摘要
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)似乎会恶化新陈代谢。这种影响尚未在病态肥胖(MO)中进行评估。我们假设阻塞性睡眠呼吸暂停患者的代谢谱比非阻塞性睡眠呼吸暂停患者的代谢谱受损更严重,并研究阻塞性睡眠呼吸暂停患者是否存在任何特定的代谢功能障碍。
一项前瞻性的多中心横断面研究在减肥手术前对连续的受试者进行。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)通过夜间多导睡眠描记法定义为呼吸暂停/垂体指数(AHI)≥15。测量人体测量,血压(BP)和空腹血液测量后的早晨。代谢综合征(MetS)是根据国家胆固醇教育计划成人治疗小组III修订标准定义的。
159例患者被研究:72%为女性,72%为OSA患者。OSA患者大都会患病率为70%与非阻塞性睡眠呼吸暂停患者36% (p<0.001)。随着AHI严重程度的增加,代谢参数逐渐恶化,即使没有2型糖尿病(DM2)的患者也是如此。AHI与收缩压、舒张压、甘油三酯、糖化血红蛋白(HbA1c)在总样本中的百分比独立相关,与收缩压、高密度脂蛋白胆固醇、HbA1c在无DM2的样本中独立相关。OSA使调整后的代谢综合征(MetS)的优势比增加2.8 (95% CI 1.3-6.2);p = 0.009)。
在MO,OSA与引起更高BP和较差的脂质和葡萄糖控制的,独立的中心性肥胖或DM2的主要代谢缺损相关。
代谢异常,是否评估为代谢综合征(MetS) [1]或作为其单一成分(中央肥胖、受损的葡萄糖代谢、高血压、高甘油三酯血症和较低的高密度脂蛋白胆固醇(cHDL))已被证明会增加心血管疾病的发病率和死亡率[2-五]。中央型肥胖似乎在代谢紊乱的起源中起着至关重要的作用,但许多其他的机制也被认为是负责任的[6]。最近的报道表明,阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)可能会加重肥胖对心脏代谢风险的影响,并可能对肥胖相关的代谢功能障碍造成额外的负担[7,8]。
OSA加重代谢的机制是复杂的。它可能通过慢性间歇性缺氧(CIH)触发多个病理介导通路(交感神经激活、神经体液改变、葡萄糖稳态破坏、炎症和氧化应激),最终导致代谢功能恶化[9,10]。动物研究表明,瘦肉和肥胖动物暴露于CIH后,胰岛素抵抗和血脂降低,血压升高(BP)。11,但人类的数据更少。
肥胖是OSA和代谢功能障碍[之间的关联进行调查的主要混杂因素12]。之前的大多数报告都将病态肥胖(MO)的受试者排除在外,可能是因为OSA的影响在这一亚人群中可能很少或不存在,这是由于极端肥胖造成的。相反,与非MO患者相比,MO患者的CV风险更高,因为两种代谢功能障碍的患病率都很高[13,14]和奥萨[15,16]。因此,研究阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、阻塞性睡眠呼吸暂停(MO)与代谢功能障碍之间的相关性有助于更好地理解OSA、MO与代谢功能障碍之间的相互关系。
在减肥手术程序我们假设,在连续MO一组患者入选,代谢图谱更受损那些OSA比那些没有OSA。此外,我们试图发现是否存在与OSA任何特定的代谢功能障碍的模式,以及是否平行OSA严重程度在病态肥胖的总体心血管危险增加。
方法
受试者和协议
从2009年1月到2010年2月,在相应的睡眠单元对前瞻性纳入肥胖手术方案的连续患者进行了研究。本研究方案经各医院当地伦理委员会批准(PR052/08, 07/064/797, PI080277)。所有参与者都给出了他们的知情书面同意。
入选标准的那些相同的肥胖手术程序:年龄18-60岁和≥40公斤·米的体重指数(BMI)-2或≥35公斤·m-2共病与肥胖有关(顽固性高血压,心脏建立疾病,严重退变性骨关节炎,呼吸衰竭)。以下患者被排除:那些在过去6个月已知OSA和之前持续气道正压(CPAP)治疗,不稳定CV病症,急性或慢性炎性疾病,慢性免疫抑制疗法,严重认知或精神疾病,慢性阻塞性肺疾病(COPD)[17],怀孕或过去或现在的酗酒史,如果谁拒绝给他们的同意。
每个参与者都完成了一份关于病史、心血管危险因素和当前用药情况的详细问卷。运动水平及睡眠时间以自我管理的国际体育活动问卷记录[18和一个连续15个晚上的睡眠日记。人体测量特征包括BMI、颈围(喉部隆起处)、腰围(腰围;测量下肋与髂嵴之间的中间位置)、腰臀比和体脂肪质量百分比(BIA 101;Akern Bioresearch,意大利佛罗伦萨)。临床血压采用标准水银血压计测量,受试者坐位休息时,取至少两个测量值的平均值,间隔5分钟;如果两者之间存在>5 mmHg的差异,则进行另一项测量[19]。呼吸功能评估包括强制肺活量测定和动脉血气分析,受试者坐着呼吸室内空气。
睡眠研究
阻塞性睡眠呼吸暂停是通过一整晚的多导睡眠描记术(PSG)来确定的。PSG的解释根据标准标准进行评估[20.],作为在线补充材料在E1说明。
尽可能少的病态肥胖患者预期显示呼吸暂停/ hyponoea指数(AHI)<5级的事件·H-1[16],即15个比赛项目的AHI截止时间-1被选为研究设计来定义OSA的存在。夜间去饱和度通过的睡眠时间与动脉血氧饱和度的平均百分比通过脉搏血氧饱和度<90%测得的(时间评估小号p O2< 90%)。过度日间嗜睡(EDS),通过Epworth嗜睡量表(ESS)量化,定义为ESS评分≥10分。
血液测量和代谢当量定义
上午PSG后,从所有患者空腹条件下获得静脉血样,进行口服葡萄糖耐受试验(OGTT),除了在那些与先前已知的2型糖尿病患者(DM2)。空腹血糖(FBG),糖化血红蛋白(HbA1c),总胆固醇,甘油三酯,cHDL,低密度脂蛋白胆固醇,极低密度脂蛋白胆固醇水平的百分比,用标准的实验室方法测定。根据OGTT患者分类:正常葡萄糖耐量(后负荷葡萄糖<7.8mmol·L-1),葡萄糖耐量降低(后负荷葡萄糖7.8-11.1mmol·L-1)并建立DM2(后负荷葡萄糖≥11.1mmol·L-1)[21]。
met是根据国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗小组(ATP) III修订标准定义的[1当出现以下3种或3种以上时:女性腰围≥88厘米,男性≥102厘米;收缩压≥130和/或舒张压≥85 mmHg或抗高血压治疗;高FBG as≥5.6 mmol·L-1或抗糖尿病治疗;高甘油三酯as≥1.7 mmol·L-1或降脂治疗;降低cHDL为<1.3 mmol·L-1在男性和<1 mmol·L-1在雌性或降脂治疗。代谢指标被确定为对于每个患者个体代谢症候群部件的数量。
心血管风险评估的AHI类
弗雷明汉心脏风险评分应用于估计心血管风险[22在不同的AHI类别。这些分数考虑了性别、年龄、总胆固醇、cHDL、收缩压和吸烟,它们被用来预测AHI类冠状动脉事件的10年风险。
样本量
功率计算表明,需要有39名受试者每组中检测至少0.32的在OSA和非OSA之间的MetS患病率的差的基础上,报告代谢综合征和OSA的高患病率在MO [先前的研究23]和类似的代谢综合征发病率差异取决于OSA状态[240.05),假设的风险α和β0.20的风险。
统计方法
数据表示为平均值±sd参数数据、非参数数据和分类数据的中位数(四分位数范围)或百分比。采用卡方检验(分类检验)、t-检验(参数检验)或Mann-Whitney检验(非参数检验)进行双变量比较。
使用卡方检验(分类)多重比较进行评价,ANOVA和薛费事后分析(参数化)和Mann-Whitney检验,当Kruskal-Wallis检验(非参数化)发现显著差异时,应用Bonferroni方法。调整后的线性回归模型研究了AHI与代谢功能障碍个体指标之间的相关性。Logistic回归分析了MetS与OSA (AHI≥15)之间的关系。协会结果总结使用未经调整的,调整后的优势比和β系数的95%置信区间。p值<0.05为差异有统计学意义。所有分析均使用SPSS version 15软件(SPSS Inc.,芝加哥,伊利诺伊州,美国)。
结果
共连续174例患者进行了评价。15名患者被排除由于炎症性疾病(N = 8),慢性阻塞性肺病(N = 3),妊娠(n = 1时),免疫抑制剂治疗(N = 1),并拒绝参加(N = 2)。因此,我们研究了159个例:44个非OSA和115 OSA。平均年龄为43±10岁,平均BMI为46.1±5.8千克。米-2和他们的72%为女性。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合症与非OSA组
OSA患者年龄较大,有较大的颈部和卫生间,并有朝着更高的BMI一个显着的趋势(表1)。在性别优势和OGTT类别没有观察到差异。当按性别分层,体力活动水平没有OSA和非OSA患者之间是不同的(未显示数据)。在合并症,高血压条款和糖尿病患者通过OSA比非OSA患者(高血压48%,越来越多的报告与21%, p=0.002,糖尿病24%与分别为11%,p = 0.057)。在药物治疗方面,阻塞性睡眠呼吸暂停患者使用血管紧张素受体拮抗剂和口服降糖药的比例高于非阻塞性睡眠呼吸暂停患者(12%)与分别为0%、p=0.015和22%与7%,P = 0.027,分别地)。
表1也显示了主要睡眠特征的总样本,并根据存在/不存在OSA。OSA患者的自我报告睡眠时间比非OSA患者更长,但两组患者的PSG总睡眠时间相似。在夜间氧饱和度和觉醒指数方面,阻塞性睡眠呼吸暂停患者的睡眠参数较差,但在睡眠阶段百分比和EDS水平上没有差异。
根据AHI类别代谢变量
与非阻塞性睡眠呼吸暂停患者相比,阻塞性睡眠呼吸暂停患者的代谢状况更差(表2)。他们的收缩压和舒张压、空腹血糖、糖化血红蛋白和甘油三酯水平较高,而cHDL水平较低。此外,随着AHI分级的加重,OSA的严重程度逐渐加重,个体代谢参数逐渐显著恶化,代谢指数逐渐恶化。弗雷明汉心脏风险评分也随着OSA类别的增加而增加(图1)。
总体met患病率为60%,但OSA组的met患病率是非OSA组的两倍(70%)与36%,P <0.001)。每个单独的代谢综合征组分的患病率是OSA组中也较高,但对于降低cHDL没有达到显着(41%与27%,p值= 0.112)(图2)。
我们还通过线性回归分析检查各个代谢参数和OSA标记之间的关系(表3)。在未经调整的模型中,所有代谢参数与AHI和时间有关小号p O2<(数据未显示)的90%。在调整了年龄,性别,吸烟,BMI后,与AHI的相关性仍然存在对收缩压,舒张压,甘油三酯和Hb1Ac显著,但失去了FBG和cHDL。当添加WC的调整,协会并没有改变。与氧饱和度指数≥3%(ODI3%)协会遵循类似的模式对那些与AHI(未示出数据)。相反,当有时间进行同样的分析小号p O2<90%,仅Hb1Ac和甘油三酯是显著;但调整后的WC,该协会仍然只的HbA1c显著。
表4总结二元逻辑回归的结果,以评估在MO患者OSA和代谢综合征的关系。OSA的发生被定义为AHI≥15,和夜间缺氧通过累积时间的严重程度小号p O2≥4.65%为<90%(为中位数样本值)。我们也评估了两者的结合。在对年龄、性别、BMI和吸烟进行调整后,OSA患者发生MetS的几率增加了三倍。由于在统计分析中排除BMI并没有改变结果(数据未显示),因此BMI似乎并没有对这种关联产生影响。
根据代谢变量确定OSA状态
当我们比较患有(n=96)和未患有(n=63) MetS的患者时,MetS组的OSA患病率明显高于对照组(83%)与56%,p < 0.001)。与非阻塞性睡眠呼吸暂停患者相比,OSA患者的代谢指数(MetS)组分数的分布明显向高值方向转移(卡方检验,p值0.002;图3)。
无DM2的患者亚麻痹
由于代谢综合征被认为是DM2预病态的条件下,我们排除33例DM2(报告补充材料E2)经过反复的分析。
Subanalysis女性
我们的样品主要由女性(N = 115),因此,我们重复该分析用于女性亚(在补充材料E3报道)。
讨论
据我们所知,这是一家专注于OSA与代谢综合征的MO协会的第一个大型横断面研究。在与我们的假设一致,代谢综合征较普遍,且代谢分布更加受损,病态肥胖OSA患者比那些没有。代谢图谱逐渐随着OSA严重恶化不分性别的。即使排除那些患者DM2后,这恶化依然存在。因此,即使在与代谢综合征的患者MO如此高的患病率人群中,OSA与糟糕的代谢配置文件相关联,这与肥胖相关的增加心血管风险可能的额外贡献。
OSA和代谢功能障碍之间的关系已经在中度肥胖睡眠称为患者群[大多研究9,24-27],以及最近在特定的心血管病高危人群,如代谢综合征[7,8,28],高血压[29和CV疾病组[30.]。所有这些数据都认为OSA常见于中年中度肥胖的科目,并与代谢综合征或它的一些组成部分,独立于BMI的关联。我们通过研究重度肥胖患者谁代表OSA,代谢综合征和MO之间的关联的极端模型选择了不同的方法。只有一小部分的回顾性研究指出,这两种疾病的发病率较高在同一个减肥人群[23]。
OSA和非OSA患者的进行比较,可知代谢综合征的发生率双(70%与36%, p<0.001),随着AHI的增加,代谢谱逐渐受损。因此,我们的数据并没有强化这样一种观点,即MO超过了OSA对代谢恶化的潜在贡献。此外,无论性别,阻塞性睡眠呼吸暂停的发生仍然使met的调整几率增加了三倍。这是一项新的贡献,因为之前没有对OSA对MO雌性的代谢影响进行过分析(见补充资料E3)。有趣的是,女性似乎需要增加全身脂肪来增加中心脂肪;相反,男性则不需要这样做。此外,与非OSA女性相比,OSA女性的绝经期状态百分比更高,这与三项大型队列研究一致[31-33]。然而,OSA与代谢综合征之间的关联没有调整更年期状态和身体脂肪百分比后更改。因此,它是合理的考虑,在病态肥胖患者,代谢功能障碍不仅可以通过MO而且通过OSA,这似乎不具有特定性效应所赋予的。
阻塞性睡眠呼吸暂停是否与特定的代谢模式有关还没有完全确定。在非mo组中,OSA与各种代谢异常相关,可能是由于样本的异质性[24-27,34,35]。在本研究中,一个显著线性相关性AHI和收缩压和舒张压,甘油三酯和糖化血红蛋白之间控制BMI和WC后发现。此外,即使在患者亚组无糖尿病,协会保持与收缩压,cHDL与HbA1c显著。因此,在MO患者,OSA的严重性增加与代谢恶化,引起主要由更高的收缩压,脂质破坏和较差的血糖控制的,独立的肥胖和其他混杂因素的,并且不管建立DM2的相关联。
高血压在OSA患者中已被广泛研究[36]。最近的高血压指南已确认阻塞性睡眠呼吸暂停是继发性高血压的一个常见原因[37]。我们的发现与之前的大型研究一致,即OSA患者中高血压患病率很高[38-40]。更有趣的是,随着OSA类线在BP水平的恶化清晰看到在这个MO队列,以及更高的BP独立与OSA严重程度有关,不分性别或肥胖的程度。
关于糖代谢,大多数已发表的报告发现,在中度肥胖受试者中,OSA与高血糖/胰岛素抵抗/糖尿病之间存在显著的相关性[35,41-43]。在本研究中,虽然比较OSA和非OSA组时,发现在FBG或OGTT数据没有差异,糖化血红蛋白被高度与OSA标记物相关联。所以,即使是在病态肥胖,我们的数据显示,OSA的严重性和长期血糖控制之间的明确,分级的反比关系,通过糖化血红蛋白作为评估,控制肥胖和其他混杂因素的程度之后。这一发现还见于患者无DM2。
OSA与血脂之间的关系研究较少。总的来说,没有明确的证据表明OSA对血脂的影响。大部分的横断面研究是阴性的[26,44-46],虽然一些大样本研究发现OSA和更高的甘油三酸酯和低cHDL [之间呈正相关24,47,48]。我们的数据还首次显示,在一组MO患者中,AHI与较高的甘油三酯和较低的cHDL之间存在独立的相关性。
此外,尽管弗雷明汉的研究概括莫患者的心血管危险因素进行解释时应特别谨慎,我们的数据表明,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可能造成额外的负担心血管发病率和死亡率在这个队列,它应该被控制在任何研究评估大都会在病态肥胖的后果。对动物和人类的实验研究表明,间歇性缺氧是与阻塞性睡眠呼吸暂停相关的代谢功能障碍的主要决定因素[49,50]。在我们的研究中,OSA与非OSA患者相比有夜间CIH更大程度是由于较高的AHI,时间小号p O2<90%和觉醒指数没有更高的主观EDS或睡眠阶段百分比的差异。此外,根据线性回归分析,AHI与大多数个体代谢参数独立相关,而与时间相关小号p O2<90%是独立与仅HbA1c的相关联。这可能表明,OSA有助于代谢功能障碍的MO,主要是通过CIH。此外,通过更大的时间的装置增加一个更大的夜间低氧血症小号p O2<90%为高基线AHI导致更大的代谢功能障碍大于高基线单独AHI,根据logistic回归分析。这些发现同意那些用P观察到的olotsky等。[51],支持“双击”模型假说,以解释OSA在严重肥胖患者发生脂肪性肝炎和胰岛素抵抗中的潜在作用。MO可能作为引发代谢功能障碍的“第一次发作”,而夜间CIH导致的严重OSA可能作为加重该疾病的“第二次发作”。尽管实验研究强有力地证明了CIH的作用[11],OSA的代谢障碍的人一个明确的因果作用无法确立。在介入研究,CPAP疗法降低BP [52],而有关葡萄糖和/或脂质控制的数据仍不确定[53-57]。因此,进一步长期随机对照干预试验显然需要充分表征的样品中,以及在病态肥胖,为了解决因果关系的方向。
除了作为主要的能量储存器官,脂肪组织是涉及集成代谢调控的高活性组织[58]。异位脂肪,尤其是内脏脂肪,可能会对新陈代谢产生不利的影响,通过旁分泌效应和释放脂肪因子来降低关键组织的胰岛素敏感性,从而促进低水平的促炎状态[59]。OSA可能恶化这种状态[60]通过作为一个额外的负担,心脏代谢风险。在本研究中,我们使用作为WC内脏脂肪的一个公认的替代[61]。与非阻塞性睡眠呼吸暂停患者相比,尽管BMI和脂肪质量百分比相似,但阻塞性睡眠呼吸暂停患者的腰围和颈围更大,这表明阻塞性睡眠呼吸暂停患者与特定的内脏肥胖关系更密切,而与整体肥胖关系不大。相反,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症协会和一些代谢异常保持独立的厕所和性,支持这一概念,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可能发挥更多作用在整个代谢障碍,甚至在莫。不幸的是,直接分析内脏脂肪是不可能在这项研究中,因此我们的研究应该考虑近似。尽管有这样的局限性,这些结果与V之前提出的假设是一致的gontzas等。[62]:内脏脂肪会逐渐加重MetS和OSA的表现,但OSA也可能通过增加交感神经激活、炎症和胰岛素抵抗而加重MetS,从而加重整体代谢功能障碍。
在我们的队列中,OSA患病率非常高:72%的患者AHI≥15,仅有2%的患者AHI <5。值得注意的是,即使患有严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,大多数受试者也没有抱怨过EDS(72%的OSA患者有ESS <10)。尽管之前的研究客观地证明,与健康的非肥胖对照组相比,无论OSA状况如何,肥胖患者的EDS值都更高[63,64, EDS测量的睡眠不足与以前的研究在减肥手术前对患者的评估是一致的。这一点可能反映了EDS在MO人群中的局限性,因为还有其他潜在的辅助因素可能影响EDS [65,66]。我们缺乏主观嗜睡的发现是临床相关的,但是,由于它强调在这一特定人群,进行睡眠研究,无论自报症状的需要。
对于限制,我们的横断面研究设计不能提供因果关系的证据,虽然回归分析显示OSA标记和功能障碍的各个参数之间的独立相关。这也将是需要进行腹部电脑断层或核磁共振成像来评估内脏脂肪的量,但受试者没有适合的机器由于其高体重。最后,讨论,我们没有评估客观EDS。
结论
OSA与MO患者更为严重的代谢相关,与年龄、性别、BMI和吸烟无关,提示OSA除了肥胖外,在该人群代谢功能障碍的发病机制中也起重要作用。由于OSA是一种可治疗的疾病,而ESS评估的EDS在MO中并不是良好的OSA标志物,处理肥胖受试者的临床医生应在已知的其他典型肥胖相关共病的基础上,对OSA进行适当评估,以便更好地治疗整体代谢功能障碍。
M.克拉克协助在手稿版本的英文表达。统计分析建议由C. Masuet(预防医学系和生物统计学,医院的Bellvitge,西班牙巴塞罗那)上进行。我们感谢睡眠组的工作人员,T. Brinquis,P.加里加和S.佩雷斯(呼吸内科的部门,医院Universitari德Bellvitge,Hospitalet的Llobregat的,西班牙)为他们的不可估量的合作。
脚注
这篇文章有补充材料可从www.www.qdcxjkg.com
支持声明
这项工作的支持:Fondo de调查组(grant FIS PI080800);西班牙呼吸协会SEPAR (grant Ayudas a la调查组249/07);和Catalana de Pneumologia SOCAP(资助2052/08;2052/09)。
利益声明
无声明。
- 收到2010年12月23日。
- 公认2011年4月7日。
- ©2011人队