抽象的
特发性肺纤维化(IPF)是一种导致发病率增加的进行性纤维增生性疾病。到目前为止,这种疾病只有一种被批准的治疗方法,而且这种消耗性疾病需要其他药物。研究其他药物的努力已经被越来越多的意见分歧所阻碍,关于最有临床意义的III期临床试验终点,以证明疗效。许多临床医生认为,阻止疾病进展的制剂是不可接受的,并将鼓励制药业进一步发展IPF规划。癌症和IPF的行为和生物学相似性给我们留下了深刻的印象,我们想知道是否可以从肺癌研究中吸取临床试验设计的教训。在这里,我们提出了我们的论点,即非小细胞肺癌的临床试验与IPF的成功试验的治疗效果的大小相比较是非小细胞肺癌的相似性。我们证明,在这两种慢性肺病中,疗效是相似的。我们建议,在未来的III期新疗法临床试验中,使用适当的指标来证明IPF中类似程度的无进展疾病效应应被视为有临床意义的益处。
特发性肺纤维化(IPF)是一种渐进式纤维增育性疾病,其特征在于肺泡壁中的肌纤维细胞,异常矩阵沉积和随后的正常肺部结构的变形。这种疾病导致渐进的发病率,恶化的生活质量和对他人的最基本的依赖性的依赖性增加。导致IPF的致病过程的目前的范式是,通过对肺泡上皮的复发损伤引发疾病,并演变成一种取得的异常纤维增生反应[1].重复伤害的原因尚不清楚,但据认为是在个人体内运行的一个或多个环境触发器的产物,其基因型使他们容易感染该疾病[2].最近,IPF被同化为一种新增生性疾病,这是基于IPF的一些致病特征与癌症生物学共有的证据[3.].遗传和表观遗传变化、延迟凋亡和肌成纤维细胞对调节信号的反应改变、细胞通讯减少和特定信号通路的异常激活已被证明是IPF和癌症的共同特征。与此一致的是,Cool等.[4报道称,IPF中的“成纤维细胞谱系”,在IPF中的特征定义病变是互连的,形成三维网状物,其类似于癌症的典型组织渗透。在成纤维细胞焦点内没有缺乏单蛋白酶体,并且它们对转移的干扰素并不排除IPF表现出类似癌症类的概念,因为肿瘤肿瘤如Desmoid肿瘤,局部没有转移,几种癌症不是单克隆的5,6].与IPF的癌样生物学一致,IPF患者的生存率较差,5年生存率<30% [7,8].这个数据在几项研究中都是一致的,而且比许多类型的癌症(图1).
目前,IPF患者的治疗选择很少,在美国没有。在最近的一些综述中已经解决了寻找完全有效的药物所固有的挑战[9- - - - - -13].部分问题是关于如何判断药物疗效的分歧。鉴于与癌症的生物和行为相似之处,我们相信缺乏对IPF的新疗法管道是有问题的,我们相信我们需要重新考虑寻找更好的治疗方法。如果疾病与癌症相似,也许我们可以从治疗肺癌的试验中学习。因此,本文的使命是提出了一个推理的论点,以支持IPF中的临床试验应遵循新疗法试验的癌症模型,通过使用无进展的生存作为逻辑和临床有意义的终点。目前,关于这个问题有很多辩论,这是目前脱轨的危险,这是这种致死疾病的药物开发中的一个重要势头。我们的论点为基础的三个支柱是:1)IPF与癌症生物学之间的相似性,以及IPF和许多癌症之间相关的死亡率相关的相关性;2)目前关于如何测量新型疗法临床试验中疗效的疗效的不确定性;3)来自最近公布的IPF试验的证据表明,疾病进展的疾病进展类似的疾病进展情况,其数量幅度可比非球体细胞肺癌(NSCLC)的疗法试验中。
ipf和癌症生物学的相似之处
现在普遍接受的是,在IPF发病的过程是反复损伤肺泡上皮的结果在一个长时间的时间,导致大量的激活过程,包括促凝血的活动增加,受损的矩阵营业额,成纤维细胞激活和myofibroblasts过渡,最终的结果是进行性和一般不可逆的纤维化。这一过程与正常伤口愈合过程非常相似,不同之处在于IPF的最终结果是组织异常修复和纤维化。IPF中究竟是什么阻止了伤口正常愈合尚不清楚。有趣的是,异常伤口修复和癌症在细胞增殖、存活、侵袭性、信号通路、基因表达和血管生成信号方面也有许多相似之处,以至于一些作者将癌症定义为不能愈合的伤口[14- - - - - -16].很明显,在正常伤口愈合过程中,这些变化是短暂的和自我限制的,而癌症和纤维化则不可避免地发展,浸润周围组织。与此一致的是,Cool等.[4]描述了“成纤维细胞焦点”,特征,在IPF中定义病变,而不是肌纤维细胞的分离的聚集体,而是互连,形成延伸在整个肺部和胸膜表面的三维网状物,使组织渗透的典型渗透癌症。建立这个网状物是良性还是恶性,Coolet al。[4]分析了组成病灶的IPF成纤维细胞的克隆模式。基于在成纤维细胞灶内观察到的单克隆性缺失,他们选择将病变定义为反应性和非恶性[4].在这方面,普遍认为癌症始终是单克隆来源,因为据信它们从单一转化的细胞中发展。然而,许多研究表明,只有一些癌症在整个疾病过程中只有单克隆,而其中许多则以细胞遗传学异质性为特征。一些癌症最初是单克隆的,然后获取克隆异质性;其他人有多克隆源,随着时间的推移成为单克隆;有些是第一多克隆,暂时假设单克隆图案,后来恢复到多克隆力[17].这些克隆收敛性和克隆分歧的现象,癌症中常见,挑战单蛋白石的“教条”是癌症的定义特征,并允许考虑C的成纤维细胞网oolet al。[4可能确实与类似癌症的过程相一致。然而,除了缺乏成纤维细胞的单克隆性外,其他争论也对IPF的癌样性质的概念提出了质疑,包括IPF没有转移和双侧不变的性质。我们认为,不能转移并不排除IPF的癌样性质,因为如纤维瘤样肿瘤等肿瘤性疾病的特征是成纤维细胞增殖和局部组织浸润,而没有转移,而且癌症并不罕见同时存在于双肺、双乳或双肾[18- - - - - -21].
与这种癌样行为假说相一致的是,IPF在治疗反应差和更常见的导致死亡的疾病进展模式方面也与许多癌症相似,在许多情况下,其速度超过许多癌症[3.].除了这些组织浸润和对治疗的反应的相似性,IPF和癌症还共享一些细胞和分子异常,包括遗传和表观遗传改变,细胞通信受损,肌成纤维细胞对调节信号的反应改变,以及特定信号通路的异常激活,所有这些都导致了所讨论的疾病的持续发展。
遗传和表观遗传异常
许多肿瘤抑制基因异常、微卫星不稳定性、杂合性缺失、端粒生物学和异常凋亡机制在癌症和IPF中都有报道。这些机制在Vancheriet al。[3.]并将总结在这里。肿瘤抑制基因的变体,例如编码P53的那些(TP53)及易碎组氨酸三联体(FHIT.),影响某些癌症细胞增殖和凋亡的控制,IPF中也描述了同样的改变,特别是在外围蜂窝区,这是疾病的特征性组织病理学病变[22- - - - - -25].其他更具体的突变在癌症和IPF中常见:在IPF患者中观察到微卫星不稳定性和杂合度丢失;端粒缩短和影响端粒酶表达的基因突变[26- - - - - -28];以及关键调节基因的表观遗传改变,以应对环境暴露、吸烟、饮食和衰老。在这方面,Rabinovich等.[29最终表明,IPF中的全球甲基化模式与对照组织的全局甲基化模式不同,与癌症有一些相似之处。在IPF组织中,由于THY-1启动子区域的高甲基化,通常由成纤维细胞表达的糖蛋白Thy-1的表达减少了[30.,31].这种分子的丢失与“成纤维细胞灶”内成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化有关;而在癌症中,它与疾病更具侵袭性的行为有关。最近,microrna (mirna)的异常表达也与癌症和IPF的发病机制有关。mirna是一种短的非蛋白编码rna,参与调控不同的癌变过程,如肿瘤生长、侵袭和转移[32- - - - - -34].癌症患者的另一个特征是存在血液水平升高的无细胞DNA。无细胞DNA通常呈现在相关癌症的DNA中观察到的相同遗传和/或表观遗传变化,并且由于这个原因被认为是癌症的潜在诊断和预后生物标志物[35].有趣的是,CAsoni.et al。[36]显示IPF患者的自由循环DNA水平显著高于健康受试者和其他纤维化性弥漫性肺疾病(如非特异性肺纤维化),表明细胞游离DNA在区分IPF与其他纤维化性肺疾病方面的作用。综上所述,这些基因和表观遗传变异的相似性为认为IPF在生物学行为上比以前认为的更具肿瘤性提供了支持。
改变信息通信
间隙连接促进了细胞与细胞之间的通讯,而间隙连接对协调组织功能至关重要。连接蛋白(Cx)分子为缝隙连接提供了基础设施,这些缝隙连接可以同步生物活动,如增殖和组织修复。在肺中,Cx43在细胞间通讯的调节中发挥着核心作用,尽管特别由肺成纤维细胞表达,但被认为是在功能上连接气道、肺泡和内皮细胞的主要连接蛋白[37].许多研究表明了Connexins的表达减少,包括一些癌症中的CX43和随后的细胞间通信减少[38].考虑癌症和IPF共享与伤口愈合密切相关的机制的概念也因Cx43参与伤口愈合过程中发生的修复过程而得到支持。通过反义寡脱氧核苷酸下调这种连接蛋白的表达,可增加角质形成细胞和成纤维细胞的增殖和迁移,加速皮肤创伤部位的伤口修复,同时Cx43的减少在体外肌成纤维细胞创面愈合模型,导致转化生长因子(TGF)-β表达增加,胶原生成,肌成纤维细胞分化,从而加快愈合过程。加速伤口愈合的过程也可能是IPF特征的异常伤口愈合的原因,这也许是违反直觉的。然而,如果Cx43的下调加速了伤口愈合,那么对这一加速过程的不精确控制可能会导致不受约束的成纤维细胞增殖,这是异常修复、纤维化和癌症的特征。为了支持这一假设,与来自正常皮肤组织的成纤维细胞相比,来自瘢痕疙瘩和增厚疤痕的成纤维细胞表达的Cx43水平显著降低[39].我们已经表明,在IPF患者的原发性肺成纤维细胞中,与正常细胞相比,CX43的表达也减少了CX43的表达,导致纤维纤维细胞中的降低的间隙结肠细胞间通信。IPF成纤维细胞中描述的细胞 - 细胞通信与癌细胞中已描述的细胞 - 细胞 - 细胞通信非常相似,并且可以给出从两种疾病中存在的接触抑制和不受控制的增殖的释放的解释[40].
肌成纤维细胞对调节信号的反应改变
在伤口愈合过程中,肌成纤维细胞积极参与组织修复,当伤口边缘相对时,它们通过凋亡逐渐消失[41].在某些情况下,由于凋亡过程的功能改变,肌成纤维细胞逃避程序性细胞死亡,导致过度瘢痕和纤维化。异常的伤口愈合和过度的肌成纤维细胞活化是其他疾病的基础,这些疾病的特征是肌成纤维细胞不受控制的增殖,包括纤维瘤病、炎症性肌成纤维细胞肿瘤和肌成纤维细胞癌,如肌纤维瘤和肌成纤维细胞瘤[42].通过将癌细胞的活性的活性更容易通过癌细胞的活性更容易地变得越来越明显,通过癌细胞的活性,使癌细胞的活性更容易。癌症相关的成纤维细胞实际上可以产生许多直接促进癌症进展的介质和生长因子[41].在原发性和转移性癌症中,由癌症衍生的上皮细胞产生的TGF-β负责在肿瘤的侵袭性前部的肌纤维细胞出现并保护这些细胞免受凋亡。肌成纤维细胞又产生额外的TGF-β,其他炎症介质和金属蛋白酶,即通过破坏周围组织的基底膜,可以促进癌症侵袭性。实际上,癌症进展与癌细胞表达的TGF-β和金属蛋白酶的表达有关,并且它们的增加的水平被认为是许多癌症中存在的生存率的阴性预后因子[43].类似于癌细胞,IPF中的肌纤维素可以在由纤维纤维素细胞因子如TGF-β刺激的自分泌过程中维持自己的生长,并且至少部分地损失产生抗纤维化前列腺素(PG)E.2[44].PGE的控制活性2通过E寄生虫受体2的IPF组织中的表达降低进一步减小[45,46].肿瘤进展也依赖于一系列能够促进癌症侵袭的分子的表达,包括层粘连蛋白、热休克蛋白(hsp)27和筋膜蛋白[47- - - - - -49].有趣的是,在IPF中,已经显示成纤维细胞灶周围的上皮细胞表达大量的层粘连蛋白、筋膜蛋白和热休克蛋白27。这些分子仅由细支气管基底细胞表达,它们位于一侧腔上皮细胞和另一侧肌成纤维细胞之间[50].在与肌纤维细胞相邻的面向腔上皮的相邻的细胞迁移和侵袭的分子的表达是非常让人在癌症中已经描述的,这些分子在癌症的侵袭前表达的内容。
特定信号通路的异常激活
Wnt/β-catenin信号通路调节组织侵袭相关分子的表达,如基质蛋白、层粘连蛋白和细胞周期蛋白d1,最重要的是与TGF-β发生生物学相关的交互。众所周知,该通路在几种人类癌症中异常激活,包括肺癌、间皮瘤和硬纤维瘤[51].最近,在肝脏和肾的不同纤维增生紊乱中还描述了WNT /β-catenin途径的激活[52].关于这个,chilosiet al。[53研究表明,在IPF肺组织中,Wnt/β-catenin通路被强烈激活,这可以通过β-catenin的强烈免疫反应性以及Wnt/β-catenin通路的两个下游基因cyclin-D1和matrilysin的高水平表达得到证实。Wnt通路也可能被成纤维细胞因子TGF-β激活[54].通过TGF-β诱导的细胞外信号调节激酶1/2靶基因的转录也可能导致其他信号传导途径的二次活化,例如磷脂酰肌醇3-激酶/ AKT途径,其可以调节细胞增殖和细胞凋亡[55,56].在肺纤维化和癌症的异常修复中,凋亡程序的激活失败可能是保护成纤维细胞免受凋亡的重要步骤。
目前关于新疗法试验中如何衡量疗效的不确定性
在IPF治疗的试验中,选择了许多终点来评估疗效,反映了判断一种药物是否影响疾病过程的最佳方法的不确定性(表格1).这种情况最近放宽了出版的一些积极的研究,利用用力肺活量(FVC)、肺活量(VC)作为逻辑终点,鉴于这是一个衡量个人的功能是如何受到影响的,重要的是,此举已被证明是适合治疗(60,61,63,70,72,73].此外,最近评估FVC测量特征的研究证实它是IPF患者的可靠测量方法[74,75].最后,除了对FVC的平均变化有统计学意义的影响外,最近的治疗试验表明,以FVC或VC的分类变化评估的疾病进展也通过治疗得到改善。在作者看来,任何减少这种损耗性疾病进展率的治疗都有一定的价值,但不清楚为什么这种观点在IPF临床社区中不一致。然而,批评目前用于评估疗效的大多数终点的意见仍在持续高涨[70].辩论中心是什么终点在临床上有意义。在关于临床上的终点指定的辩论中隐含的是确定对选择的终点的治疗效果的规定代表着临床有意义的益处。最终点的最终点,包括众多肺功能措施如。植被覆盖、一氧化碳的转移能力、6分钟步行距离以及这些因素的组合,由于各种原因被这些作者认为是不可接受的。作者得出结论,全因生存和住院治疗是推荐的终点[76].虽然这些指标有其优点,但在设计以这些指标作为结果衡量指标的研究时存在逻辑和其他问题。保留大量的患者,需要登记和跟踪足够长的时间,以获得所需的事件数量,以证明死亡效应是有问题的。住院的原因是多种多样的,并不总是与肺纤维化过程直接相关,因此,不能指望通过靶向纤维化过程的药物来减少数量。在这种情况下,探索终点似乎是合理的,使用有临床意义的指标,包括肺功能,特别是肺活量,直接测量对疾病进展的影响,其中也可以定义和证明有临床意义的益处的幅度。
NSCLC治疗试验中的无进展生存作为评估IPF临床试验中临床效益的基准
我们认为,对试验设计的这些挑战与肿瘤学家经历的那些挑战,他们现在正在使用无进展的生存期作为评估新疗法的临床试验中的治疗疗效的可接受指标。虽然我们不希望暗示IPF与肺癌相同,但我们认为,如讨论的那样,生物学和临床行为中存在足够的相似性,以证明对肺癌疗法疾病进展的影响程度的比较是合理的在最近的试验中观察到的效果幅度评估IPF疗法。
2008年首次在网上发表的一项荟萃分析显示,辅助治疗方案在非小细胞肺癌的临床试验中有显著改善,相对风险范围为0.88 - 0.89 [77].最近的文献搜索所有随机对照试验,用于研究NSCLC患者的新型佐剂疗法表明,在14项研究中涉及> 15,000名患者[78- - - - - -91.],危险比率从0.6〜0.83的危险率观察到无统计学的治疗效果,单例[90,有利于治疗的危险比降低到0.37。
IPF的生物学和行为相似性和癌症,癌症和无进展生存的广泛利用试验,有趣的是,一个独立的大小影响的荟萃分析小说的无进展生存代理pirfenidone三第三阶段IPF研究[60,61,63,70,72],由Cochrane协作组赞助演出[72的危害比为0.7,有利于吡非尼酮。因此,这种无进展生存获益的幅度与在非小细胞肺癌试验中看到的惊人相似。重要的是,癌症无进展生存期的使用使得不同的治疗方案和不同的药物组合可以使用相同的标准疗效指标进行评估。这是我们在未来IPF药物开发中需要占据的位置,在IPF中,即使在进展时间上相对较小的增加也可能足够,例如,为移植提供桥梁。图2在评估非小细胞肺癌治疗的临床试验中,与近期IPF患者中观察到的吡非尼酮的疗效相比,在治疗无进展生存期的疗效大小上具有相似性。这似乎强有力地支持了在IPF试验中使用具有临床意义的适当进展指标来证明同等程度的无进展疾病获益的概念,IPF试验在非小细胞肺癌研究中已被普遍接受为具有临床意义的获益。
概括
总之,IPF中的癌症状结果,IPF和癌症之间的病理学范式的共性,IPF中的无进展生存的研究以及它们如何与治疗癌症试验无进展生存率的影响。目前,我们相信,结论是一种强大的案例,结论是IPF中的无进展性疾病的效益,类似于在NSCLC中所见的疾病效益,应被视为新疗法的临床试验的成功结果。
脚注
兴趣表
C. Vancheri和R.m的兴趣陈述可以找到du boiswww.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml.
- 收到了2012年7月24日。
- 接受2012年8月5日。
- ©2013年