- 接受2013年3月18日。
- ©2013人队