文摘
本研究的目的是测试假设使用tiotropium,一个新的长效抗胆碱能支气管扩张剂,将与持续肺恶性通货膨胀和减少有关,因此,将改善劳力性呼吸困难和锻炼在慢性阻塞性肺疾病患者的表现。
随机,双盲,安慰剂对照,与这些相应平行的组织研究是在187名患者进行(一秒钟用力呼气量44±13% pred): 96患者接受18µg tiotropium和91名患者接受了安慰剂为42天每天一次。肺量测定法,plethysmographic肺容积、周期运动耐力和劳力性呼吸困难强度的75%每个病人的最大工作能力比较。
42天,使用tiotropium与下列有关影响pre-dose和post-dose测量与安慰剂相比:肺活量和吸气量(IC)的增加,与逆减少残余体积和功能余气量。Tiotropium post-dose锻炼耐力的时间增加了105±40年代(21%)相比安慰剂在42天。附近的标准化时间end-exercise (isotime), IC,潮气量、每分通气量增加,而呼吸困难下降了0.9±0.3 Borg规模单位。
总之,使用tiotropium与持续减少肺恶性通货膨胀在休息和锻炼。合成的增加吸气量允许更大的扩张潮气量和贡献劳力性呼吸困难和锻炼耐力的提高。
本研究支持勃林格殷格翰集团制药GmbH & Co .公斤,殷格翰集团,德国。D.E. O ' donnell持有从安大略卫生部职业科学家奖。
传统上,临床试验,评估支气管扩张剂对运动性能的影响,利用实地测试,如6 -和12-min行走距离,或实验室检测,如增量循环肌力测试1。然而,不同的bronchodilating代理在步行距离的影响和峰值symptom-limited耗氧量(峰值V”O2)变量1- - - - - -4。最近,当前作者使用恒定负载循环耐力测试,以固定比例的病人的预先确定的峰值工作率(W马克斯)来评估支气管扩张剂功效5,6。这种方法似乎比其他测试响应,因为它允许安慰剂对照比较的症状和生理参数,包括运动耐力时间(ET),在一个标准化的工作效率和输出功率5,7。周期运动的耐力测试,结合测量劳力性呼吸困难,通风和动态操作肺容积,已被证明是可靠的(可再生的和响应)5,6。
测量操作肺容积(即。呼气(EELV)和end-inspiratory肺容积)在运动相关的理解impairment-disability接口在慢性阻塞性肺疾病(COPD)8。增加通风flow-limited患者的运动期间,EELV敏锐地上面增加一个已经休息的价值高。研究表明,这种动态肺恶性通货膨胀影响吸气肌肉功能,呼吸模式反应,消除二氧化碳的效率和劳力性呼吸困难的强度8- - - - - -10。
Tiotropium是一个特定的毒蕈碱的受体拮抗剂与活动控制选择性的M3子类型,实现持续支气管扩张,并改善COPD患者的健康相关生活质量11- - - - - -13。健康状况的改善可能是多因素的,但增强的症状控制和提高运动能力是潜在的重要因素。因此,本研究旨在评估tiotropium对运动耐力的影响和劳力性呼吸困难,并检查整体功能的可能机制,改进。
根据目前作者的假设,每日一次的使用tiotropium将与改进潮汐呼气流速(肺清空),减少了休息和锻炼肺恶性通货膨胀,和随之减轻劳力性呼吸困难。持续肺减容tiotropium后将允许更大的潮汐卷(VT扩张在运动和延迟机械限制通风。这些因素将提高COPD的运动性能。为了验证这个假设,第一个大型,多中心,随机,安慰剂对照,与这些相应平行的组织研究是使用详细的运动执行测试,评估支气管扩张剂功效一段6周。
方法
研究对象
主题包括临床稳定的COPD患者年龄在40 - 70年的吸烟史≥10 pack-yrs,在一秒用力呼气量(FEV1)≤65%预测和plethysmographic功能余气量pred (FRC)≥120%。患者被排除在外的存在:1)慢性阻塞性肺病以外的重大疾病,可以导致呼吸困难和运动的限制;2)历史的哮喘,过敏性鼻炎或特异反应性;3)重要fda介绍临床运动试验14;4)运动限制与疲劳或劳力性呼吸困难;或5)参与COPD康复项目筛选前6周内访问。
伴随呼吸系统药物是允许如果稳定至少6周,之前,这项研究的整个持续时间。允许定期药物包括口服和吸入糖皮质激素口服茶碱制剂和黏液溶解的代理不包含支气管扩张剂。口语和长效β2量受体激动剂不允许至少1周,之前,这项研究的整个持续时间。抗胆碱能类被撤销前至少1天检查访问,不允许他们在整个研究。非盲舒喘灵(metered-dose吸入器:100µg·驱动−1)作为救援药物提供试车期间和治疗时间,但保留≥6 h每个访问之前。
研究设计
这个多中心,随机,双盲,安慰剂对照,与这些相应平行的组织研究是首先医学伦理委员会批准的12所参与的网站。主题给书面知情同意之前,任何研究过程。在最初的筛选访问(-15天),患者评估的资格参与这项研究。在这次访问,患者进行肺功能测试(身体体积描记法,肺量测定法,次呼吸扩散能力(DL,有限公司),其次是symptom-limited增量循环运动测试来确定W马克斯9。符合条件的患者完成另一个两次(天10−−5)在“试车”阶段所有熟悉测试过程和建立一个标准化的培训历史。在这些天,肺功能测试是紧随其后的是一个恒定负载运动测试为75%W马克斯。0天,患者随机一个42天治疗期与18µg tiotropium (Spiriva®;勃林格殷格翰集团、殷格翰集团、德国)或安慰剂通过干粉吸入器设备(HandiHaler®;勃林格殷格翰集团),每日服用一次08:00-09:00 h之间。0天、21和42岁的肺功能测试之前执行(“槽”)和给药后80分钟,紧随其后的是一个恒定负载运动测试开始加药后135分钟。所有的访问进行了类似的时间在早上。之前,首先研究药物管理局(0),基线呼吸困难指数(BDI)被用来评估慢性活动与呼吸困难15。呼吸困难的变化随着时间的推移被过渡呼吸困难指数评估(TDI)剂量之前21和42天15。病人完成日常日记卡指示每个剂量的研究药物和救援药物。
研究质量控制保证了:性能的肺功能和运动实践运行测试现场开始访问;源数据验证执行在每个由现场监测研究中心;审计执行的赞助的临床质量保证在两个中心主题招聘高;和截断符号之前仔细检查数据质量。
肺功能测试
肺功能测试是按照公认的标准进行的16- - - - - -19。评估肺功能参数进行使用以下定义:“槽”值测量pre-dose天21和42,即。∼23 - 24日h后前面的试验药物的剂量;“槽反应”pre-dose值之间的差异在天21和42 pre-dose值在0天(预处理基线);“响应峰值”post-dose值之间的差异反映天0,21或42岁,这些测量−5天,即。预处理锻炼基线。测量肺量测定法,肺容积和DL,有限公司被表示为百分数预测正常的价值观17,18。预计正常吸气量的值(IC)计算预测肺活量(TLC) - FRC预测。
运动测试
Symptom-limited增量和恒定负载运动测试之前已经详细描述6,9,20.。增量运动试验由稳态休息一段至少3分钟,3分钟紧随其后的载荷小于蹬车与后续系统提高工作效率,即。开始,逐步增加10 W的每分钟10 W。W马克斯最伟大的工作效率被定义为主体能够维持≥30年代。恒定负载测试由稳态休息时间锻炼,一段(宠物的载荷小于蹬车,然后立即提高工作效率75%W马克斯。等记录的时间从工作效率的增加到75%W马克斯限制的症状。在中心,各种心肺运动试验系统(SensorMedics, Yorba琳达、钙、美国;美国MedGraphics、圣保罗、锰;VIASYS医保GmbH, Hoechberg,德国)被用来收集breath-by-breath测量。这些测量记录30年代应承担的平均值:1)“休息”被定义为稳态休息期的结束;2)运动数据评估在第三30年代里的每个2列车最小间隔加载锻炼;和3)结束锻炼“峰值”值被定义为加载的平均过去30年代运动。静止,在过去的30年代里每个2列车最小间隔期间锻炼,锻炼结束时,受试者认为他们的呼吸强度不适使用修改后的Borg21然后执行一个IC策略。
三个主要的跨度为被用于评价运动参数,即。运动前的休息,isotime和峰值运动。“Isotime”被定义为最短的时间锻炼测试天−5 0,21和42。测量值在isotime年底直接推导出最短的测试和锻炼前后两个值之间的线性插值包含这2列车最小间隔时间越长运动测试。运动参数的变化,测量静止,isotime和峰值运动对天0,21和42预处理锻炼基线−5天,治疗组之间的比较。评估运动变化独立于休息的价值观,“运动响应”(如。动态恶性通货膨胀)计算从休息在运动变化。
分析
传统的统计显著性水平(p < 0.05)是用于分析。假设一个治疗差异主要终点等42天,120±284年代6,样本量计算估计需要≥89病人治疗手臂使用小动物——一张长有t检验和α= 0.05,β= 0.20。主要终点是受到确认统计使用协方差分析(ANCOVA),预先确定预处理锻炼基线−5天作为协变量,和治疗中心为主要的影响。可能treatment-by-centre交互首先在模型中考虑和评估。二次端点进行评估的探索性分析使用相同的主效应模型。结果报告为±sd或百分比,在适当的地方。治疗差异提出了最小二乘意味着±se,和相应的假定值取自ANCOVA。皮尔森的相关性进行检验的力量肺恶性通货膨胀的变化之间的关系,劳力性呼吸困难和对治疗的反应等。
结果
主题
的198名患者随机(100年98 tiotropium安慰剂),187名患者(91年96 tiotropium安慰剂)完成至少18天的治疗和被包含在intent-to-treat分析(表1⇓)。9的失踪11随机患者属于安慰剂组。恶化的疾病在研究中止的原因7的9个科目。
在进入研究,组织匹配性、年龄、体型、肺功能和运动能力(表1所示⇑)。预研使用呼吸系统药物也组之间的平衡。增量W马克斯范围10 - 190 W,类似的平均值tiotropium和安慰剂组(表1⇑)。生理参数测量end-exercise相似symptom-limited增量和基线恒定负载运动测试(表1⇑)。在基线测量恒定负载运动测试也比较跨组(表2⇓)。
tiotropium对静息肺功能的影响
改善肺量测定的参数与tiotropium治疗后与之前的研究一致(表3⇓)11,12,22。本研究扩展,这些观察评估tiotropium对肺容积的影响来衡量身体体积描记法(表3⇓)。槽和峰值响应的FRC和残余容积(RV)证明了tiotropium组显著降低肺恶性通货膨胀与安慰剂组各时间点(表3所示⇓)。薄层色谱的峰响应天0和42岁的和槽反应42天,在患者接受tiotropium达到统计学意义与安慰剂比较(p < 0.05)(表3所示⇓)。
tiotropium对持续时间的影响为75%W马克斯
ANCOVA透露treatment-by-centre交互作用不显著。
tiotropium组等显著增加从基线−5天99±192年代(31%)第一次剂量的试验药物后,进一步增加后21天(121±197年代或36%基线)和42天的治疗(162±267年代在基线或49%,p < 0.0001)(图。1⇓)。逐步增加的倾向等从42天21天治疗tiotropium尚不具备统计学意义(p = 0.074)。
在安慰剂组,意味着等从基线到52±198年代增加或17%后第一次剂量的试验药物(p = 0.016),回到水平不显著不同基线在随后42天治疗期。意味着改变基线21天后仍显著(p = 0.038)但不后42天(p = 0.158)治疗(图。1⇑)。
之间的平均差异等40多岁tiotropium第一次剂量的试验药物和安慰剂后,并没有达到统计学意义(p = 0.15,表4所示⇓)。tiotropium之间存在统计上的显著差异等和安慰剂后21天(p = 0.039, 67年代13.6%差异)和42天后治疗(p = 0.0098, 105年代21.4%的区别)。
影响tiotropium劳力性呼吸困难
tiotropium和安慰剂组,意味着休息呼吸困难并没有改变从基线在任何时间点(“非常、非常轻微”和“非常轻微”之前,所有运动测试;图2⇓)。呼吸困难症状强度的限制并不不同于两组基线(“严重”和“非常严重”)之间;然而,病人tiotropium组锻炼时间之前到达同样程度的呼吸困难患者安慰剂组。
tiotropium组状况呼吸困难较低治疗期间与基线相比:在isotime(意味着= 6分钟48秒),Borg评级呼吸困难强度降至基线水平的6.2±2.4,严重和非常严重,5.2±2.2后第一次剂量的试验药物(p < 0.0001), 21天治疗后5.2±2.3 (p = 0.0002)和4.8±2.2后42天的治疗(p < 0.0001)(图2所示⇑)。与安慰剂治疗期间,呼吸困难强度isotime(平均= 6分钟47秒)从基线水平的下降显著5.4±2.2,4.8±1.9,只有在第一次剂量的试验药物(p = 0.004),但是没有明显不同于基线21和42天的治疗后(分别为5.0±2.1,4.8±2.1)。从基线呼吸困难强度在isotime tiotropium组显著大于基线的变化跨度为安慰剂组,差异为0.5±0.2 Borg单位第一剂量(p = 0.042), 0.7±0.3 Borg单位后21天治疗(p = 0.026)和0.9±0.3 Borg单位经过42天的治疗(p = 0.0075)。
tiotropium对操作的影响肺容积和通气反应运动
通气反应运动相似在两组基线(表2⇑);tiotropium和安慰剂组经历了类似的动态程度恶性通货膨胀产生的运动,即。减少集成电路从休息的水平(表2所示⇑,图3⇓)。与安慰剂相比,意味着从基线的IC静止,isotime和end-exercise明显高于150 - 250毫升,跨度为治疗后与tiotropium (p < 0.01,表4⇑)。然而,EELV增加的大小(IC)减少在运动过程中不改变与tiotropium维持治疗期间,与安慰剂相比(图3所示⇓)。
为了应对与tiotropium 42天的治疗,有显著的增加VT在isotime(表4⇑从基线),与安慰剂相比(p = 0.0001)。并发呼吸频率变化没有明显不同于安慰剂,这样每分通气量(V”E)增加tiotropium组与安慰剂相比(p = 0.0004)。自增加IC在isotime tiotropium组大于的增加VT,吸气储备卷(IRV) isotime也从基线增加42天的治疗后,与安慰剂相比(p = 0.029)。在所有的跨度为治疗,增加end-exerciseV”E和VT后被大大增强tiotropium与安慰剂相比(表4⇑)。
相关的改善劳力性呼吸困难和耐力
在tiotropium组(n = 96),减少劳力性呼吸困难强度isotime (BorgISO)与运动的改善等相关(r =−0.61, p < 0.0001)。增加IC在isotime锻炼是一个很好的增加的关联等(r = 0.53, p = 0.0001),减少劳力性呼吸困难强度(BorgISO,r =−0.53, p = 0.0001;图4⇓)。
影响慢性活动与呼吸困难和救援药物
在基线,患者经历了中等程度的相关的活动呼吸困难,平均BDI焦两治疗组得分为6.3分。从基线变化表示为TDI焦分数更好tiotropium组与安慰剂组相比,由1.8和1.7单位21和42天的治疗后,分别(p = 0.0001)。42天的治疗后,TDI焦得分分别为2.1±3.0,0.5±2.5 tiotropium和安慰剂组,(p < 0.001)。从基线是tiotropium显著(p = 0.0001),但不是安慰剂组。
白天使用舒喘灵症状救济还提供了一个指示呼吸困难程度的经验在日常活动。白天使用舒喘灵显著降低tiotropium组与安慰剂组相比在每个治疗6周;每周的平均差平均−1.0 - 1.3−泡芙·天不等−1(p < 0.0002)。
不良事件
不良事件的总体发病率(tiotropium 36.7%,安慰剂组41.0%)和患者出现严重不良事件的数量(tiotropium 3.1%,安慰剂组3.0%)是在两个治疗组相似。慢性阻塞性肺病急性加重经历了7.1和12.0%的患者tiotropium和安慰剂组,分别(p = 0.34)。没有状况严重不良事件报告在1237年执行周期运动测试。
讨论
本研究的主要发现是治疗与长效抗胆碱能tiotropium有关:1)持续减少plethysmographic FRC在整个研究的时期;2)显著改善劳力性呼吸困难,锻炼耐力,坚持在6周;和3)操作肺容积减少在休息和锻炼,从而减少机械限制,增加VT扩张和改善通气能力。此外,改善集成电路之间的相关性分析显示密切的相互关系,减少劳力性呼吸困难和提高运动耐力与tiotropium治疗期间。
tiotropium对静息肺容积的影响
与之前的研究结果相一致,tiotropium治疗导致改善槽FEV一致1在安慰剂FEV在很少或没有变化1/用力肺活量(FVC)比例11- - - - - -13。因此,FEV的变化1主要反映FVC的增加。增加肺活量(VC)是降低房车逆相关,产生的结果更完整的肺清空23,24。
本研究扩展tiotropium先前的研究结果11- - - - - -13,25通过展示持续改善了槽与逆减少plethysmographic FRC休息IC(表3⇑)。在严重的慢性阻塞性肺病,EELV连续动态变量及其水平是影响呼气流量限制的程度,呼吸模式和普遍的V”E23,24。因此,在许多慢性阻塞性肺病患者在呼吸安静的潮汐,灵感开始终止之前完成和体积不能拒绝它的静力平衡的观点。FRC的直接还原后的第一剂量tiotropium(天0)证实,胆碱能bronchomotor语气导致呼气流量限制和监管动态EELV在这些病人。Tiotropium将潮汐呼气流速增加,,当集成随着时间的推移,会减少动态EELV值接近于呼吸系统的放松量。这种观点支持显著更大的槽和峰值响应特定的气道电导tiotropium后,与安慰剂相比(p < 0.05,表3⇑)。IC(和小EELV)越大,所需的肺泡通气在休息的时候可以实现在较低操作卷与tiotropium治疗后,相比安慰剂。反过来,这对肌肉功能和动态力学有有利影响呼吸系统时强调,例如,在运动。
此外,本研究证实了前两个人口研究的结果显示小(0.2∼L),但一致,减少plethysmographic TLC支气管扩张剂26,27。在部分病人IC的变化,因此,低估了实际EELV减少。TLC减少的机制(IC和FRC)的变化并没有确定在本研究中并保持投机。鉴于异构病理生理学在慢性阻塞性肺病、支气管扩张器对呼吸系统的影响的弹性性质可能是变量,它不太可能降低肺仅遵从性(一个地区性的基础上)可以解释观察到的减少。另外,减少plethysmographic TLC可能反映了测量人工制品。在严重的慢性阻塞性肺病,嘴里波动压力在气喘吁吁可以低估真正的肺泡压力的波动,从而导致测量FRC的高估和薄层色谱28。在这项研究中,气喘吁吁频率设定在1赫兹,这将减少这种影响29日。然而,小的可能性减少TLC支气管扩张剂治疗后可能仅仅表明减少差距的嘴和肺泡压力与基线相比条件不能排除。
tiotropium对运动性能的影响
在增量和耐力运动测试基线,患者严重的劳力性呼吸困难,symptom-limited峰值V”O2平均只有16毫升·公斤−1·敏−1(表1⇑)。正如所料,严重通气约束在增量和恒定负载运动明显;通风峰值平均43 L·分钟−1或95%的估计最大通气能力30.。年底的恒定负载运动,IC减少18%的价值已经减少了休息和IRV明显减少了71%,平均0.44 L,对通风(表2表明严重的机械约束⇑)。
组接受安慰剂,意味着锻炼等最初在0天增加了17%从预处理基线,之后没有进一步增加。相比之下,在tiotropium集团等改善基线值31%天0,36%在21天,49%在42天(图1所示⇑)。进步的数值从21天增加到42 (p = 0.074)药效学稳态无法解释的时间,应该很快到达。然而,减少操作肺容积减少呼吸道不适和提高水平的日常活动可能是重要的贡献者tiotropium后改进的运动性能。
休息IC (VC)代表真正的操作限制VT扩张在运动,因此影响最大通气能力。迪亚兹et al。31日表明,休息IC和symptom-limited峰(% pred)相关的好吗V”O2患者的呼气流量限制在休息的时候。同样,良好的休息之间的统计相关性最近被证明(和动态运动)集成电路、峰值VT和峰值symptom-limitedV”O2在一个大的人口慢性阻塞性肺病8。在目前的研究中,类似的休息之间的相关性(动态)集成电路和峰值VT(r = 0.55, p < 0.0001),峰值V”O2(r = 0.44, p < 0.0001)期间被pre-randomisation恒定负载运动测试(−5天)。在两个治疗组一起,峰值V”O2在恒定负载运动与休息42天也相关集成电路(r = 0.50, p = 0.0001),支持这个想法,运动性能在COPD患者和没有确定支气管扩张剂治疗,部分肺恶性通货膨胀的程度和随之而来的机械限制在休息的时候。Bronchodilator-induced提高静息肺恶性通货膨胀,因此,导致增加锻炼耐力。
锻炼期间tiotropium对操作肺容积的影响
调整基线,IC也显著大于在锻炼tiotropium组与安慰剂组相比,建议减少操作肺容积(表4⇑,图3⇑)。此外,IRV值显著高于isotime这组(p < 0.05,表4⇑,图3⇑)尽管增加VT扩张在恒定负载运动,表明减少机械限制。增加IC静止和运动可能发生由于潮汐呼气流速和增加肺清空由于增强气道开放。更大的锻炼VT扩张的设置不变的呼吸频率导致小,但一致,增加isotime和峰值V”Etiotropium组与安慰剂相比(表4所示⇑)。依照一项研究,调查了在慢性阻塞性肺病ipratropium对锻炼耐力的影响6、急性减少集成电路从静止到运动结束相似活性药物和安慰剂组(即。一个平行IC-time斜坡向下转变;图3⇑)。然而,这个动态的恶性通货膨胀的速度和程度并不增加tiotropium组,尽管增加累积通风在较长时间的锻炼,提供进一步证明药物的支气管扩张剂行动中锻炼。
tiotropium对呼吸困难的影响
与安慰剂组相比,显著改善劳力性呼吸困难在一个标准化的运动负荷(isotime)被发现在tiotropium组(表4所示⇑,图2⇑)。42天,减少与tiotropium标准化Borg评级为0.9单位,比安慰剂。在先前的研究中,高剂量nebulised ipratropium溴化(500µg)导致减少类似Borg标准化评级6。此外,本研究中的患者能够锻炼较长的时间,在更高V”E没有任何进一步增加呼吸困难。最后,有平行TDI的改善,平均1.7个单位,与安慰剂相比,表明临床相关的减少慢性活动与呼吸困难和功能的能力32,33。有益的进一步说明tiotropium呼吸困难是降低要求释放短效支气管扩张剂集团在整个研究过程中。
与以前的研究一致6,34,35劳力性呼吸困难,改善后tiotropium与增加的动态集成电路isotime(图4所示⇑)。此外,改善运动之间有良好的统计相关性等tiotropium和减少Borg isotime呼吸困难评分。Bronchodilator-induced减少负载电阻和弹性/阈值吸气肌肉,连同他们的功能强度增加,会降低每个呼吸导致的感知收缩肌肉努力改进的劳力性呼吸困难。
实验测试结果的临床意义
提高锻炼的程度等(使用恒定负载运动协议),判断临床相关性难以确定。峰symptom-limitedV”O2几乎是相同的在基线增量和恒定负载测试,表明后者,事实上,是“最大”耐力测试。显然,慢性阻塞性肺病病人分配到tiotropium能够执行这个要求物理任务少呼吸不适(标准化水平的运动尽管更高水平的通风)和更长的时间。tiotropium对ET的影响的大小和呼吸困难与通过使用一个类似的锻炼协议与其他证明dyspnoea-relieving干预措施,如氧气36肺减容手术37和运动训练38,这表明一个临床上重要的反应。劳力性呼吸困难评分的改善在isotime tiotropium 42天后发生在配合改进的TDI,衡量活动与呼吸困难,再次表明急性改善家里的实验室转化为重要的长期影响32。
结论
本研究证明了可行性进行详细的运动测试的多中心临床试验设置,和是第一的。重要的是要注意,这些测试程序可以安全地进行,因为没有状况严重不良事件记录在这些老1237运动测试完成,患者禁用。Tiotropium实现持续药理肺减容,显著改善呼吸困难,锻炼耐力,坚持在42天治疗期。目前的结果支持假设肺恶性通货膨胀,机械限制,呼吸道不适和运动不耐受在慢性阻塞性肺疾病密切相关。改善呼吸困难,通气能力和运动性能可以说是有临床意义,并可能有助于解释改善整体健康状况以前记录在这样之后增强噻托溴铵治疗病人。这项研究的一个重要临床意义是这个长效抗胆碱能代理的能力提高运动性能可能会被放大,鼓励提高活动水平,理想情况下,通过招收这类病人到结构化的运动项目。
确认
作者要感谢以下人员参与这个实验:r . Casaburi美国;p . Enright,美国;g·福特,加拿大;美国b Interiano;美国最初约翰逊;d·科勒、德国;H的J。Lepthin、德国;贝聿铭维斯曼,美国。
- 收到了2003年10月16日。
- 接受2004年2月9日。
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