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大多数的慢性阻塞性肺病死亡是心血管原因。几家大型随机对照试验表明,吸入抗胆碱能药物ipratropium tiotropium严重心血管事件的风险增加,包括心血管死亡率。Tiotropium Respimat与死亡率的风险显著增加(RR 1.52;95%可信区间1.06到2.16)和心血管死亡(RR 2.05;95%可信区间1.06到3.99)与安慰剂比较的临床试验的荟萃分析。在最大的研究中,该小组的COPD患者Respimat集团与已知的节奏和心脏疾病在基线为心脏死亡风险特别高(RR 8.6;95%可信区间1.1到67.2)。尽管没有显著增加死亡率的风险(HR 0.89;95%可信区间0.79到1.02)或心肌梗死(MI) (RR 0.73;95%可信区间0.53到1.00),tiotropium handihaler了解潜在的长期影响函数tiotropium(提升)试验,心绞痛的过度报道(RR 1.44; 95% CI 0.91 to 2.26), imbalance in strokes related to ischaemia and rates of supraventricular tachyarrhythmias are consistent with the pro-ischemic and pro-arrhythmic effects. The subjects at greatest risk of cardiovascular death, such as those with a recent history of MI, unstable or life-threatening cardiac arrhythmias or hospitalisation with heart failure, were excluded from the UPLIFT trial. The Prevention of Exacerbations with Tiotropium in COPD trial showed an excess of serious coronary ischaemic events of angina, myocardial ischaemia and MI with the tiotropium Handihaler compared with salmeterol. The authors urge caution in prescribing inhaled anticholinergics for patients with pre-existing arrhythmias or cardiac disorders.
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介绍
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是美国的第四大死因,和大多数的这些从心血管原因死亡。1因为80%以上的COPD患者是吸烟者,他们有一个冠状动脉疾病的流行率很高。2此外,慢性阻塞性肺病患者一般年龄和未被发现的心律失常的发生率是实质性的。2减少症状,主要是呼吸困难,和慢性阻塞性肺病急性加重吸入支气管扩张剂的潜在好处,包括短效ipratropium溴化、溴化长效tiotropium交付作为干粉(Spiriva Handihaler,勃林格殷格翰集团,公司,布拉克内尔,英国)或通过新的雾吸入器(Spiriva Respimat,勃林格殷格翰的发言,Inc)。这些吸入器没有被证明改变进步肺功能下降或持续改善COPD的生存。3尽管其季铵结构限制扩散,tiotropium系统吸收了超过10倍的风险增加急性尿潴留,尤其是老年男性。4Ipratropium并通过支气管上皮tiotropium积极运输使用有机阳离子转运体(OCTN2),也出现在人类的心。5有初步证据表明,ipratropium可能通过线粒体功能障碍引起心肌损伤。6,7
Pro-arrhythmic效果
抗胆碱能药物抑制副交感神经控制心率的增加快速性心律失常和心肌缺血的发生率。8尽管快速性心律失常通常被认为是良性的,他们带来一个增加栓塞中风和猝死的风险敏感心脏病人。9在监管机构的批准,tiotropium与轻度降低心率变异性,10这是一个已知的心脏死亡率和心脏性猝死的危险因素。11肺健康研究人员报道住院治疗上由于室上性心动过速的RR 4.5 (95% CI 0.97 - 20.8)与使用短效吸入ipratropium和安慰剂。12准确的快速性心律失常发生率的随机对照试验(相关的)tiotropium没有可靠地确定因为24小时霍尔特心电图监测是在只进行一些小的研究中,13,14和休息期间执行12导ecg诊所访问很少检测到它们。然而,尽管有这些限制,增加心律失常的风险与tiotropium一直报道在许多临床试验配方。3,15 - 17日此外,大型相关ipratropium和tiotropium心律失常的风险增加的趋势与安慰剂相比和其他支气管扩张剂药物。例如,Tiotropium的理解潜在的长期影响肺功能试验(提升),一个大四年学习的功效Spiriva Handihaler,报道相对快速性心律失常的风险为3.70 (95% CI 0.79 - 17.4)和心房心动过速为7.39 (95% CI 0.92 - 59)报告为不良事件。17在最近的一次分析的三个安慰剂对照相关indacaterol发展计划的患者完成24小时霍尔特心电图监测这些随机tiotropium Handihaler RR新发生的,non-sustained室性心动过速是1.84 (95% CI 0.89 - 3.43)。18
严重的缺血性心血管效应
2002年,肺部健康调查报告,ipratropium增加心血管死亡的风险与安慰剂比较(RR 2.57;95%可信区间1.08到6.15;p = 0.03)。122008年17元分析相关的吸入抗胆碱能类演示了一个统计上显著的风险增加(RR 1.60;95%可信区间1.22到2.10)结合端点的中风,心肌梗死(MI)和心血管死亡(包括猝死)与吸入抗胆碱能吸入器;RR的全因死亡率为1.29 (95% CI 1.00 - 1.65)。192011年,一个荟萃分析的五个相关的报道全因死亡率的风险显著增加(RR 1.52;95%可信区间1.06到2.16)和心血管死亡(RR 2.05;95%可信区间1.06到3.99),tiotropium Respimat与安慰剂比较,吸入器。20.在这个荟萃分析对全因死亡率有剂量反应影响,这主要是由于过度的心脏死亡。据估计,一个多余的死亡将患者每124 5μg tiotropium管理通过Respimat 1年。
在最大的Respimat研究中,慢性阻塞性肺病患者Respimat组与已知的节奏和心脏疾病在基线为心脏死亡风险特别高(RR 8.6;95%可信区间1.1到67.2在基线和节律紊乱有关;RR 4.03;95%可信区间1.15到14.13在心脏疾病患者基线)。这种风险没有显著患者基线心血管药物的使用(RR 1.62;95%可信区间0.53到4.95)或冠状动脉疾病史(RR 1.08;95%可信区间0.15到7.67)。17这个观察是特别重要的结果没有显著的风险死亡率(HR 0.89;95%可信区间0.79到1.02)或MI (RR 0.73;95%可信区间0.53到1.00)与tiotropium提升试验。提升试验排除COPD患者与不稳定的心律失常,心脏衰竭的历史,在前6个月或心脏病。此外,提升审判没有监测不良事件超过40%的参与者终止治疗。突然死亡被归类为“将军死亡”,不包括心血管死亡。17这些设计的局限性降低的能力试验确定缺血性和心律不齐的事件。值得注意的是,RR为心绞痛严重不良事件报告严重不良事件为1.44 (95% CI 0.91 - 2.26) tiotropium隆起。3
最近的其他重要研究是预防慢性阻塞性肺病急性加重与Tiotropium (POET-COPD)试验21,22MI患者在一年内或充血性心力衰竭,严重的心血管疾病、心律失常或患有中度到重度肾功能衰竭(肌酐清除率> 50毫升)被排除在审判。虽然这次审判是不充分的个人心血管端点过多的心绞痛(9/3707和5/3669)(11/3707和6/3669)和心肌梗死心肌缺血事件(20/3707和13/3669)指出了tiotropium Handihaler氟替卡松加沙美特罗。这种风险发生,尽管与tiotropium显著减少严重的慢性阻塞性肺病加重病人的。
与赞助商的前面分析的29个安慰剂对照试验与tiotropium报道过多的中风,17提升报道无显著差异的复合端点的中风患者tiotropium (82 vs 80)。16这全因中风的复合端点可能掩盖了缺血性中风的潜在风险的不平衡16在另一个集合的分析三个安慰剂对照相关,吸入tiotropium Handihaler是唯一COPD的药物(相比之下,formoterol或indacaterol)与心血管和脑血管不良事件的风险显著增加与安慰剂比较(RR 1.67;95%可信区间1.02到2.73)。18
上面的结果应该被在心律失常的总体结果的背景下和缺血性心血管事件和死亡发生在长期试验的吸入抗胆碱能类(> 24周),如表1所示网络,确定通过系统的规范性文件审查和评论。17,19,20.总死亡率显著增加与tiotropium Respimat很大程度上是由于心血管死亡。的tiotropium Handihaler和Respimat研究的特点是室上性心律失常和心肌缺血的增加表现为心绞痛在几家大型试验中,包括提升和POET-COPD审判。
这些试验是为了衡量心血管长期试验结果和一些如隆起和POET-COPD排除参与者与心血管风险。不完整的报告和不完整的确定对零偏差的估计。没有正式的统计显著性动力不足的安全性研究不应视为安全的证据。23
结论
吸入抗胆碱能制剂ipratropium和tiotropium有可能增加严重心血管事件的风险,包括死亡,当用于治疗慢性阻塞性肺病。这些发现有监管,科学和临床意义。Spiriva Respimat没有得到监管部门的批准在美国因为在临床试验中增加死亡的风险,但是仍然是在超过55个国家销售。英国药物和保健产品监管机构要求对使用tiotropium Respimat患者心脏节律障碍而不是其他抗胆碱能类。24尽管过多的心绞痛和tachyarrythmias指出在当前美国标签Spiriva Handihaler,16和快速性心律失常中列出产品特点的总结(欧洲6标签),15关于标签都没有任何警告或限制使用Handihaler心血管疾病患者。因此,标签不准确捕捉或表达的程度和严重性pro-arrhythmic和pro-ischaemic风险吸入抗胆碱能药物(Spiriva,定喘乐Combivent,勃林格殷格翰的发言,Inc)。
充分的心血管安全性试验,抗胆碱能吸入器(短期和长期代理)是必要的。这些试验应包括客观的测试基线心血管疾病;综合心电图霍尔特监测在基线和随访;和完整的结果确定措施的缺血性心血管疾病如心肌缺血、心肌梗死、缺血性中风和心血管死亡(包括猝死)和全因死亡率。这个试验应包括一个丰富的人口与心脏历史的参与者,以确定心血管效应。应该有全面客观监测心血管症状,必要时咨询与心脏专家。我们敦促谨慎在处方吸入抗胆碱能类患者的心律失常或心脏疾病。对于每个病人,呼吸困难救济和减少慢性阻塞性肺病急性加重的好处应该权衡潜在风险严重的心血管不良反应。
定喘乐、Combivent Berodual, Spiriva Handihaler和弥漫Respimat是勃林格殷格翰集团的注册商标,公司。
引用
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脚注
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