摘要
关于噻托溴铵在COPD中的心血管风险的结论必须等待适当设计的研究结果http://ow.ly/mAoBD
每日吸入一次的抗胆碱能药噻托溴铵通过汉迪哈勒干粉装置,标志着慢性阻塞性肺疾病(COPD)管理的一个新时代。它为患者提供的毫无疑问的好处使其成为该适应症的市场领导者;改善肺功能、运动能力和健康状况,减少发作频率[1- - - - - -3.].在为期4年的大型隆升(了解噻托溴铵对功能的潜在长期影响)研究中,噻托溴铵治疗也与降低全因死亡率有关[1,4].为了应对这一成功,并提高易用性,特别是在灵活性有限的老年患者中,勃林格- Ingelheim开始开发Respimat软雾吸入器(SMI),当剂量为5 μg tiotropium时,其肺量测量改善不低于18 μg tiotropium HandiHaler剂量[5,6],并且在长达12个月的研究中显示,在其他终点方面也有类似的改善,包括降低慢性阻塞性肺病恶化的风险[7,8].然而,在三项Respimat研究中,一个意想不到的发现是死亡风险的不平衡,仔细观察似乎发生在心血管疾病患者,特别是有心律失常病史的患者[7,8].针对这一安全问题,制造商勃林格殷格翰与监管机构进行了磋商[9],首先开始了一项名为TIOSPIR (Tiotropium在Respimat中的安全性和性能试验)的大型研究(17000名参与者)NCT01126437),被用来检查死亡率的不平衡[10].其次,他们建立了一项额外的药代动力学研究,比较了HandiHaler和Respimat SMI的全身暴露情况[11].尽管采取了这些行动,一些人认为已经有足够的证据表明噻托溴姆Respimat SMI增加了慢性阻塞性肺病患者的死亡风险,应在全球范围内停用[12,13].我要捍卫的相反观点是,首先,尽管有证据表明,在心脏病患者中使用抗胆碱能药物有心血管风险,但来自临床试验的证据表明,Respimat SMI设备增加了死亡风险,这是不确定的。第二,对这种所谓的死亡风险增加所提出的机制是推测的,没有事实支持。此外,等待旨在解决这些问题的研究结果是合理的。最后,对于一种疗效和安全记录一般都非常令人满意的药物的安全问题,适当的反应是确定“有风险”的人群,并确保处方医生意识到并避免在这类患者中使用该药物。Respimat SMI的过早撤出将会使针对呼吸道疾病的抗胆碱能药领域的研究倒退(如.在哮喘和支气管扩张)和限制了解这类药物的治疗潜力的进展。
对高危心脏病患者使用抗胆碱能药的安全性的关注并不新鲜,也并不局限于噻托溴铵和Respimat SMI给药装置[14- - - - - -18抗胆碱能药的“促心律失常”和“促缺血”作用在最近的一篇意见书中有充分的讨论范Bruelet al。[16].然而,尽管有这些证据,抗胆碱能药良好的风险效益比确保了它们在COPD中的持续使用,如Kesten等.[19的29个噻托溴铵试验和隆升研究,在这些试验中,所有的死亡都经过了仔细的裁决[1].噻托溴铵治疗与心肌事件或中风死亡风险增加无关[1].这一结论得到了美国联邦药品管理局(FDA)的支持icheleet al。[9明智地评论道:“我们已经进入了一个越来越频繁地发表元分析的时代,其中一些分析发现了潜在的安全信号。这种发表通常导致紧急呼吁立即采取管制行动,而不承认meta分析和综合分析的数据解释可能存在缺陷,如在噻托溴铵评价中遇到的缺陷。我们在评估过程中必须采取有节制的克制,以确保安全药物继续留在市场上,并确保它们的使用不会受到不必要的限制,从而阻碍对需要它们的患者进行有益的干预。FDA对潜在安全信号的持续评估需要评估来自多个来源的所有可用数据,目的是以对医生和患者透明的方式得出合理的结论。”除此之外,可以补充的是,对同样有限的数据进行重复分析,即使采用改进的方法,也不会提高见解[20.].然而,FDA承认,围绕Respimat SMI配方的担忧尚未解决,需要进一步检查[9].对噻托溴铵的所有试验普遍存在的具体担忧是,真正的风险可能被方法问题所掩盖;即,将猝死记录为一般死亡,使用卒中和心肌事件的综合评分,并将不稳定心律失常、在过去6个月内有心衰或心脏病发作史的患者排除在试验之外,用于勃林格Ingelheim赞助的所有噻托溴铵试验[18,21].
但目前的争论关注的是噻托溴铵Respimat SMI,而不是噻托溴铵总体上的安全性,大概是因为HandiHaler配方被认为是安全的,而且撤药不合理。因此,安全性(或危害)的比较应该是tiotropium Respimat SMI和tiotropium HandiHaler之间的。然而,引发这种担忧的试验并没有将tiotropium Respimat SMI与HandiHaler进行比较,而是与安慰剂进行比较。只有TIOSPIR研究解决了这个问题[10].但是,适当的做法是检查这些问题所依据的证据。Singh等.[18],由此得出全因死亡率的综合死亡率估计数与安慰剂为1.46(95%可信区间1.01-2.10;p = 0.04, I2= 24%),有几个局限性。首先,在六项可用的安慰剂对照研究中,只有五项被纳入,而且结论是由三项一年期研究驱动的,其中存在死亡率失衡[7,8].值得注意的是,他们没有包括第六项研究(BI1201.14 ClinicalTrials.gov参考文献)NCT00528996),这是一项对850多名患者进行的为期6个月的研究,其中服用tiotropium Respimat SMI组只有2人死亡,服用安慰剂组有5人死亡[22].其次,在将死亡分配给治疗组(BI205.251和BI205.2522)时存在错误,如果包括在内,则降低了计算风险。第三,是安慰剂组患者的差异退出问题。此外,在观察到不平衡的两项研究中的一项中,安慰剂组的死亡率异常低(0.77%),而其他研究中接受安慰剂治疗的患者的死亡率通常在1.5%至2.5%甚至更高[8].缺乏一致性的结果在临床试验中并不罕见,即使在双胞胎研究中,也没有明显的原因。这是tiotropium Respimat SMI试验结果不平衡的合理解释。考虑到这些不确定性,特别是缺乏两种设备同等剂量给药噻托溴铵的直接比较,适当的反应是进行这样的研究,充分检查死亡率,并等待结果,然后再得出使用Respimat SMI设备风险更大的结论。TIOSPIR研究检测了两种剂量的tiotropium Respimat SMI(每天2.5 μg和5 μg),预计将在今年晚些时候得出结果。
关于Respimat SMI的第二个担忧是,根据有限的信息推定,使用该设备后,全身接触噻托溴铵的几率会大大增加。因此,由于其以细雾的形式释放,患者可能暴露在“更高的峰值浓度和整体暴露中,提供了一种可能的差异毒性机制”[18].关于Respimat SMI制剂的药代动力学信息的缺乏,可能是由于噻托溴铵在COPD的治疗中已得到很好的证实,并有令人满意的安全记录,具有广泛的治疗窗口。因此,主要要求是确保基于肺功能的临床等效性。对不同剂量(1.25、2.5、5和10 μg每日一次)进行了评估。年代ingh等.[18]等人将他们的观点建立在双药效研究(BI205249和BI205.250)的基础上,其中药代动力学(PK)是在一个具有有限时间点的非随机亚组上进行的,其中最早的一次是在剂量后10分钟[5,17,18].在第29天,10分钟和每小时至6小时,这些研究预先指定的集合分析中,tiotropium Respimat SMI 5 μg的血药浓度略高于HandiHaler 18 μg剂量的血药浓度(10分钟的血药浓度几何平均峰值11.5 pg·mL)−1与8.5 pg·毫升−1只有10 μg Respimat SMI剂量具有较高的峰值。前一种差异不太显著,因为研究中有相当多的学科间差异,这在两组中是相似的。这两种装置的全身暴露范围在相等的范围内[5].在另一项类似设计的研究中,两种设备在稳定状态下的10分钟峰值也具有相同的治疗效果(噻托溴铵的几何平均血浆浓度为94.4 pg·mL−189.6 pg·mL−1分别为5 μg Respimat SMI和18 μg HandiHaler) [6].
然而,最相关的证据来自最近通过随机、安慰剂和主动对照、双盲、五向交叉设计(BI205.458, ClinicalTrial.gov参考文献NCT1222533)进行的PK研究,该研究首次比较了三种剂量的tiotropium Respimat SMI(1.25、2.5和5 μg或安慰剂)与18 μg的HandiHaler。154例慢性阻塞性肺病患者被随机分组[11].主要观察指标为4周稳态时噻托溴铵的最大血药浓度(ss),安全性监测包括心电图。为确保充分读出血浆水平,在给药后-5、2、5、7、9、12、15、30、40和60分钟及2、4和6小时收集样本。研究结果尚未发表,但已在ClinicalTrials.gov上报道。11],似乎证实了三种Respimat SMI剂量的血浆噻托溴铵的剂量顺序。Respimat SMI 5 μg的生物利用度明显低于HandiHaler 18 μg。resmat SMI 5 μg ~ HandiHaler 18 μg的检测与对照的几何平均比为81% (90% CI 73 ~ 89%)马克斯,党卫军AUC为76% (90% CI 70-82%)0胜,党卫军.重要的是,两种设备(所有剂量)达到最高血浆水平的中位时间为5-7分钟,PK参数的变异性相似[11].这些结果是令人安心的,不支持的假设,Respimat SMI导致早期全身暴露噻托溴铵给药后。
治疗学的一个原则是确定能从治疗中受益的患者群体,并确定其风险最小且可接受。对噻托溴铵(两种制剂)研究设计的不当批评,包括TIOSPIR研究,其中可能处于最高风险的患者被排除在外;肾病患者(噻托溴铵清除受损可能导致血浆水平升高)、"不稳定"心律失常、心力衰竭或近期发生心肌梗死的患者[13,20.,21].文章指出,COPD患者年龄较大,许多患者有心脏和其他并发症,排除他们将提供关于噻托溴铵安全性的错误结论。然而,在临床疗效试验中,排除可能影响疗效评估的合并症患者是标准做法。特殊高危类别的患者最好在单独的适当设计和动力试验中进行研究。更常见的是,这类患者被排除在外,登记告诫不要将其用于未列入的患者类别。应该指出的是,心脏疾病的总体情况以及心血管疾病的药物使用并不是噻托溴铵研究的排除标准,而且,除了Respimat SMI研究的回顾性亚组分析中存在的节律障碍外,没有显示心脏病患者的风险增加[1].TIOSPIR研究采用与以往试验相同的排除标准是合适的,因为研究问题不是tiotropium在高危患者中的一般安全性,而是Respimat SMI制剂对于适应症和HandiHaler所针对的患者是否与HandiHaler一样安全。
进一步提出的撤回Respimat SMI设备的论据是基于需要。我们需要噻托溴铵利米特吗?尽管设计和配方相当简单,但Handihaler将噻托溴铵制成粉末的记录确实不错。此外,设计一项研究来区分一种吸入器设备与另一种吸入器设备的好处是非常具有挑战性的。然而,很少有临床医生怀疑偏好与坚持有关,一些患者在使用需要灵巧的设备时有困难,一些人对粉末配方的耐受性很差。当在同一患者群体中使用多种更有潜在危险的吸入方法(喷射和超声喷雾器和其他给药设备的剂量通常都很高且不可能标准化,且具有将抗胆碱能药物输送到外周气道的相似潜力)时,基于微小理由要求撤回一种设备是不一致的。
总之,呼吁在全球范围内撤回tiotropium Respimat SMI是谨慎的错误,因为围绕着tiotropium Respimat SMI设备在同等剂量的疗效下比HandiHaler更危险这一主要担忧存在相当大的怀疑。其次,因为Respimat SMI明显增加死亡率的假定机制没有得到PK数据的支持,也没有其他可能增加风险的原因。第三,Respimat SMI试验强调的安全性问题与已确定的该类药物治疗慢性阻塞性肺病的安全性问题既不是新的,也不是不同的,更好的解决方法是提醒处方医生,抗胆碱能类药物,就像其他几类药物一样,在心律失常、不稳定心脏疾病和肾功能衰竭的高风险患者中应谨慎使用。有人认为,以基于同样有限数据的评论、社论和禁止呼吁的形式关注Respimat SMI数据是不幸的,特别是在几个月内,旨在解决主要问题的研究结果将会公布的情况下。虽然患者的安全仍然是最重要的,历史不会奖励自满和优柔寡断,但决策必须基于证据和平衡,服务于我们所服务的患者的更广泛的利益。
脚注
利益冲突:可以在本文的在线版本中找到相关信息www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年3月8日。
- 接受2013年4月11日。
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