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背景:肺间隙指数(LCI),衡量通风不均匀性来源于multiple-breath惰性气体冲刷(MBW)技术,已被证明比肺量测定法更容易检测肺功能异常与囊性纤维化学龄前儿童,但这是否适用婴儿期是未知的。
目的:比较的程度参数来源于MBW和提高肺容量快速thoraco-abdominal压缩(RVRTC)技术确定减少气道功能的婴儿与囊性纤维化与健康对照组相比。
方法:测量期间进行安静的睡眠,潮汐呼吸MBW技术进行前用力呼气演练。
结果:测量获得的39个婴儿与囊性纤维化(平均年龄(SD) 41.4(22.0)周)和21控制(37.0)(15.1)周。婴儿呼吸速率与囊性纤维化有显著提高(38(10)和32 (5)bpm)和LCI(8.4(1.5)和7.2(0.3),并显著降低值为所有用力呼气煤层瓦斯参数与控制。女孩与囊性纤维化明显降低(FEV用力呼气量0.5和FEF25 - 75)比男孩(平均(95% CI girls-boys): -1.2 (-2.1−0.3) FEV0.5Z分数;FEF25 - 75:-1.2 (-2.2−0.15))。当使用MBW和RVRTC技术,异常检测与囊性纤维化72%的婴儿,使用这两种技术与异常检测到41%和15%的两个测试执行。
结论:这些发现支持这一观点,炎症和/或结构变化与囊胞性纤维症儿童的航空公司开始在生命的早期,和关于早期发现和干预措施具有重要意义。监测早期肺部疾病和功能状态与囊性纤维化婴幼儿可能通过使用MBW和RVRTC增强。
- FEF,用力呼气流量
- FEFV,用力呼气煤层瓦斯
- FEV,用力呼气量
- FRC、功能余气量
- FVC、用力肺活量
- LCI肺间隙指数
- MBW, multiple-breath冲刷
- RR,呼吸速率
- RVRTC,肺容量快速thoraco-abdominal压缩
- 科幻小说6、六氟化硫
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来自Altmetric.com的统计
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最近出现了越来越浓的兴趣评估婴儿和学龄前儿童的肺功能检测早期囊性纤维化肺病。1 -,6参数来自用力呼气演习传统上被用来监测年长的囊性纤维化患者的肺功能和在1秒用力呼气量(FEV1)仍被认为是预测患者的预后的中度到重度的囊性纤维化肺病。7,8虽然婴儿不能执行这样的演习,用力呼气煤层瓦斯(FEFV)循环可以通过替换自愿努力与应用程序的外部压力,迫使过期的胸部和腹部。适应这些测量启用“完整”用力呼气演习使用提高肺容量快速thoraco-abdominal压缩(RVRTC)技术从熟睡的婴儿。9强制流动和卷获得在一个扩展的音量范围(从附近的肺活量)已被证明是更敏感的检测气道功能下降与囊性纤维化婴儿胸比潮汐快速压缩技术。10 -,12相比之下,几项研究表明,许多年轻的孩子有囊性纤维化肺量测定法的结果属于正常范围,4,13日,14指数的气体混合惰性气体来源于multiple-breath冲刷(MBW)可能更敏感比肺量测定法检测早期呼吸道疾病在学龄前和学龄儿童与囊性纤维化。1,4,15
减少气体混合效率或“不均匀性增加通风”会导致肺之间的差异在特定通风单位在进行航空公司加入分支点。也由于对流和扩散混合相互作用,由于几何不对称,包括不平等缩小的航空公司在分支点肺外围靠近气体交换区。16日,17疾病过程,影响周边航空公司因此会导致通风不均匀性增加。通风不均匀性的指标之一,可以来源于MBW肺间隙指数(LCI),测量的气体混合效率的计算相对通风需要清晰的示踪气体的肺。1,4,16我们以前曾证实LCI检测肺功能异常在幼儿园比肺量测定法更容易1和学龄儿童4,13囊性纤维化,但这种说法是否属实婴儿期是未知的。特别重要的建立应该使用哪个测试(s)在特定的临床情况婴儿期由于这些测量的复杂性和有限的睡眠阶段,在这个阶段完成所有评估。我们的假设是,在婴儿期,LCI比用力呼气演习也会更加敏感。因此,本研究的目的是比较的程度参数来源于MBW和RVRTC技术识别减少气道功能在一群婴儿与囊性纤维化与健康对照组相比。
方法
婴儿和年幼的孩子,被诊断出患有囊性纤维化在2岁之前,这项研究被招募的第一阶段末伦敦囊性纤维化合作从五个专家囊性纤维化中心在伦敦。6结果从这些婴儿没有以前公布。健康对照组Homerton大学或大学医院出生在伦敦,英国,被招募为正在进行的流行病学研究的一部分。18日,19所有受试者在婴儿呼吸测试儿童健康研究所的实验室(英国伦敦)使用相同的设备和协议。学科历史的呼吸道疾病需要住院治疗,先天性异常和辅助通风或胎龄< 36周是不合格的。这项研究是通过朝鲜泰晤士的多中心研究伦理委员会和地方研究伦理委员会参与的医院,并通知书面同意是来自父母。儿童与囊性纤维化基因型信息,诊断日期、表现模式和先前的呼吸道感染获得临床中心。
试图测试所有科目至少3周后任何呼吸道感染。测试需要重新安排几次两个囊胞性纤维症患儿反复呼吸道急性加重。因此作出决定来执行测试一旦临床稳定。这两个婴儿无症状了14天前测试。体重和crown-heel长度测量如前所述20.和表达为性别Z分数。21所有受试者研究仰卧位,在安静的睡眠后镇静剂量口服和直肠(60 - 100毫克/公斤)水合氯醛。心率和血氧饱和度监测期间不断测试(有限公司2SMO监视器,Novametrix医疗系统、瓦林福德美国康涅狄格州)。MBW技术总是提高卷之前执行技术。
肺功能测量
婴儿的设备和过程执行MBW是类似于学龄前儿童,前面已经详细描述。1,16面罩密封使用治疗婴儿的脸腻子用于MBW和RVRTC测试。流与气流速度计测量,使用呼吸质谱仪和气体浓度。总之,每个测试包括两个阶段。在用阶段,婴儿启发干燥的空气混合物含有4%六氟化硫(科幻小说6)。在进行流系统和使用一个简单的偏见一直持续到吸气和呼气科幻6浓度稳定,等于0.1%,至少五次。冲刷阶段使用室内空气始于偏差流时断开连接过期。这阶段直到最终潮汐冲刷科幻6浓度一直低于0.1%(即< 1/40th起始浓度)。功能余气量(FRC)和LCI计算如前所述22日,23和网上所描述的补充文件http://thorax.bmj.com/supplemental。LCI被定义为肺失误的数量(例如,数量的FRC测量)需要明确的起始浓度的肺部1/40th示踪气体。平均FRC和LCI从三个技术上可接受的冲刷计算。Z分数的FRC计算参考方程发表。24数据目前不足为婴儿期LCI计算Z分数,值大于1.96的SD高于健康对照组均值招募这项研究被认为是提高。
测量气道功能提高肺活量进行如前所述11日,25按照最近的建议,9使用Jaeger Masterscreen(*见补充文件在网上http://thorax.bmj.com/supplemental)。三到五肺通胀压力30厘米的H2O (2.94 kPa)之前进行膨胀夹克迫使过期。这个策略是重复,直到至少有三个可以接受的和可再生的FEFV曲线。参数包括在0.5秒用力呼气量(FEV0.5)、用力肺活量(FVC)、用力呼气流量的75%用力肺活量(FEF到期75年),用力呼气流量在25 - 75%之间FVC (FEF25 - 75)据报道的“最佳”体积曲线,定义为可接受FEFV曲线和最高的FVC和FEV0.5。9Z得分FEV0.5,FEF75年,FEF25 - 75和FVC计算方程发表。26Z得分< -1.96(第2.5百分位数以下)被定义为减少气道功能。
数据分析
比较组之间的组织特点和呼吸功能进行使用t测试,Mann-Whitney U测试χ2或确切的测试(StatXact V 4.01)。-操作者特性曲线是用来比较的诊断能力MBW和RVRTC参数对识别异常的肺功能。逻辑回归模型被用来研究联合效应和任何关联的独立确认。
学习的力量
以前的工作从这个部门已经表明,FEV的差异0.5相当于至少1 Z分数(即1 SD)之间可能会观察到婴儿有无囊性纤维化组11每组15个孩子的样本容量足以检测不同相当于1 SD FVC, FEV0.5,FEF75年和FEF25 - 75囊性纤维化和对照组之间权力在0.05显著性水平为80%。
结果
肺功能测量企图在69例(27健康对照组;42囊性纤维化)。数据不完整的在八个科目醒来之前完成测试协议,和数据从一个控制对象失败RVRTC的质量标准。因此,成功的从MBW和RVRTC测量技术可以从60婴儿与囊性纤维化(39)。表1⇓总结了集团的特点这些婴儿健康状况。可以看出,在出生时,组之间没有明显差异的背景特征。
表2⇓总结了婴儿的特点。囊胞性纤维症患儿进行了研究在一个类似的平均年龄,尽管年龄稍微大于对照组(囊性纤维化,7.6 - -94.1周;控制,15.3 - -77.9周)。平均(范围)纠正产后诊断囊性纤维化年龄为10.3(-2.6 - 64.1)周。均值(范围)诊断和肺功能测试之间的时间间隔为31.1(4.7 - -86.3)周,这个间隔被相似的男孩和女孩。
在调整了年龄和性别,囊性纤维化的孩子被发现明显矮,体重也轻。儿童与囊性纤维化,演示模式,之前住院前肺功能测试,存在铜绿假单胞菌感染常规咳嗽咽拭子,和重量和长度Z分数测试的时候没有两性不同(见补充文件http://thorax.bmj.com/supplemental)。
来自RVRTC LCI和参数之间的联系
表3⇓总结肺功能结果。的绝对值RVRTC结果,见表E2网上http://thorax.bmj.com/supplemental。
的意思(SD) LCI健康对照组为7.2 (0.3)。因此,LCI值> 7.8(平均+ 2 SD)被认为是提高。婴幼儿与囊性纤维化有显著较高的呼吸速率(RR)、每分通气量,FRC LCI Z分数(图1所示⇓),所有FEFV参数值显著低于健康对照组(图2 a⇓- c)。虽然意味着RR明显高于与囊性纤维化年幼的孩子,这是表示为Z分数时,27只有5的39例(13%)有一个RR高于正常范围(> 1.96 SD)。此外,RR之间没有相关性和LCI或FEV0.5。FRCMBW在婴幼儿与囊性纤维化明显高于(平均0.73 (95% CI) (0.25 - 1.22) z分数)与控制(表3所示⇑)。
肺间隙对产后绘制年龄索引。开放的圆圈表示健康控制和封闭的符号表示与囊性纤维化婴幼儿。
肺间隙之间的关系指数(LCI)和(A) FEV0.5Z分数,(B) FVC Z分数及FEF (C)25 - 75Z分数根据疾病状况和性。冲水平线代表上层LCI健康婴儿的正常范围。195%下限的垂直虚线代表正常(即,只有2.5%的健康对照组有Z得分低于这个水平)FEV0.5、FVC和FEF25 - 75。任何结果左边的这条线通常是很低的。从出版参考方程FEFV Z分数计算。26婴儿在右下腹测试结果正常。这包括所有的异常低FEF的健康对照组25 - 75。那些在左上象限测试结果异常。那些在右上象限异常高LCI但正常用力呼气参数,而在左下象限LCI在正常范围之内,但减少FEV或FEF参数。减少流动的一个正常的女孩LCI主要是观察,和那些最近咳嗽(参见图E3网上http://thorax.bmj.com/supplemental。HC、健康控制;CF,囊性纤维化。
总共22(56.4%)婴幼儿与囊性纤维化有异常高LCI(无花果1⇑和2⇑),除了九人也异常低的强制流动和/或卷(图2⇑- c)。,6个(15%)的孩子们与囊性纤维化RVRTC异常值的存在正常LCI(图2 a⇑- c)。因此,尽管这两种技术检测到异常与囊性纤维化相似比例的婴儿,这些团体并不代表完全相同的婴儿。这是进一步的图3中所示⇓,显示-操作者特性曲线下的面积(AUC)中华民国联芯国际企业和FEV)0.5Z得分。这两个参数有类似的权力区分肺功能在儿童和囊性纤维化(平均AUC (SE)中华民国LCI和FEV0.5Z分数分别为0.834(0.05)和0.836 (0.05))。类似的模式观察LCI和FEF之间%参数。
-操作者曲线为肺间隙指数(LCI),迫使卷在0.5 s (FEV到期0.5)Z分数。检测的结果变量是囊性纤维化肺病。这两个参数有类似的权力区分在儿童肺功能和囊性纤维化。
健康对照组之间没有差别的肺功能参数据性。相比之下,尽管FVC和LCI是相似,FEV0.5和FEF25 - 75显著降低在女孩与囊性纤维化(意味着女孩−男孩(95% CI) -1.2 (-2.1 - -0.3);FEV p = 0.0140.5Z分数;-1.2 (-2.2 - -0.15);FEF p = 0.02625 - 75Z分数)。
孩子们与囊性纤维化LCI值增加而FEV减弱0.5z得分。这些变量是独立的,与囊性纤维化显著相关物流模型(调整或增加一个单位在LCI = 6.4 (1.4 - 29.8), p = 0.017;FEV调整或增加10.5Z分数0.36 (0.17 - 0.77),p = 0.009)。这种模式的独立见图2⇑。在考虑了FEV的差异0.5Z分数和LCI其他参数(FVC和FEF25 - 75没有另外的预测。当使用MBW和RVRTC技术,异常被发现在72%的婴儿与囊性纤维化,进一步在技术和15% 41%的两个测试执行。
没有明确的模式之间的观察结果MBW或RVRTC技术表现模式,呼吸道疾病史,或症状测试(参见无花果E1-3网上http://thorax.bmj.com/supplemental)。减少强制流动和卷在正常LCI的存在,然而,只有在那些最近咳嗽(无花果E3得了,网上http://thorax.bmj.com/supplemental)。
讨论
这是第一个研究比较MBW和RVRTC婴儿的使用。在这一群人,异常检测与囊性纤维化72%的婴儿,这两种技术的41%,还有15%的每两个单独的测试。相比,这表明,在年龄稍大的儿童研究在人肺量测定法已被证明是一个相对不敏感的方法检测早期气道功能的变化,1,4,15RVRTC检测到气道异常相似的比例(尽管不同个体)MBW, FEV0.5和FEF25 - 75用力呼气是最敏感的参数。因此,可以获得互补信息进行测试。女孩FEV的囊性纤维化的z得分有显著降低0.5和FEF25 - 75与囊性纤维化比男孩,但男孩的数量很小(n = 12)进行了研究。
当表示为Z分数,FRC低于预测(平均(SD) 1(0.9))在健康受试者。这可能反映了不同的技术(科幻小说6而不是他)、设备(低deadspace)和协议进行数据采集和分析的变化19与研究相比,本研究的预测方程。24与囊性纤维化明显高于FRC在婴儿相比,控制显示恶性通货膨胀的存在与囊性纤维化婴儿。
优势和局限性
潜在的这项研究的局限性在于,婴儿没有测试后立即诊断或新生儿筛查,横断面研究的< 2岁的儿童是MBW尽快开展我们的技术技术被用于婴儿。然而,在一群婴儿与囊性纤维化,我们发现FEV0.5是显著降低后不久诊断和似乎没有赶上婴儿期,童年早期,尽管治疗。6我们没有“黄金标准”的炎症或气道结构改变与我们的结果。显著增加中性粒细胞计数之间的关系从支气管肺泡灌洗(BAL)和肺功能已被证明在生命的最初几年孩子与囊性纤维化,2,28虽然在个体参数来源于BAL很少预测由于inter-subject可变性。在这项研究中,BAL很少在无症状的婴儿与囊性纤维化在伦敦中心。同样,尽管它已经表明,在儿童与囊性纤维化、现代成像技术,如高分辨率计算机断层扫描可以识别结构变化之前肺活量的变化观察,29 -,31日常规使用高分辨率计算机断层扫描与囊性纤维化婴幼儿仍然是有争议的,32特别是在电离辐射已经减少到目前的低水平。
除了适应MBW婴幼儿的测量,本研究最大的优点之一是前瞻性地健康受试者招募的可用性使直接比较的结果使用相同的技术和测量条件以及出版的参考数据,来自年龄相仿的儿童。25日,26所有RVRTC进行了测量和分析根据当前的指导方针和建议。9尽管使用稍微不同的设备和软件的报道之前,健康婴儿RVRTC结果类似预测26和我们之前报道。11
目前可用的数据不足以计算准确预测方程或Z分数LCI婴儿期。虽然已暗示,可能会有轻微的负面的年龄依赖性LCI健康婴儿在生命的最初几个月,33岁的34大多数的婴儿在这个研究是超过6个月的年龄这些效果不明显时,和健康对照组的只有一个结果,在正常范围内建立了学龄前儿童,即< 7.8。1虽然可以认为更高的上限LCI 8应该适用于6个月以下的婴儿,35只有一个婴儿与囊性纤维化会被重新归为有LCI在正常范围内我们使用这种方法。
与先前的研究婴幼儿肺功能的囊性纤维化
尽管胸潮快速压缩技术的普及,36 -,38最近的研究表明,提高卷技术是一种更敏感的识别减少气道功能与囊性纤维化婴儿。11日,12现在有明确的证据表明,MBW技术检测肺功能异常更容易在学龄前和学龄儿童与囊性纤维化肺量测定法,1,13日,15但这似乎并没有婴儿期。
据我们所知,只有三个已发表的研究使用MBW评估肺功能与囊性纤维化婴儿,39 -,41其中没有一个评估的相对灵敏度MBW与其他技术相比。我们的研究是第一个比较FEFV指标来源于RVRTC技术与婴幼儿LCI与囊性纤维化和强调的重要性报道从RVRTC流量和体积参数。25日,42先前报道,27我们发现RR显著增加与囊性纤维化婴幼儿,虽然没有相关性RR和LCI FEF25 - 75或FEV0.5。这表明,这些参数可能反映了囊性纤维化的早期病理的不同方面,RR比气道阻塞或受其他因素影响气道的属性仍未被发现的通过所使用的技术。
尽管珀等41报道称,婴儿与囊性纤维化表现未能茁壮成长和肺部症状有显著降低肺功能与其他模式的表现相比,我们没有观察到这种区别组(参见无花果E1网上http://thorax.bmj.com/supplemental)。
临床意义的结果
相比之下,发现在学龄前和学龄儿童,在他们LCI被发现更有识别力的识别异常气道功能比肺活量的参数,1,13我们的研究结果表明,在婴儿中,两种方法有类似的歧视能力(图3所示⇑)。鉴于测试之前执行的过程中,我们预期较低气道异常发生率总体来说,这的确是对LCI的情况,只有56%的儿童异常高值婴儿期当测试期间幼儿园年这一比例为73%1在学校,几乎所有的孩子的年龄。13日,15相比之下,孩子的比例与囊性纤维化FEFV异常参数在前两年的生活更高的这和之前的研究6,11日,43这些孩子在幼儿园期间观察到的。1增加敏感性RVRTC在生命早期可能反映了不同的技术,例如与应用程序相关的高度标准化的肺通胀和外部thoraco-abdominal按压迫使过期,但可能也反映了发展的差异,包括合规的胸壁和航空公司高,减少气道口径,增加气道关闭的倾向。这种差异让婴儿更容易减少气道功能和呼吸问题即使在相对温和的感染或炎症的存在,44并可能增加FEFV演习的敏感性检测早期肺部疾病。不同的姿势比较进一步复杂化的结果之间的婴儿和年长的孩子。有小孩被测试仰卧位,增加气道关闭的趋势会更夸张的肺部病理学和可能导致气体捕获一些儿童。随着气道关闭与囊性纤维化肺病、婴儿区域通风不良,这将反映在高LCI老学科可能存在一个LCI在正常范围内,尽管减少FEFV参数。
LCI的最高价值(> 13.0)中观察到的两个囊性纤维化与先前的住院婴儿毛细支气管炎,两人也异常FEFV参数(图2所示⇑)。尽管从他们最初的疾病中恢复,这两个婴儿还在吸入支气管扩张剂治疗时测试。其中一个婴儿有咳嗽和喘息的证据时的测试而另一个是无症状(在线补充图E3)。排除这些婴儿的分析并没有改变的显著差异水平与囊性纤维化肺功能参数之间的控制。同样,性别差异仍在女孩比男孩更明显,囊性纤维化。
尽管健康女性婴儿一直被证明有气道功能优于男性,25日,44这不是明显的为孩子们与囊性纤维化研究气道功能下降更为显著的是谁的女孩(图2所示⇑)。尽管这一发现将在一个更大的群体需要验证,以确保它不是仅仅因为一个1型错误,这是第一个研究气道功能已被观察到贫穷与囊性纤维化女孩在前两年的生活。单中心最近的一项研究发现FEV都没有显著的性别差异1或增长百分位数与囊性纤维化学龄儿童,45但有很多先前的报道暗示影响男性婴儿存活的时间比女性婴儿和学龄女孩与囊性纤维化明显地表现出肺功能较差15和更高的呼吸道发病率和死亡率,46导致4年生存中值的差异47从他们的男性。
临床意义的异常LCI或减少用力呼气参数与囊性纤维化婴儿尚未确定。在肺部疾病,如囊性纤维化、不对称狭窄的气道腔预计将发生在分支点整个气道树,和可能是由于炎症、瘢痕或粘液阻塞,或通过辅助气道语调的变化。组织病理学研究表明,囊性纤维化肺病经常影响到周边航空公司。48然而,最重要的考虑因素是是否受损的气体混合代表囊性纤维化肺病的早期变化,随后将进步,或者是一个附带现象存在于大多数孩子与囊性纤维化。这项研究的结果表明,异常的通风不均匀性和用力呼气参数可以检测到在一个大的婴儿比例与囊性纤维化在前两年的生活,但由于测试的时间和他们应用于人口不是通过新生儿筛查诊断,他们还不能告诉我们这些技术是否有能力来检测异常的发生气道功能,作为结果变量是否适合新的治疗方法专门针对预防肺损伤,以及他们是否将有助于预测长期outcome-questions可能只能通过精心设计的纵向研究从出生到上学的年龄。
结论
这项研究表明,大部分的婴儿与囊性纤维化肺功能异常评估通过MBW或提高卷技术,这两种技术提供互补的信息在早期的囊性纤维化肺病。这些发现支持这一观点,炎症和/或结构变化与囊胞性纤维症儿童的航空公司开始在生命的早期,对早期发现和干预方法和具有重要意义如果肺部健康优化这些孩子。通风和FEFV参数分布之间的差异,有些孩子表明,它们反映了不同的航空公司的结构或功能异常和肺实质。尽早确定囊性纤维化肺病,我们建议RVRTC和MBW技术被使用,在理想的情况下开始在人口出生后不久通过新生儿筛查诊断。
确认
我们感谢家庭参与本研究,博士Padmaja苏巴拉奥在数据收集她的帮助,和凯特Costeloe和简Hawdon博士教授的支持和许可招募婴儿Homerton大学医院NHS信托和伦敦大学学院医院,分别。迷迭香城堡可悲的是在此之前的手稿是去世了。
引用
补充材料
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在这个数据补充文件:
脚注
资金:Portex有限公司(SL和JS);188bet官网地址欧洲呼吸学会长期研究奖学金(HL);创新Medizinische大幅减退,明斯特大学和法理社会毛皮Padiatrische Pneumologie,德国(GH)和囊性纤维化(SR)的信任。研究儿童健康研究所的和大奥蒙德街儿童医院NHS信托利益从收到NHS执行研发资金。
贡献者:JS负责研究设计;SR设置招聘/转诊过程;霍奇金淋巴瘤,GH, SL和A-fH招募了婴儿和JS和PG和测量,计算和解释肺功能参数;RC负责数据库;SL和AW负责统计分析;SL, JS和PG起草了手稿。AB,南方浸信会,摩根大通、SR、JStr,连续波和HW LCFC合作者和CF研究招募了婴儿。所有作者解释和评论手稿。
利益冲突:没有。
本文提出了部分在美国胸科学会在西雅图会议上,2003年。
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