摘要
肺清除率(LCI)在检测囊性纤维化患儿肺功能异常方面比肺活量法更敏感。LCI被认为与年龄无关,但最近的证据表明,正常的上限在婴幼儿和学龄前儿童中比在老年人中更高。这项研究调查了LCI在整个儿童时期是否独立于体型。
使用质谱系统和惰性气体六氟化硫对来自三个中心的健康儿童和青少年的多次呼吸洗涤数据进行了比较。利用LMS (lambda-mu-sigma)方法建立了LCI和功能剩余容量(FRC)的参考方程。
数据可从659次测试,497人(2周〜19岁)。LCI依赖于车身尺寸,以非线性图案减小作为高度增加。被特别标注在头5年生活的变化。身高,年龄和性别FRC的独立预测指标。最小中心间的差异允许开发统一的参考方程。
LCI是不是独立的车身尺寸。尽管恒定正常上限就足够了从6岁剖临床评估,适当参考方程对于童年早期的结果准确的解释是必不可少的。
测量肺报价内通风配送的效率令人兴奋的潜力,以检测由传统的基于流的肺功能技术,如肺活量测定错过了早期疾病的进程。多呼吸惰性气体冲洗(MBW)是一种非侵入性的潮式呼吸测试,在所有年龄层,这提供了改进的灵敏度是可行的,与肺活量测定相比,以检测整个儿童期早期囊性纤维化肺病[1-3]。
人们普遍认为,LCI是独立的车身尺寸。然而,在婴儿的横截面的研究表明,标准上限(ULN),用于通风分布不均匀性的全球措施,如肺清除指数(LCI),上限可以与老年受试者[被相比更高3,4]。这些差异可能来自发育变化或测量条件的差异,可能妨碍在横断面和纵向研究中对早期肺部疾病的识别。此外,还从MBW (FRC)中获得了功能剩余容量(FRC)的适当规范数据MBW)跨越儿童年龄范围所缺乏的。这项研究的目的是调查从婴儿到成年早期的车身尺寸和LCI之间的关系,建立参考方程两个LCI和FRCMBW在这个年龄段。
方法
MBW如前面所述,在英国,瑞典和加拿大三个专业儿科中心的健康儿童进行[3,五-10]。简单地说,在冲洗期间,一种含4%六氟化硫的干空气混合物(顺丰)6)的灵感,直到吸气和呼气科幻6浓度稳定至少5次呼吸。在洗脱期间,室内空气被吸入,直到潮汐末6浓度始终<0.1% (即起始浓度的1/40)。平均FRC和LCI从三个技术上可接受运行的情况。数据2000和2010之间收集使用呼吸质谱仪(AMIS 2000;映A / S,丹麦Odense)具有相同MBW系统的设计和分析软件(由P.古斯塔夫森开发)和协议在所有中心[11]。设备及软件指标详见网上补充。所有三个地点的健康儿童的入选标准相同[2,3,7,8,10,12]。受试者是从呼吸系统疾病免费为≥3周。婴幼儿<2岁以下轻度镇静用面罩水合氯醛,研究仰卧在安静入睡。学龄前(3-6岁)和学龄儿童(> 6岁)的儿童进行了测试坐直和清醒使用面罩和口罩,分别。使用弗来契呼吸速度(PNT)从伦敦,英国和瑞典的数据收集而汉斯·鲁道夫PNT(汉斯·鲁道夫公司,肖尼,KS,美国)在加拿大多伦多(参见网上补充材料之间的方法上的差异细节中心)。在伦敦和多伦多,健康儿童的观察性研究的一部分纵向紧随其后。重复测量的定时根据研究方案变化,并且范围从2周至6年。所有的研究报告是由参与医院的地方研究伦理委员会的批准,并从大孩子所有的父母和同意获得知情同意书。
统计分析
使用描述性统计人口特征进行了总结。中心差异,使用ANOVA或卡方分析,在适当的探讨。体尺寸和MBW结果之间的关系最初是由数据的视觉检查的探讨。两个LCI和FRC参考方程MBW如先前所述构建[13-15]使用LMS(λ-MU-Sigma)的方法[16]。该方法是回归分析的扩展,包括三个部分:1)偏度(lambda,大号),该模型由使用Box-Cox转换常态变量出发;2)中位数(亩,中号)或预测值;3)变异系数(小号),该款机型围绕中值和调整的任何非均匀分散的传播。这三个量是允许使用高度和/或年龄改变,随着孩子的成长,以反映分配的变化。该大号,中号和小号系数以代数方式组合,将个别观测值转换为z分数[16]:
我们使用GAMLSS软件[17]在R(版本2.6.1; R基金会,维也纳,奥地利)。在这些分析中,我们也使用了随机函数来调整个体反复测量。分数多项式[18,通过拟合整数或小数幂项的组合得到多项式方程,拟合每条曲线以解释与体尺寸相关的变化。拟合优度采用Schwarz Bayesian准则进行评估,该准则直接比较连续模型,并根据增加的复杂性进行调整,以确定最适合的最简单模型[19]。
虽然传统,但ULN z分数为1.64,这是一个流行病学研究中,成本和后果的假阳性和假阴性检测结果是最重要的,对应的ULN第97.5百分位数(z分数1.96)作为全球肺功能行动(推荐的20.]。
伦敦大学学院儿童健康研究所(ICH)使用rebase进行数据存储和管理™软件(rebase Ltd,伦敦,英国)。
结果
人口特征
LCI数据来自497名受试者,共659次测试,受试者年龄从2周到19岁(表1)。有从婴幼儿201个观测<2岁(49%的男性),138 3之间和6岁(44%男性),并从这些320> 6岁(47%男性)。尽管大多数受试者在单一测试场合测定,22%有两个观察,11%有三个或四个观测,而八(2%)的儿童有五个或六个观测。当对从伦敦或多伦多受试者相比,瑞典的受试者的年龄较大(P <0.0001两个中心),并调整了性别和年龄[后21],显著较重(P = 0.002和p = 0.03,分别地)。
肺间隙指数
LCI随着年龄的增加和高度非线性地减少,与性别无显著关联。在一个多变量回归模型,调整后的身高,年龄不再是LCI的独立预测因子。的是使用解释LCI的最大可变性的最简单的模型来定义所述参考方程LCI,因此,在最终的模型中,只有高度被列入(表2)。高度与LCI的关系在图1作为拟合的参考方程(第50次百分位数)与所述ULN(第97.5个百分位数)和正常(第2.5百分位数)的下限在一起。表3预测LCI并根据高度为ULN LCI的节目的例子。校正高度后,没有发现显著的个体间差异做出LCI测量仰卧(间即镇静婴儿)和谁进行了研究坐在老年受试者(调整β= 0.14,95%CI -0.07-0.34;图S1)之间,或用掩模获得的那些(婴幼儿的)或吹嘴(年龄较大的儿童)(调整β= -0.11,95%CI -0.23-0.01)。被确定的最佳模型后,中心差进行测试作为模型内固定效应。有小,尽管统计上显著,中心之间的差异,具有略低LCI结果(平均差异-0.35,95%CI为-0.45- -0.24)低于伦敦或瑞典多伦多。敏感性分析发现随高度和所报告的ULN最小的影响(<1%)的相同非线性关系如果多伦多数据被排除在外。
孩子的大部分(80%)是白色的欧洲血统,其余为非洲黑人和加勒比海地区(5.6%),亚洲(7.3%)或各种其他族裔(7.1%)的。当样品进行二分入“白色”和“非白色”,组(平均差异0.05,95%CI -0.17-0.07)之间观察到在LCI无统计学差异。针对不同的种族群体样本量太小,无法单独地调查各组内相对于高度在LCI变化(<在三个40组,并在剩余的三个<10)。
6岁儿童的LCI
正如所看到的图1,尽管LCI在整个儿科范围内持续轻微下降,但当儿童身高约115 cm(约6岁)时,LCI的变化极小。因此,对6岁>儿童的LCI数据分别进行了检查。这些数据来自255名受试者,在316个测试场合下可用,其中55(17%)数据集是使用facemask收集的。在这个亚组中,LCI与身高、年龄、是否使用面罩或吹口均无显著相关性。均值±sd6-19岁儿童的LCI为6.54±0.51,ULN (ULN = mean + 1.96×)sd)对于该年龄组的7.56如果一个固定的阈值将被使用(图2)。类似的情况也出现在绘制LCI与高度的关系图中(数据未显示)。
FRC测量由MBW
FRCMBW在631次测试中,469名受试者提供了数据,因为最初没有对28名瑞典受试者单独记录FRC,后来由于软件和设备升级而无法检索。自从FRCMBW严重右偏,对数转换FRCMBW模型中使用了值。在多变量模型中,身高、年龄和性别都是FRC的独立预测因子MBW。此外,各地的高度平均多样变化并有剩余偏态,两者进行了调整的模型。FRC之间的关系MBW高度用in表示图3。有,平均而言,30倍的增长FRCMBW在生命的最初19年里。经身高、年龄和性别调整后,来自瑞典和多伦多的儿童FRC值略高MBW平均差异(95%CI)0.05(-0.02-0.12)和0.05(0.01-0.09)L,分别为:与伦敦比较。在FRC没有显著差异MBW在非白人儿童和白人儿童之间检测(平均差异0.01 (-0.02-0.05)L)MBW模型,平均值为0.12时使用的掩模,而不是与咬嘴0.14(0.08-0.21)L-仰卧比坐姿降低,在调整了高度,年龄和性别之后(0.07-0.17)L-高。
预测FRCMBW目前的研究结果与氦稀释方程式得出的结果相当相似[22,尽管使用了不同的技术和不同的惰性气体(表S2)。表4显示了FRC的预测值和ULN的例子MBW根据身高和性别。
讨论
与人们普遍认为的LCI在健康方面保持不变相反,LCI的显著降低与生长有关,尤其是在生命的前5年。使用固定的ULN会造成两个具有临床意义的错误来源:过度诊断健康婴幼儿的通气分布异常;当绝对值随时间保持稳定或下降幅度小于预测值时,检测肺功能恶化(相对于ULN的真实变化)的敏感性较差。众所周知,由于FRC的内在校正,LCI相对于体型的独立性在解释结果时具有相当大的优势,特别是在患有呼吸系统疾病的儿童中,他们可能伴有躯体生长障碍[1,23]。LCI在生命最初19年的变化幅度是最小的,与此期间肺容积和气流增加了30倍相比[24]。然而,在儿童早期观察LCI的变化,在ULN 1个月和5岁(〜110厘米)之间的绝对减少由> 0.8,大到足以具有临床意义,并可能偏向试图跟踪之间肺功能婴儿期,学龄前期及以后的童年。
尽管经常提到LCI在各个年龄范围内的健康稳定性,但仔细检查文献就会发现,根据研究人群的年龄,LCI的取值范围为7.8(使用质谱和SF法)6)至8.2(使用超声波流量计和顺丰仪6)在婴儿期[1,3,25,26]、7.4至7.8(学龄前儿童)[1,27]及较大学龄儿童7.2至7.4岁[2,五,这与本研究中发现的LCI与儿童年龄范围内身高的显著负相关是一致的。尽管如此,当超过6岁(约115厘米高)时,LCI稳定下来,ULN进一步减少<0.3,直到成年早期。事实上,当分析仅限于6岁的儿童>时,没有观察到与身高或年龄的显著关系。
大一点的儿童使用7.53的固定LCI ULN (图2)会增加10岁以下儿童对异常的过度诊断的风险(即(约140厘米以下),所有受试者的固定ULN与“真实”ULN之间的差异高达0.3 (表3)。然而,考虑到一旦学龄达到囊性纤维化的LCI显著升高[2,五,28,29],这很可能是具有在横截面测量的最小的临床影响。相比之下,在任何年龄解释相同的孩子中的纵向变化时,利用LCI的表示为z分数建议,作为ULN与身体的大小变化。
虽然预测了LCI和FRCMBW值很可能是气体特定于设备都和惰性[23],我们幼儿期已经观察到在LCI的变化很可能是相关的,不论所使用的特定技术。当婴儿使用超声波流量计技术中,ULN> 8有报道[26,30.]。此外,Chakret al。(31]最近表明,肺中的气体混合变得随着年龄的增加在生命的早期,使用LCI和相III的斜坡更加均匀。这与我们的基于质谱目前的调查结果是一致的。同样地,对于ULN LCI报道了受试者> 5岁使用光声SF时6气体分析仪和汉斯鲁道夫PNT [29]或超声波流量计技术[28,32与这里报道的情况相似。当F的UCH和同事(28,32]发现LCI与5 - 18岁的生长无关,而在6 - 58岁的健康受试者中LCI略有增加[29, R也观察到这种模式obinsonet al。(23]来比较不同年龄范围内发表的数据。最近有报道称LCI在成年期(25 - 65岁)的年龄依赖性,表明随着年龄的增长,气体混合变得更加不均匀[33]。这表明,气体混合在幼儿和老年人中更不均匀,尽管需要跨越广泛年龄范围的正式纵向研究来证实这一点。
测量条件确实影响FRCMBW,具有较高的FRCMBW面罩测试的值(尽管试图减少仪器的死区并对这种死区进行校正)和坐姿。这些影响是不可避免的,当从儿童早期到晚期的过渡,必须反映在预测方程使用。这种影响的程度在儿童早期尚不清楚,许多因素可能作用于不同的方向。增加的设备死区可引起潮气量的代偿性增加和呼气末水平的动态升高,特别是在婴儿期[34]。建议死腔的最小化,因为年幼的孩子,死腔增加和高碳酸血症导致更深的潮气量和增加对FRC的动态恶性通货膨胀趋势。这或许可以解释intercentre差异(ICH与多伦多)在LCI和FRCMBW婴儿期的观察结果[35]。设备死腔是一个面罩更大,而不是一个喉舌和有关增加解剖死腔肺容量,尤其是婴幼儿,可混气效率产生不利影响。然而,效果的大小最近已在婴儿研究,通过使用死腔纠正基于肺泡指数,并没有考虑在生命早期看到的增加LCI模式[36]。
在目前的研究中,界面的选择对6岁的儿童>没有显著的影响,因为他们的数字足够大,可以进行比较。在仰卧婴儿的肺依赖区的最小肺不张和重力的影响在理论上可能增加LCI,但不能解释婴儿期观察到的与生长相关的变化。我们推测,这些与生长相关的变化,在一定程度上反映了在婴儿期和幼儿期发生的快速肺泡形成[3,37],由于在较年轻的研究对象的腺泡区域内分支不对称,使得气体分布更加不均匀。
一项针对6名健康成年人的小型研究表明,仰卧位和头朝下位的LCI显著增加,这支持了这样一种观点,即这种姿势下的气体分布不如直立时均匀[38,39]。然而,成为从囊性纤维化的受试者可能是由于降低的FRC和/或由于先前更少通风肺尖区域的初步数据,更通风,该效果未在年轻镇静婴儿和学步儿童患有囊性纤维化看出[40]。儿童影像学研究证实仰卧时肺不张[41,42]。镇静作用对通气分布不均匀性的影响尚不清楚,但在健康未镇静婴儿中的价值[26,30.尽管系统不同,但与这里报道的镇静婴儿的结果相似。水合氯醛镇静已被证明对健康婴儿2岁前的呼吸模式、赫林-布鲁尔膨胀反射强度或氧饱和度影响很小[43,44]。
不管这些潜在机制的确切贡献,显而易见的是,LCI值幼儿期升高和预测方程反射用生长发生的变化是必需的。本文提出的参考公式是独一无二的,是第一次,包含跨足够宽的年龄范围足够的数量,以提供平滑变化的描述不随意破发点,在不同的年龄或婴儿期,学龄前及学龄儿童之间的过渡曲线体尺寸,从而不需要等式[之间切换45,46]。这是通过使用几乎相同的设备整理从三个中心的数据来实现的。在多伦多中观察到的较低的LCI可能是由于导致更高的FRC相对较大的设备不工作区(表S1)MBW当与ICH数据比较时。尽管中心之间的差异很小,但将这些数据组合成统一方程的能力表明,它们可以推广到使用类似设备和分析协议的其他人群。在该数据集中观察到的LCI高度依赖性可能与所使用的技术无关,但这些方程在何种程度上适用于较新的商用设备[32],特别是基于氮洗涤的[47-49,将需要确定。
总之,LCI不是整个童年不变,并同时对儿童单次评估采用固定ULNs> 6岁可能不会对解释任何显著的临床影响,这是不适合年幼的孩子或那些在其中连续测量是在任何年龄正在开展。结果z分数,使用这反映了童年的发生发展变化预测方程的表达,将允许LCI导致孩子更准确的解释。
致谢
作者感谢所有的孩子和家庭请参加我们的流行病学研究,k . Costeloe (Homerton大学NHS信托、伦敦、英国),h·永贝里d·艾哈迈德·j·恰德莱夫人,c·奥利弗·c·桑德斯,w . Kozlowska j .——l·沃尔什c Bastardo(所有Portex呼吸装置、儿童健康研究所的伦敦)和儿童多伦多招聘和数据收集的研究小组。
脚注
这篇文章有补充资料www.www.qdcxjkg.com
支持声明
这项研究得到了英国医学研究理事会(格兰特G0401525)囊性纤维化信托(PJ550),惠康信托价值人物奖(S. Lum), the英国肺脏基金会(P06/7和P99/16),英国哮喘(06/037和10/013)和Smiths医疗有限公司;儿童健康研究所和大奥蒙德街儿童NHS信托医院(英国伦敦)的研究受益于NHS执行机构、加拿大卫生研究所(AEC-85761)和过敏原NCE (09A7)的研发资金。
利益声明
没有宣布。
- 收到了2012年1月10日。
- 公认2012年9月4日。
- ©ERS 2013