临床研究中生物标志物的调查可以为疾病或病症的机械途径提供洞察力,可能有助于识别可能新的治疗策略或通知预后或疾病进展。在这个问题中欧洲呼吸杂志Finigan等等。[1]显示,在人类急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的炎症期内,在支气管肺泡灌洗和血浆中发现了高水平的Neuregulin-1,肺损伤的潜在新的生物标志物。作者在一组23个成年人中检查了支气管肺泡灌洗和血浆中的新生蛋白-1水平,在第3天获得的ARDS共识标准[2和五名没有肺部疾病的健康志愿者他们能够进一步检查神经调节蛋白1的水平是否与炎症标志物(表皮生长因子(EGF)、白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子(TNF)-α)相关,以及与临床结果如无呼吸机日相关。具体来说,他们发现支气管肺泡灌洗液中神经调节蛋白-1的水平(187相对86 pg·毫升-1,p = 0.001)和等离子体(612相对pg·25毫升-1(p<0.001)),急性呼吸窘迫综合征患者高于健康对照组。此外,他们发现支气管肺泡灌洗液中neuregulin-1水平与TNF-α (p=0.03)、IL-6 (p=0.05)和IL-1β (p=0.06)呈正相关,与无呼吸机天数呈负相关(p=0.02)。最后,血浆中神经调节蛋白-1水平也与无呼吸机天数呈负相关(p=0.04)。虽然本研究的样本量太小,无法确定神经调节蛋白-1作为ARDS生物标志物的应用,但这些数据为神经调节蛋白-1与ARDS之间的关联提供了重要的初步证据,并提示了神经调节蛋白-1排泄的上游或下游的潜在治疗靶点。
本研究的一个重要发现是,血浆中神经调节蛋白-1水平与支气管肺泡灌洗液中发现的神经调节蛋白-1水平存在中度相关(相关系数0.53,p=0.05)。这些结果具有直接的临床意义,因为危重症急性呼吸窘迫综合征患者可轻易获得血液,而这组患者目前进行支气管肺泡灌洗的临床指征较少。由于许多重症医师不太倾向于使用支气管肺泡灌洗来诊断或预测肺损伤,血浆中神经调节蛋白-1水平作为ARDS的生物标志物非常有吸引力。
生物标志物在ARDS中的作用
生物标志物在ARDS中的作用已经在其他地方得到了广泛的讨论[3.-5.].调查到迄今为止的许多生物标志物包括促炎细胞因子(IL-1β,IL-6,IL-8和TNF-α)和伴随的抗炎白细胞介素(IL-1受体拮抗剂,IL-10和IL-13)那growth factors (hepatocyte growth factor, keratinocyte growth factor, angiopoietin-2, vascular endothelial growth factor), and markers of endothelial dysfunction (von Willebrand factor) or coagulation (protein C and plasminogen activator inhibitor-1), all of which are commonly elevated in critically ill patients even in the absence of lung injury and, thus, lack direct specificity to the lung. Lung-specific biomarkers that have been identified in patients with ARDS include surfactant protein D, the receptor for advanced glycation end products, Krebs von den Lungen-6 and the 16-kDa Clara cell-specific protein, all of which have been linked with clinical outcomes [6.-9.].因为神经调节蛋白1存在于许多组织中,包括大脑和心脏[10,并且随着IL-1β水平的升高,脱落似乎也会增加,在危重患者中,它可能同样缺乏对肺损伤的特异性。此外,由于性腺激素似乎部分参与了神经调节蛋白信号系统的调节,血浆中神经调节蛋白-1的水平可能与性别混淆[11那12].因此,需要使用较大的危险性和没有ARDS的机械通风患者的更大样本的进一步研究来验证Neuregulin-1在ARDS发病机制中的潜在作用。
值得注意的是,ARDS的一些独特特征可能会使任何生物标志物的解释复杂化。例如,一个生物标志物可能会根据肺损伤、修复和潜在纤维化的阶段而变化(图1).此外,由于损伤可能发生在整个肺部,这可能使生物标志物水平的解释更加复杂[5.那14].因此,对支气管肺泡灌洗液和血浆中神经调节蛋白-1的纵向评估以及影像学数据可能有助于我们了解如何最好地利用这一生物标志物来诊断ARDS和预后。神经调节蛋白-1水平在ARDS中的一个潜在应用可能是将其作为筛查肺过度拉伸的生物标志物,从而帮助重症监护医生实时改变呼吸机设置,以减少呼吸机相关的肺损伤。
与Neuregulin-1相关的潜在治疗靶标
Neuregulins包含一个大族糖蛋白,其充当配体,以与跨膜酪氨酸激酶受体相互作用[10].Neuregulin-1是在EGF受体家族作用的四种蛋白质之一,它具有多种同种型,似乎是组织特异性的。Neuregulin-1与EGF受体的相互作用被认为在各种疾病中发挥病理机制,包括乳腺癌[15、心力衰竭[16]和精神分裂症[17].最近,Neuregulin-1已涉及活化人EGF受体(她)-2,这与增加的细胞渗透性和肺损伤有关体外和在活的有机体内在动物研究中[18那19].最近,Finigan等等。[20.),他们提出在肺损伤中IL-1β的上调与ADAM-17的激活有关,ADAM-17导致膜结合神经调节蛋白1的脱落和随后的HER-2/HER-3复合物的激活(图2).这个模型表明至少有三个潜在的靶点可以帮助减轻肺损伤,包括蛋白酶(ADAM-17),配体(神经调节蛋白-1)或受体(HER-2/HER-3)。事实上,是HER-2/HER-3的药理封锁在活的有机体内使用2C4(靶向HER-2的细胞外结构域的单克隆抗体,这防止了异二聚体)与减毒纤维化有关,并在博莱霉素肺损伤C57BL / 6鼠模型中提高存活[21[Bleomycin受伤小鼠中的ADAM-17阻断导致肺损伤降低在活的有机体内[22].
结论
总之,神经调节蛋白-1是一种潜在的新的生物标志物,可用于筛查有发展为ARDS风险的危重症患者的肺损伤。它也可作为急性呼吸窘迫综合征预后的标志。除了使用低潮气量外,ARDS的治疗仍然有限[23]保守流体管理[24],目前没有药理学疗法。进一步证实通过ADAM-17诱导的Neuregulin-1对ARDS发病机制的Adam-17诱导的脱落的作用可以提供进一步的见解和最终确定有前途的治疗目标。
脚注
支持声明
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