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背景积极治疗比较安全信息对所有患者吸入药物治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)是有限的。我们的目的是比较全面和心血管死亡的风险在COPD患者吸入药物。
方法通过系统的数据库搜索,我们确定的随机对照试验tiotropium软雾吸入器,tiotropium HandiHaler,长效β2受体激动剂(腊八粥),吸入激素(ICS), LABA-ICS结合至少6个月的治疗时间。直接比较和混合治疗比较(MTC)进行了荟萃分析来估计每个比较死亡的合并口服补液盐。
结果42试验52 516受试者包括在内。固定效应模型的矿渣MTC荟萃分析表明tiotropium软雾吸入器与整体死亡与安慰剂比较的普遍风险增加(或1.51;95%可信区间1.06到2.19),tiotropium HandiHaler(或1.65;95%可信区间1.13到2.43),腊八(或1.63;95%可信区间1.10到2.44)和LABA-ICS(或1.90;95%可信区间1.28到2.86)。更明显的心血管死亡风险,严重的慢性阻塞性肺病患者,在一个更高的剂量。LABA-ICS相关的死亡风险最低的在所有治疗。没有多余的风险以tiotropium HandiHaler或腊八粥。结果相似MTC和直接比较荟萃分析,随机效应模型精度较低。
结论我们的研究提供了一个比较安全的为每个类别的光谱吸入药物。Tiotropium软雾吸入器有更高的死亡风险,应小心使用。
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- 临床流行病学
- 慢性阻塞性肺病药理学
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- 肺结核
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- 肺癌
来自Altmetric.com的统计
关键信息
关键问题是什么?
死亡率的差异是什么吸入药物对慢性阻塞性肺病(COPD)患者?
底线是什么?
我们混合治疗对比分析表明tiotropium软雾吸入器有一个整体死亡的重大风险与安慰剂比较和其他吸入药物。更明显的心血管死亡风险,严重的慢性阻塞性肺病患者,在较高剂量。相比之下,长效β2受体激动剂(腊八粥)吸入皮质类固醇(ICS)组合,tiotropium HandiHaler腊八粥有相对安全的配置文件,和LABA-ICS似乎总死亡风险最低的慢性阻塞性肺病患者。
为什么要读吗?
针对每个吸入药物的安全范围,我们的研究结果为医护人员提供了实质性的影响。研究结果提醒医生,他们应该把病人的条件考虑,开tiotropium软雾吸入器更谨慎和考虑替代治疗高危人群。
介绍
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一个巨大的全球疾病负担。1,2慢性阻塞性肺疾病的全球倡议指南推荐吸入长效抗胆碱能类和β2受体激动剂(腊八粥)维持治疗慢性阻塞性肺病。2附加治疗患者的吸入激素(ICS)表示反复发作。2然而,吸入药物的一个协会和心血管并发症已经指出,这可能与其药理作用相关。3,4此外,慢性阻塞性肺病患者易受整体和心血管死亡。5,6因此,重要的是要检查这些药物的安全性配置文件的结果。
Tiotropium,唯一销售长效抗胆碱能,被批准作为HandiHaler干粉通过设备和解决方案通过Respimat软雾吸入器(勃林格殷格翰的发言,殷格翰集团莱茵,德国)。基于大型安慰剂对照试验的结果,W1(请注意,引用前缀' w '在网上列出附录),美国食品和药物管理局(FDA)建议tiotropium HandiHaler没有多余的总体死亡和心血管事件的风险。7号到9号然而,与整体死亡的风险增加tiotropium软雾吸入器在安慰剂对照试验指出,10W2 W3和近50%的风险增加整体死亡与安慰剂相比是一个荟萃分析报告。11腊八,美国FDA不断强调哮喘患者死亡的风险增加。12,13然而,安全担忧腊八粥在COPD患者仍然是不确定的几个试验和荟萃分析。14,15W4-W7LABA-ICS,略与利益总体存活率发现安慰剂对照试验W8观察和显著降低死亡的风险在几个荟萃分析。14,16
鉴于当前的证据,需要解决一些限制。首先,没有发表的试验同时涉及各种吸入药物安全。其次,由于样本量有限,死亡的风险由个人试验吸入药物通常是不确定的。第三,尽管传统的荟萃分析提供集中风险估计有更好的精度,获得的估计仅从直接比较试验。因此,综合比较不同吸入药物的信息是不够的。
混合治疗比较(MTC)荟萃分析有独特的力量从直接和间接比较和整合数据促进多个直接比较不同治疗方法。17综合比较死亡率的风险在COPD患者吸入药物,我们进行直接比较和矿渣MTC随机对照试验的荟萃分析。
方法
数据源和搜索
我们搜查了MEDLINE, CINAHL Cochrane图书馆和ClinicalTrials.gov从开始到2011年7月(见详细的搜索策略的在线附录)。我们检查合格的试验和系统综述文章的参考文献进行相关试验。确定未发表的试验,我们搜查了制造商的临床试验注册。18 - 20如果感兴趣的结果是不可以从原始文章或上述临床试验注册,我们联系作者或美国食品和药物管理局网站搜寻更多的信息。
研究选择
入选标准是随机,双盲,活跃或安慰剂对照试验;慢性阻塞性肺病患者的严重程度;病人接受预定义的治疗,包括tiotropium软雾吸入器,tiotropium HandiHaler,腊八,LABA-ICS和集成电路;整体试验提供的数据或心血管死亡;和试验持续6个月以上。我们排除试验如果他们包括哮喘患者,参与设定治疗手臂,只在协议和发表,在抽象,或在非英语语言。
结果测量
主要结果是整体死亡。二级结果心血管死亡是基于医学词典定义的首选项监管活动在线(参见附录)。21
数据提取和评估风险的偏见
两个调查员(YHD肉干(药师)和(医生))独立评估每个确定参考和相关特征检索符合条件的试验。评估风险的偏见的个人试验,我们应用Cochrane偏见的风险的工具。我们也记录了不良事件监测。22任何分歧被讨论和共识解决在线(参见附录)。
统计分析
我们使用意向处理分析。一个双边的α值0.05定义统计学意义。直接比较的皮托方法应用荟萃分析罕见的事件。23Mantel-Haenszel方法与固定效应模型和不同连续性校正因素进行灵敏度分析。24对于每一个成对比较,我们估计总体的风险和心血管死亡与池或和95%可信区间。统计学异质性被我评价2统计,有50%或更多的价值说明很大程度的异质性。发表偏倚评估了漏斗情节,Begg的测试和食叶蛾的测试(见附录)在线。22
贝叶斯马尔可夫链蒙特卡罗方法与固定和随机效应模型用于矿渣MTC荟萃分析(见附录)在线。17结果还是和95%可信区间(CrI)。对于每一个治疗,我们也估计总体的概率和心血管死亡和被列为最具风险干预的概率。
我们进行亚组分析解决吸入药物的风险治疗持续时间较长的试验(研究持续时间≥1年)和试验招收患者严重的慢性阻塞性肺病(1 s,用力呼气量1)< 50%的预测值)。2潜在的剂量反应关系tiotropium软雾吸入器被单独检查分层分析比较5μg /日和10μg /天tiotropium软雾吸入器与其他治疗方法。
解决可能的审判异构性问题和错误分类的心血管死亡,我们进行了额外的分析。多元回归进行调整相关人口特征(见附录)在线。敏感性分析是由不含试验ICS撤军设计,通过限制分析试验客观裁决的死因。25
占据V.9.0 (StataCorp)和WinBUGS V.1.4.3 (MRC生物统计学,剑桥,英国)是用于直接比较和MTC荟萃分析,分别。WinBUGS代码在线附录所示。预定义的协议是可以从作者的请求。
结果
符合条件的试验
共42个合格的试验报告整体死亡W1-W44心血管死亡和31日试验报告W1-W3 W5将W8-W12 W15 W17-W23 W25 W27-W44被包含在荟萃分析(在线附录和图1)。
搜索过程的流程图。*通过每个数据库引用的数量确定是731 (MEDLINE), 9 (CINAHL), 1464 (Cochrane)和40 (ClinicalTrials.gov)。†引用被确定通过书目的合格试验和系统综述文章和制药公司的临床研究注册。‡引用通常被排除不止一个原因。ICS,吸入皮质类固醇;腊八,长效β2受体激动剂;通过HandiHaler TIO-HH, tiotropium干粉交付;TIO-SMI tiotropium解决方案通过Resipmat软雾吸入器。
这些42试验了52 516例,具有类似特征的试验与不同治疗(64岁,73%为男性,37%的吸烟者,1年的时间学习,在FEV和44%的预测价值1)。然而,更多的学科结合腊八或ICS使用在基线tiotropium软雾吸入器和HandiHaler试验(表1和在线表S1和S2)。
风险评估包括研究的偏见
所有42试验是随机,双盲,24个试验处理足够的随机过程。四十一试验说明提取率,各种试验和治疗组(17%的最低价值tiotropium软雾吸入器组和ICS的最高价值33%和安慰剂组)。28试验描述失访的分数相对较低,更少的变体在不同治疗组(表1和在线表S2和S3)。不良事件监测是异构的实践研究,有六个试验(25 533名受试者)描述的客观裁决死因(在线表S3)。
直接比较分析
图2显示网络的每一个成对比较。统计学异质性最小,除了tiotropium HandiHaler与腊八整体死亡(我2= 59.4%)。
比较网络包括在分析中。答:总体死亡:N = 42。b .心血管死亡:N = 31。外延的“N”和“N”代表数量的试验报告结果和每个直接成对比较,分别。统计学异质性被表示为我2价值。ICS,吸入皮质类固醇;腊八,长效β2受体激动剂;PL,安慰剂;通过HandiHaler TIO-HH, tiotropium干粉交付;TIO-SMI、TIO-HH tiotropium干粉通过HandiHaler交付。
直接比较的结果分析总结表2。整体死亡和与安慰剂相比,tiotropium软雾吸入器是风险显著增加(或1.49;95%可信区间1.05到2.11)而LABA-ICS显示生存利益(或0.81;95%可信区间0.67到0.98)。Tiotropium HandiHaler,腊八,ICS没有多余的风险。在积极治疗比较,tiotropium HandiHaler构成风险明显高于LABA-ICS(或1.81;95%可信区间1.07到3.05)基于一个试验结果而LABA-ICS显示风险大大降低在ICS(或0.78;95%可信区间0.64到0.94)。对心血管死亡和与安慰剂相比,tiotropium软雾吸入器显示更明显的风险(或1.96;95%可信区间1.07到3.60),腊八粥是风险显著降低(或0.67; 95% CI 0.48 to 0.95). No significant difference was observed among other comparisons. The results of the Peto method were similar to those of the Mantel-Haenszel method (online table S4). Publication bias was not detected by the funnel plot, the Begg's test or the Egger's test (online figure S1).
矿渣MTC荟萃分析
列出了矿渣MTC荟萃分析的结果表2。整体死亡和固定效应模型,病人使用tiotropium软雾吸入器普遍增加的风险比接受安慰剂(或1.51;95%中国国际广播电台1.06到2.19)或那些使用tiotropium HandiHaler(或1.65;95%中国国际广播电台1.13到2.43),腊八(或1.63;95%的国际广播电台1.10到2.44)和LABA-ICS(或1.90;中国国际广播电台1.28到2.86 95%)。相比之下,LABA-ICS演示了一个有益的概要文件和安慰剂(或0.80;95%的国际广播电台0.67到0.94)或ICS(或0.77;中国国际广播电台0.64到0.93 95%)。对心血管死亡,tiotropium软雾吸入器有一个更明显的风险与安慰剂比较(或2.07; 95% CrI 1.09 to 4.16), tiotropium HandiHaler (OR 2.38; 95% CrI 1.20 to 4.99), LABA (OR 3.04; 95% CrI 1.48 to 6.55), LABA-ICS (OR 2.79; 95% CrI 1.37 to 6.02) and ICS (OR 2.39; 95% CrI 1.18 to 5.12). In contrast, LABA had a decreased risk versus placebo (OR 0.68; 95% CrI 0.50 to 0.93). In the random effects model, tiotropium Soft Mist Inhaler consistently demonstrated an increased risk of overall death versus any comparators, and showed an increased risk of cardiovascular death versus LABA-ICS. Between direct comparison and MTC meta-analyses, the direction in OR was identical for each comparison. The difference in OR was also minimal (within 10%), with the exception of tiotropium HandiHaler versus LABA or LABA-ICS (over 30%).
在所有的治疗,tiotropium软雾吸入器整体和心血管死亡的概率最高(分别为8%和3.5%),95%的近似概率被列为风险最高的治疗。相比之下,LABA-ICS整体死亡的概率最低(4.5%),有0%的概率被列为风险最高的治疗(表3)。
分析局限于试验较长的治疗时间和试验招收严重慢性阻塞性肺病患者显示出类似的结果主要的分析,虽然相关的心血管死亡风险tiotropium软雾吸入器是略高严重慢性阻塞性肺病患者使用固定效应模型(表4)。三个tiotropium软雾吸入器试验包括一组5μg /处理和两天包括一组处理10μg /天。每天使用10μg tiotropium软雾吸入器往往被关联到一个更高的整体风险死亡对所有比较器,尽管心血管死亡的风险无论tiotropium剂量(图3)。
分层分析整体死亡和心血管死亡的风险对于每一个成对比较的MTC荟萃分析,分层的每日剂量tiotropium软雾吸入器。*每日剂量的单位是毫克。中国国际广播电台,可信区间;ICS,吸入皮质类固醇;腊八,长效β2受体激动剂;矿渣MTC、混合治疗比较;PL,安慰剂;通过HandiHaler TIO-HH, tiotropium干粉交付;TIO-SMI tiotropium解决方案通过Resipmat软雾吸入器。
申请者多元回归调整人口特征没有显著改变的风险增加tiotropium软雾吸入器和其他疗法(在线表S5和S6)。ICS撤军的敏感性分析,排除试验设计和限制试验用客观裁决主要的死因产生了类似的结果分析(在线表S7和S8)。
讨论
这项研究表明,tiotropium软雾吸入器与更高的整体风险和心血管死亡与吸入安慰剂和其他药物相比,与一个潜在的剂量反应影响整体死亡。心血管死亡的风险与tiotropium软雾吸入器也更高的严重慢性阻塞性肺病患者,虽然这可能只是因为更严重的并发症损害心血管系统。相反,LABA-ICS整体死亡的风险最低。没有多余的风险以tiotropium HandiHaler或腊八粥。相比之下的全球倡议慢性阻塞性肺疾病指南推荐tiotropium或腊八作为一线维持治疗,我们的研究强调了潜在危害tiotropium软雾吸入器。这个发现应该其他风险和收益的角度权衡个人治疗并允许修改的建议管理慢性阻塞性肺病。
本研究的优势
本研究比较不同配方的tiotropium和不同类别的吸入药物。鉴于吸入药物治疗慢性阻塞性肺病的是管理的基础,医生面临的问题并不是一种药物是否应该规定而是选择哪一个。相应的我们的方法解决实际挑战和治疗决策提供信息。此外,与以前的荟萃分析相比,14 - 16,21,代谢途径W45我们有更多的试验,包括吸入长效支气管扩张剂的大量对比试验。W20这放大研究的样本量,使我们能够更精确的估计。此外,我们的子群和分层分析促进特殊人群或场景识别时,需要更多的谨慎使用tiotropium软雾吸入器。
安全tiotropium软雾吸入器
最近的一项荟萃分析报道,tiotropium软雾吸入器整体死亡的风险增加(风险比1.52;95%可信区间1.06到2.16)和心血管死亡风险比2.05;95%可信区间1.06到3.99)和安慰剂。11我们的研究进一步强调了安全问题tiotropium软雾吸入器和其他积极的治疗。提出了一些可能的机制。一是使用tiotropium软雾吸入器可以产生更高的系统药物暴露与tiotropium HandiHaler,29日虽然这不是日本的研究中观察到。30.证据也表明,患者接受高剂量的tiotropium软雾吸入器有更高的峰值浓度。29日另一个机制是潜在的基本节奏失调对死亡率的影响。数据表明,升高的风险tiotropium软雾吸入器与安慰剂比较了整体死亡的3.2倍和8.6倍心血管死亡患者的心脏节律紊乱。7然而,这个巨大风险不是在患者没有发现心律失常。7,8进一步的研究,如设计良好的随机对照试验进行比较,不同剂型和剂量的tiotropium31日必要的澄清这些假设。
安全tiotropium HandiHaler,腊八,LABA-ICS
尽管潜在危害腊八粥在哮喘患者中,我们发现没有多余腊八COPD患者的风险。腊八往往与风险增加而LABA-ICS;然而,估计是不精确的,可能的错误由于多个统计测试。同时,我们观察到tiotropium HandiHaler构成整体死亡的风险增加近80%时直接与LABA-ICS相比,虽然结果是基于一个试验,成为与矿渣MTC的分析。大量人群为基础的队列研究报道,tiotropium HandiHaler与过量的风险整体死亡与腊八(HR 1.14;95%可信区间1.09到1.19)。32然而,它指出,更多的病人在腊八集团结合ICS使用在研究期间。考虑所有的证据,LABA-ICS可能与最低的风险。还需要进一步的研究来确定最佳治疗COPD患者治疗组合和政权。
限制
我们的研究有一定的局限性。首先,我们的矿渣MTC荟萃分析的有效性依赖于人口特征的相似性的假设每个相对治疗效果的试验和同质性。33在我们的研究中,尽管有一些变化,人口特征通常是相似的和我2统计量是最小的。矿渣MTC荟萃分析可能的审判管理异构性问题,我们使用了随机效应模型和多元回归和取得了类似的结果。风险估计也一致之间的直接比较和矿渣MTC荟萃分析的方向和大小。所有这些方法提高我们的研究的有效性。然而,我们不能排除从协变量不可测量的影响。鉴于罕见的事件和很少的一些试验比较,统计学异质性或发表偏倚可能动力不足。我们也应该注意,或直接比较和矿渣MTC荟萃分析之间的差异尤为明显的比较tiotropium HandiHaler与腊八或LABA-ICS,这可能与参与这些比较少量的试验。34第二,一些试验prevalent-user设计W8 W20或设计调查ICS戒断效果而不是治疗效果。值得注意的是,有很高比例的受试者腊八或ICS使用tiotropium试验相结合。我们的灵敏度分析和多元回归调整比例的同时使用腊八或ICS改变不了主要的发现。然而,进一步的研究是必要的澄清这些药物的独立或附加效应考虑这些复杂的元素。第三,所有包括试验排除重大疾病患者,其中一半排除特定患者心血管的发病率。这可能会限制我们的发现的generalisability脆弱人群在现实实践。第四,一些tiotropium软雾吸入器试验参与我们的研究,杜绝进一步探索,如剂量反应的效果。第五,心血管死亡是一个稀疏,设定在试验结果和不均匀的定义。这可能导致不精确的估计和错误分类结果是可能的。然而,我们构造复合端点根据国际认可医学词典管理活动定义。客观的分析局限于试验宣告死亡原因主要分析也提供了类似的结果。最后,在我们的试验,包括撤军利率变量在治疗组,价值最低的tiotropium软雾吸入器组。这可能引发的相对风险高估tiotropium软雾吸入器由于低估了安慰剂的死亡率和其他积极的治疗。35然而,在治疗组失访的比例很低。此外,重要状态信息是确定在所有的安慰剂对照试验tiotropium软雾吸入器,甚至对患者提前退出。因此,tiotropium软雾吸入器的不利偏差应该是有限的。
临床意义和结论
针对每个吸入药物的安全范围,我们的研究结果为医生提供实质性的影响。Tiotropium软雾吸入器与50 - 90%的风险增加整体死亡和心血管死亡的风险增加2到3倍和安慰剂和其他吸入药物。直到更多的证据是可用的,医生应该慎用Tiotropium软雾吸入器和剂量不应超过建议剂量。替代疗法可能会被视为严重的慢性阻塞性肺病患者或心律失常。
确认
作者要感谢Yu-Kang涂博士(协会教授,研究生学院流行病学和预防医学,公共卫生学院,国立台湾大学)统计咨询和肯尼斯·r·查普曼博士(导演、哮喘和呼吸道中心,大学健康网络,加拿大)提供额外的数据。
引用
脚注
资金本研究在一定程度上支持台湾卫生部授予doh098 - td - d - 113 - 098016,并没有扮演任何的角色设计的研究中,文献检索,研究选择、收集和分析的数据,解释结果,或起草的手稿。
相互竞争的利益一个也没有。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。