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10年来tiotropium被引入临床实践中,它已成为维护主体长效支气管扩张剂治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)。多个随机对照试验证明其有效性作为干预可以改善肺功能,生活质量,症状控制和运动能力,并降低COPD患者急性加重。1
随后引入tiotropium,证据从肺部健康研究ipratropium,短效抗胆碱能药物广泛使用tiotropium之前,与吸烟intervention-ipratropium心脏死亡的风险更大(一)臂与吸烟相比intervention-placebo (SI-P)手臂。2有优势的心律失常的原因住院是一组,因为相对高发的室上性心动过速。因为戒烟率两组相似,ipratropium看起来是可能的原因。
后,美国食品和药物管理局,由意识到增加中风的风险池数据来自29个试验tiotropium通过厂家提供的一份报告,2008年3月发布了预警。3同年晚些时候,一个17试验的荟萃分析(ipratropium (n = 5)和tiotropium (n = 12))显示的风险增加的主要复合终点心血管死亡、心肌梗死或中风(相对危险度1.60,95%可信区间1.22到2.10)和全因死亡率(相对危险度1.29,95%可信区间1.00到1.65)。4吸入抗胆碱能类显著增加心肌梗死的风险(相对危险度1.52,95%可信区间1.04到2.22)和心血管死亡(相对危险度1.92,95%可信区间1.23到3.00),但不是中风(相对危险度1.46,95%可信区间0.81到2.62)。
然而,在2008年晚些时候也理解潜在的长期影响函数Tiotropium(提升)的研究中,5tiotropium最大的随机试验显示,与安慰剂相比tiotropium与死亡率的风险增加无关(HR 0.89, 95%可信区间0.79到1.02),心肌梗死(相对危险度0.73,95%可信区间0.53到1.00)或中风(相对危险度0.95,95%可信区间0.70到1.29)。虽然不是调整为多个比较,灵敏度分析显示显著降低全因死亡率的protocol-defined治疗期。这些可靠的发现一起减少慢性阻塞性肺病急性加重和改善肺功能和生活质量造成有利的功效/安全性tiotropium成立。然而,安慰是考虑到受试者的风险最大的心血管事件(中度到重度肾功能损害或心肌梗死的近代历史,不稳定或危及生命的心律失常,或与心力衰竭住院)被排除在这项研究中,从而限制的generalisability发现。6
这种不确定性进入了一个新的装置,Respimat,细水雾的交付tiotropium剂量吸入器独立于吸气努力和耐心协调,和一个小的潜在好处气溶胶粒度,因此更加统一交付给规模较小的航空公司。7在2011年,英国医学杂志(BMJ)发布的系统回顾和荟萃分析的随机安慰剂对照试验tiotropium解决方案使用雾吸入器(tiotropium Respimat)治疗慢性阻塞性肺病。8它死亡的风险增加了50% tiotropium Respimat。来洞察这些发现的临床和公共健康的意义,值得研究更详细地研究,提出了批评,影响的潜在机制和进一步的数据,自出版以来发表在12个月。
系统回顾和荟萃分析包括所有平行组,随机,安慰剂对照试验tiotropium Respimat治疗慢性阻塞性肺病,死亡率和报告数据的至少30天时间。8全因死亡率的相对风险估计使用固定效应分析,异质性与我进行评估2统计。总共包括五个试验,12周的两个和三个12个月期间,共有6522名调查对象的研究。Tiotropium Respimat显著增加全因死亡率的风险(相对危险度1.52,95%可信区间1.06到2.16,p = 0.02,我2= 0%)和心血管死亡(相对危险度2.05,95%可信区间1.06到3.99)。剂量反应影响的研究结果暗示全因死亡率相对风险为1.46 (95% CI 1.01 - 2.10)和2.15 (95% CI 1.03 - 4.51)估计5和10µg准备,分别。整体估计没有显著改变了敏感性分析使用随机效应模型,分析限制在三个试验1年的时间,或加入更多的初步数据tiotropium Respimat从一个未发表的研究。在社论计算出一个超额死亡可以预计每121名慢性阻塞性肺病患者治疗5µg Respimat剂量的12个月。9
六个主要的批评已经先进的关于荟萃分析和解释。10,11首先,勃林格殷格翰的发言,制造商tiotropium Respimat,质疑的有效性分析;然而,两个独立的系统评价和荟萃分析进行原创BMJ出版报道类似的重大风险增加的全因死亡率tiotropium Respimat。1,12的Cochrane系统评价的数据库报道皮托或为1.47 (95% CI 1.04 - 2.08)1和最近的系统回顾和荟萃分析混合治疗比较董和他的同事报告或1.51 (95% CI 1.06 - 2.19)。12因此,它是合理的得出的结果BMJ出版是健壮的。
第二批判数据有关10µg tiotropium Respimat准备不应包括在主要因为它不是销售与分析科克伦手册建议合并的所有相关治疗武器为一组。13发现有关10µg tiotropium Respimat准备也允许调查潜在的剂量反应关系。这是有关中度到重度肾损害的临床情况,导致血浆tiotropium浓度增加一倍。14因此,一些老的COPD患者和中度到重度肾功能损害(与肌酸清除< 50毫升/分钟)服用5µg准备可能有相同或更高的系统性接触tiotropium肾功能正常的患者自主tiotropium 10µg准备。
第三批判死亡原因多样化,软弱,因为这是自然复合端点的全因死亡率和心血管死亡的风险显著增加。心血管风险的重要性被观察还建议,在最大的随机对照试验,慢性阻塞性肺病患者心脏疾病或节律障碍是在一个特别大的心脏死亡风险tiotropium Respimat(相对风险4.0,95%可信区间1.2到14.1,8.6,95%可信区间1.1到67.2,分别)。15
第四批判担忧的潜在影响更高的提取率与安慰剂引入偏见暴露于不同时期的治疗、随访和选择性报告结果,还提出的一个问题科克伦评论。1这种潜在的偏差最小化了审判人员采取了措施以确定所有随机患者的重要地位,即使他们已经停止治疗,从而实现几乎完全捕捉死亡率的结果。8
第五个评论也是全面的BMJ出版8是死亡率的增加可以归因于一个基线失衡风险由随机或异常低的死亡率在这些试验的对照组。系统随机的失败是极不可能tiotropium Respimat和安慰剂组比较基线特征在所有的试验中,有足够的在随机分配隐藏。
第六个批评是,发现从tiotropium Respimat研究在某种程度上可能是有缺陷的风险并没有观察到较大的提升研究中没有增加死亡的风险。当然,有显著差异的风险之间的死亡率Handihaler Respimat吸入器和两个独立的荟萃分析的报道。1,12主要有两种可能性,也许可以解释这一点。首先,Respimat设备可能会导致更大的系统性接触tiotropium。高血浆浓度峰值已经证明10µg剂量Respimat比18µg tiotropium Handihaler剂量,虽然通过Respimat 5µg剂量相关的比较数据不一致。16,17另一种可能性是,tiotropium Respimat研究使用严格的排除标准低于那些受雇于隆起,导致更大的潜力,包括肾功能损害和心血管疾病患者与tiotropium患心脏死亡。然而,这种解释是有限的在某种程度上的不一致报告纳入和排除标准tiotropium Respimat研究研究之间的协议和出版的手稿。此外,包罗万象的排除标准如“那些有疾病的人可能面临风险,因为参与的调查员和中心的影响非常敏感,导致选择性偏差可能无法确定事后,并让它很难确定哪些患者被排除在外。
什么是主要的研究一直以来出版BMJ出版吗?除了科克伦数据库回顾,1系统回顾和混合治疗比较的随机对照试验的荟萃分析药物用于治疗慢性阻塞性肺病已经发表。12本研究报道,tiotropium Respimat增加死亡的风险较常用的吸入治疗慢性阻塞性肺病包括tiotropium Handihaler(或1.65,95%可信区间1.13到2.43),长效β-agonists(或1.63,95%可信区间1.10到2.44)和长期代理beta-agonist吸入激素联合治疗(或1.90,95%可信区间1.28到2.86)。更明显的心血管死亡风险,严重的慢性阻塞性肺病患者,在一个更高的剂量。
其他相关研究中,提出了在最近的欧洲呼吸学会在维也纳会议2012年9月,从荷兰全科医师的数据库提供了证188bet官网地址据,使用tiotropium Respimat在临床实践中可能是导致COPD患者过量死亡。18使用Respimat增加死亡的风险(HR 1.52, 95%可信区间1.24到1.87),这种联系仍然在调整(HR 1.33, 95%可信区间1.07到1.65)。
因此,最初的BMJ出版经受了密集的评论,随后出版的两个独立的荟萃分析1,12这可以被认为是1级的科学证据表明tiotropium Respimat会增加心血管疾病的风险和全因死亡率。伴随惯例数据库的数据表明,这些发现generalisable标准的临床实践。18虽然增加了心血管事件和死亡的机制尚未完全阐明,有合理的解释,结合已知的抗胆碱能药物的特点及其对心脏生理的影响,以及不同的沉积和药物动力学tiotropium由雾吸入器。6
这个证据暗示了处方,监管机构和制造商。Tiotropium Handihaler设备当前可用的临床疗效和安全性已在慢性阻塞性肺病患者未伴有中度到重度肾功能损害,心肌梗死史,最近的不稳定或危及生命的心律失常,与心力衰竭住院。在缺乏证据的临床效益与tiotropium Respimat相比tiotropium Handihaler,19可以推荐的5和10µg准备tiotropium Respimat不应规定治疗慢性阻塞性肺病。
引用
脚注
资金一个也没有。
相互竞争的利益RB收到勃林格殷格翰集团资金支持出席一个研讨会。CJ最近被邀请加入一个勃林格殷格翰集团顾问委员会。
出处和同行评议委托;内部同行评议。
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