摘要
长期以来,暴露于霉菌和潮湿衍生的微生物成分被认为是导致呼吸道疾病和症状发展的危险因素。最近的一些研究表明,儿童早期暴露于霉菌成分,如(1,3)-β-d-葡聚糖和细胞外多糖(eps),可以保护儿童发展过敏。我们调查了暴露于(1,3)-β-的相关性d-葡聚糖、EPS和内毒素与6岁儿童哮喘和过敏的关系。
这项调查是对三个欧洲出生队列的嵌套病例对照研究的后续研究。选取了来自德国(n = 358)和荷兰(n = 338)两项正在进行的出生队列研究的儿童。(1,3)-β-水平d-葡聚糖、EPS和内毒素在儿童平均5岁时从儿童床垫和客厅地板上采集的沉降灰尘中进行了测量。678名6岁儿童获得了健康结果信息。
在德国的两个亚组中,家庭EPS和儿童床垫的内毒素暴露与医生诊断的哮喘呈显著负相关(OR每四分位范围分别增加0.60 (95% CI 0.39-0.92)和0.55 (95% CI 0.31-0.97)。此外,EPS暴露与医生诊断的过敏性鼻炎呈负相关(OR 0.50, 95% CI 0.31-0.81)。在荷兰人群中,未观察到暴露于微生物制剂与呼吸健康结果之间的关联。
我们发现,德国学童在家中暴露于EPS和来自儿童床垫的内毒素,与医生诊断的哮喘和鼻炎之间存在负相关,但在荷兰则没有。各国之间存在差异的原因尚不清楚。
室内环境中可见霉菌及霉菌成分对儿童哮喘和过敏性疾病的影响近年来被广泛讨论。有几项研究调查了两者之间的联系,但结果并不是决定性的。
一些研究表明,家中可见的霉菌会增加医生诊断的儿童哮喘和喘息的风险1- - - - - -6.美国的一项出生队列研究得出结论,哮喘和过敏母亲的1岁儿童暴露在高水平的空气中青霉菌这是一种常见的霉菌,气喘和持续咳嗽的风险明显更高7.另一项美国研究表明,暴露在灰尘中曲霉属、链格孢属而且Aureobasidium在出生后的前5年内,3个月大时与医生诊断的过敏性鼻炎的发展相关8.
很少有研究测量霉菌的生物成分,如(1,3)-β-d-葡聚糖和胞外多糖(eps),作为霉菌暴露的替代品3.,9.(1,3) -β-d-葡聚糖是大多数真菌的非致敏性、不溶于水的结构细胞壁成分。这种具有生物活性的聚葡萄糖分子可占真菌细胞壁干重的≤60%10.然而,(1,3)-β-d-葡聚糖也是植物材料结构的一部分,包括花粉和纤维素,以及土壤细菌;因此,使用(1,3)-β-可能会高估霉菌暴露水平d-葡聚糖作为替代品。真菌EPSs是真菌生长过程中分泌或脱落的稳定碳水化合物,在属水平上具有抗原特异性。与可见霉菌和测量的特定霉菌种类的结果相反,纵向研究表明,暴露于(1,3)-β-d-葡聚糖和EPS与儿童喘息症状和父母报告的医生诊断哮喘呈负相关3.,5,11.此外,一项病例对照研究报告(1,3)-β-水平升高d-葡聚糖和床垫灰尘中的EPS暴露与2 - 4岁儿童过敏致敏率较低相关9.然而,这些反向效应的机制尚不清楚。评估霉菌暴露的不同方法可以解释相互矛盾的结果。哈斯et al。12报道可见霉菌生长与真菌孢子浓度显著相关。与此相反,一项美国队列研究没有观察到(1,3)-β-之间的相关性d-葡聚糖暴露和可见霉菌3.,5.
与晚年接触霉菌成分相比,早期接触霉菌成分对过敏性健康结果的影响也有所不同13.新生儿的免疫反应主要由辅助性t细胞(th2)主导,并在儿童早期向th1介导的免疫反应转变。有人假设暴露于(1,3)-β-d-葡聚糖和EPS对婴儿免疫系统发育的影响可能与早期内毒素暴露相似3.,14,15.内毒素是革兰氏阴性菌外膜的细胞壁成分。它们无处不在,可以在正常的室内环境中找到,作为房屋灰尘的组成部分。暴露于内毒素已被认为具有强烈的免疫刺激特性16,17.支持"卫生假说"18,19,之前的研究表明,在家中暴露于较高水平内毒素的儿童中,过敏致敏和医生诊断的哮喘患病率较低9,11,20..据推测,内毒素等微生物产品可能会影响儿童生命早期免疫系统的发育,并在对自然环境中普遍存在的过敏原的耐受性的发展中发挥关键作用21,22.
我们利用来自两个德国出生队列和一个荷兰出生队列的数据,前瞻性地调查了暴露于霉菌成分和沉降室内灰尘中的内毒素与6岁儿童呼吸和过敏性健康结果之间的关系。这项研究是AirAllerg研究中已经完成的工作的延续9,23.早期的空气过敏调查是基于暴露评估之前测量的健康结果。然而,在本分析中,暴露评估后可获得6年随访的健康结果。
材料与方法
研究设计和研究人群
本研究纳入了三个欧洲出生队列研究:德国的LISA(生活方式相关因素对免疫系统和儿童过敏的发展)和GINI(德国婴儿营养干预)研究,以及荷兰的PIAMA(哮喘和螨虫过敏的预防和发病率)研究。LISA是一项基于人群的出生队列研究。1997年至1999年间,共有3097名新生儿在慕尼黑、莱比锡、韦塞尔和巴德洪内夫被招募。参与者没有根据过敏性疾病的家族史预先选择24.1995年9月至1998年6月,在慕尼黑和韦塞尔,共有5991名母亲和她们的新生儿参加了GINI研究。父母和/或兄弟姐妹中至少有一人过敏的婴儿被分配到GINI研究的介入研究组,调查不同水解配方在出生后第一年预防过敏的效果25.所有没有过敏性疾病家族史的儿童和父母不同意干预的儿童被分配到非干预组。LISA的详细描述24和基尼25其他地方也发表了相关研究。在PIAMA研究中,在1996-1997年间,从荷兰北部、西部和中部的一系列社区招募了4146名怀孕中期的怀孕女性。没有过敏反应的怀孕女性被邀请参加“自然史”研究。通过筛查问卷确定为过敏的怀孕女性主要分配到干预组,随机分配到自然史组。干预措施包括使用防螨床垫和枕套。
上述三个欧洲出生队列是欧洲出生队列(LISA、GINI和PIAMA)内合作嵌套病例对照研究(AirAllerg)的一部分,使用了荷兰4岁和德国2岁和3岁时收集的过敏致敏数据(图11).每个国家的目标人群规模为180名敏感儿童和180名非敏感儿童作为对照。对照组不符合任何标准。根据血清免疫球蛋白(Ig)E的测定,病例被定义为对常见航空过敏原敏感的儿童。在德国和荷兰,对空气过敏原敏感的儿童数量没有达到;这些病例还补充了对食物敏感的儿童。各组之间的过敏原面板有所不同,但在所有队列中都测量了对蛋清、牛奶、室内尘螨、猫、树和草花粉的特异性IgE。在AirAllerg取样之前的6个月,家庭不应该搬家。然而,在德国不可能严格遵守这一标准;只有76%的德国参与者达到了不搬回家的标准。在本研究中,从GINI、LISA和PIAMA出生队列研究中选取了317名敏感儿童和379名非敏感儿童。 At the age of 6 yrs, health end-point data was available from 346 and 332 of the German and Dutch participants of the AirAllerg study, respectively.
问卷调查数据
在德国和荷兰的人群中,使用自我管理的问卷,在孩子6岁时收集了有关呼吸道和过敏性疾病、搬家史以及家中可见霉菌的信息。提供在线补充,以显示两个亚组在6年随访期间的确切健康结果定义(见补充材料2)。在出生一年内,通过自我管理问卷收集有关父母教育水平、过敏性疾病家族史、怀孕期间吸烟和母乳喂养的信息。
集尘
在2002年1月至2003年5月期间,训练有素的实地工作人员在家访中收集了家庭灰尘样本,当时研究儿童的平均年龄为5岁(LISA和PIAMA)和6岁(GINI)。关于分析和收集房屋灰尘样本的详细描述在其他地方提供23.简而言之,在凉爽的季节,使用AirAllerg研究的通用标准操作程序进行灰尘采样。在家访期间,用吸尘器从孩子的床垫和客厅地板上收集了两份尘埃样本。粉尘采样后,过滤器和粉尘储存在-20°C,直到提取。
粉尘提取与分析
如前所述,依次提取灰尘(包括过滤器)14.第一上清液用显色动力学法测定内毒素鲎阿米巴细胞裂解试验26.第2次上清液用于测定EPS曲霉属真菌而且青霉菌用夹心酶免疫法测定27.(1,3) -β-d用(1,3)-β-在第三上清液中测定-葡聚糖d-葡聚糖特异性抑制酶免疫测定28.检测限为0.05内毒素单位·mL−1, 3.3 μg·mL−10.9 EPS单位·mL−1内毒素(1,3)-β-d-葡聚糖和EPS曲霉属真菌而且青霉菌分别spp。。暴露量以每克采样粉尘(浓度)和每平方米采样表面积(负荷)来表示。(1,3)-β-的样品d-葡聚糖和低于检测极限(LOD)的EPS被分配为各自LOD的三分之二11.
统计分析
房屋灰尘样本中生物污染物水平的分布高度倾斜,因此使用中位数(四分位范围(IQR))进行描述。采用Spearman秩相关系数计算相关性。对倾斜变量进行对数变换以作进一步分析。采用局部回归平滑操作拟合了广义加性模型,以评估连续室内生物污染物暴露与二元健康结果的logit之间的关联关系。由于大多数关联是线性的,因此在进一步分析中,所有暴露变量都作为连续变量使用,没有进行转换。
使用逻辑回归模型来确定儿童床垫和客厅地板的微生物暴露与过敏性健康结果之间的关系。我们在逻辑回归模型中调整的混杂因素是根据文献选择的。对于德国亚群,所有模型中包括的混杂因素包括性别、父母过敏、父母教育程度、目前拥有宠物、母乳喂养、AirAllerg研究中的病例对照状态和灰尘采样季节。粉尘总量和内毒素还根据当前家庭暴露于环境烟草烟雾(ETS)进行了额外调整。可见霉菌暴露量根据性别、父母过敏、父母教育程度、夏季户外活动、母乳喂养、母亲怀孕期间吸烟、研究类型和病例或对照状态进行了调整。在荷兰亚组中,所有模型中的混杂因素包括性别、父母过敏、父母教育程度、目前在家庭中接触ETS、目前拥有宠物、母乳喂养、AirAllerg病例控制状况和灰尘采样季节。由于AirAllerg研究不是基于人群的样本,而是基于致敏状态选择的,我们调整了病例对照状态以避免偏倚。作为研究人群中的病例或对照,不仅会影响过敏性疾病和症状方面的健康结果,而且还会影响暴露,因此,这是我们在当前调查中考虑的一个混杂因素。
微生物暴露IQR增加的结果显示为OR (95% CI)。我们关注儿童床垫的暴露,因为客厅地板灰尘样本中有相当数量的不可检测值。分析采用SAS 9.1版本(SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)。
结果
研究人群
共有346名德国儿童和332名荷兰儿童被纳入分析,他们有家庭微生物暴露的信息,以及呼吸道和过敏性健康结果。6岁时评估的基线特征和健康结果载于表1.在德语和荷兰语子集之间有一些显著的差异。据报道,与德国同龄人相比,荷兰儿童接触可见霉菌的比例更高,家中养宠物的比例也更高。相当多的荷兰受试者,但只有一小部分德国儿童,在出生后的一年内去过日托中心。在过去的12个月里,医生诊断的6岁儿童呼吸道感染在德国的患病率是荷兰的5倍。德国儿童经常报告更多的医生诊断的过敏性鼻炎和鼻结膜炎,而荷兰儿童表现出较高的夜间干咳患病率。德国和荷兰的沙尘采样季节差异很大。
采样粉尘量,和(1,3)-β-d-葡聚糖,EPS和内毒素水平
在LOD以下的样品数,从家庭粉尘样品中测量的总扬尘量、霉菌成分和内毒素的中位数(IQR)表2.Wilcoxon试验显示两组间测定的生物污染物水平有显著差异。内毒素和(1,3)-β-d-葡聚糖负载和(1,3)-β-d德国儿童床垫中的-葡聚糖浓度明显高于荷兰样本。儿童床垫和起居室地板的表面负荷和每克灰尘的生物污染物水平之间存在弱相关性(斯皮尔曼相关系数:GINI和LISA <0.25, PIAMA <0.13)。(1,3)-β-之间的相关性d床垫灰尘样本中的-葡聚糖、EPS和内毒素以每克收集灰尘的单位表示时较弱;然而,当它们被定义为表面载荷时,相关性更强(表3).
霉菌成分和内毒素与呼吸道疾病和症状之间的关系
调整后的逻辑回归模型在德语和荷兰语子集中显示不一致的结果。在德国人群中,从儿童床垫接触EPS和内毒素与医生诊断的哮喘呈显著负相关(OR每IQR 0.60 (95% CI 0.39-0.92)和OR 0.55 (95% CI 0.31-0.97))。EPS暴露与医生诊断的变应性鼻炎呈负相关(OR 0.67, 95% CI 0.49-0.92) (表4).父母过敏的进一步分层显示,父母过敏的儿童也有类似的影响;然而,置信区间很宽。对呼吸道症状无影响。对于荷兰人口,我们没有发现接触生物污染物对评估的任何健康结果有任何影响(表5).暴露于客厅地板灰尘与评估的健康结果之间的关联与暴露于儿童床垫之间的关联相似,但不显著(数据未显示);这可能是由于与床垫灰尘样本相比,客厅地板灰尘样本的不可检测值更多。
在两个样品中,(1,3)-β-d-葡聚糖、EPS、内毒素与粉尘总量高度相关。相互调整微生物暴露量并没有改变观察到的效果。
讨论
虽然我们采用纵向设计对出生队列研究进行了调查,但暴露和健康结果评估仅在5至6岁之间的一个时间点进行了测量。然而,与早期的AirAllerg调查相比,我们现在能够在接触评估后测量健康结果。本研究设计的另一个原因是,德国和荷兰出生队列在6岁之前和之后有不同的随访时间点(即。PIAMA每年调查一次,而GINI和LISA的间隔不太规律)。为了获得至少一个具有标准化暴露和健康结果测量的共同比较时间点,我们确定了6年随访作为共同参考。
我们的结果显示,在三个出生队列中,暴露于家庭生物污染物水平与呼吸系统疾病和症状的风险之间的关系是复杂的。在德国人群中,暴露于总灰尘量,(1,3)-β-d-葡聚糖、EPS和儿童床垫中的内毒素与较低的呼吸道疾病风险相关。相比之下,在荷兰的样本中,家庭微生物暴露与评估的任何健康结果之间没有关联。据我们所知,这项调查是第一个报告暴露于家用霉菌成分对学龄儿童过敏和呼吸健康影响的研究。
在德国样本中,暴露于较高水平的(1,3)-β-d-葡聚糖和EPS在家里从儿童床垫与呼吸系统疾病的风险呈负相关。考虑到暴露于模具成分,如(1,3)-β-d-葡聚糖和EPS,可能有免疫刺激特性9,11,14.一项美国出生队列研究发现,暴露于高水平的(1,3)-β-d在出生后的第一年,从沉降的室内灰尘中提取-葡聚糖与遗传易感儿童反复喘息的风险持续降低有关,直到3岁3.,5.Douweset al。11观察到有统计学意义的保护作用青霉菌而且曲霉属真菌在整个荷兰PIAMA研究人群中,3个月大时暴露于客厅地板灰尘对4岁前持续喘息的影响。在之前的AirAllerg病例对照调查中,有报道称,较高剂量的床垫灰尘可降低2 - 4岁儿童对吸入性过敏原过敏致敏的风险9.与德国样本相比,在荷兰样本中,我们无法观察到暴露于霉菌成分对呼吸道疾病风险和症状的任何影响。我们还调查了暴露在家中可见霉菌和呼吸系统疾病的风险。有一些研究认为可见霉菌是儿童呼吸道疾病和症状的危险因素1,2,4- - - - - -6.在德国和荷兰人群中,我们没有发现可见霉菌和呼吸系统疾病之间的联系。然而,没有证据表明模具组件与可见的模具有关。这与美国最近的一项队列研究一致,该研究没有观察到(1,3)-β-之间的相关性d-葡聚糖和EPS模具组件可见模具3.,5.此外,已知(1,3)-β-d-葡聚糖还来源于霉菌以外的许多其他来源,如花粉或植物,这可能解释了差异。由于室内环境包括各种室内和室外来源,而不仅仅是测量的来源,因此很难对观测到的健康影响进行明确的分配。
此外,我们的调查显示,在德国人群中,暴露于儿童床垫中较高水平的内毒素与哮喘风险呈负相关。支持“卫生假说”,该假说假设家庭规模和兄弟姐妹对花粉病的风险具有反向作用18,19在美国,过去有相当多的流行病学研究调查了生活在农场的影响和过敏疾病的风险(回顾,见29).农场环境中含有大量的微生物产物,包括内毒素30..内毒素被认为具有很强的免疫刺激特性。因此,它可能能够增强新生儿和婴儿th1为主的免疫反应,抑制th2为主的过敏反应16,17.在农场出生和成长可以预防早年患花粉症和过敏性过敏症的风险,最近的一些研究表明,这些保护作用会持续到成年29,31.在非农业环境中,家庭内毒素暴露对儿童的呼吸和特应性疾病也有保护作用。在家中暴露于高水平内毒素的儿童在出生后的头几年出现医生诊断的哮喘和过敏致敏的患病率较低9,11,20.,32.最近一项对美国出生队列的调查显示,暴露于革兰氏阴性细菌生物标志物内毒素与学龄期哮喘和过敏性致敏呈负相关32.在我们的德国样本中也可以观察到暴露于高水平内毒素和哮喘风险的负相关关系。
我们研究的主要优势是比较了来自两个不同国家的三个具有相似研究设计和标准化暴露测量的欧洲出生队列研究。我们观察到内毒素和(1,3)-β-d-葡聚糖负载和(1,3)-β-d德国儿童床垫中的-葡聚糖浓度明显高于荷兰样本。此外,荷兰样本中暴露于可见霉菌的儿童比例较高,这可能表明暴露于微生物成分的增加,而不是在这里测量的微生物成分。此外,家庭以外的人口密度也可能对儿童接触微生物污染物产生不同的影响。在我们的研究中,德国儿童都是从慕尼黑市内和周边地区招募来的,而荷兰儿童则是从荷兰各地的几个社区招募来的。在最近的PIAMA调查中,Caudriet al。33以每平方公里的地址数目作为城市化程度的代表。在我们的研究人群中,87%的荷兰儿童和94%的德国儿童生活在一个半径为1000米的环形缓冲区中,有1500多个地址。我们调查了人口密度是否与微生物暴露的增加有关。然而,从儿童床垫和客厅地板上测量的生物污染物与半径为1000米的圆形缓冲区中的地址数量之间没有明确的联系。
本研究的一个局限性是它在6年的时间里只进行了一次尘埃采样。单个时间点的灰尘样本不能代表整体暴露,因为室内灰尘样本中的微生物成分会随着时间的推移而变化。之前的一项AirAllerg调查显示,内毒素(1,3)-β-在家中的变异d-葡聚糖和EPS测量值与家与家之间的方差相比较小34.然而,一些调查着眼于随着时间的变化,并在家庭内部和家庭之间进行了可重复性分析。海因里希et al。35得出的结论是,单次灰尘采样和内毒素分析可以代表暴露于这些成分至少1年的时间。考虑到早期暴露于生物污染物对发育中的免疫系统的重要性,我们将分析限制在出生后从未改变居住地点的儿童。我们观察到,尽管暴露于微生物成分与医生诊断的哮喘以及过敏症状之间的关联在德国亚群中越来越小,但暴露于国内(1,3)-β-d-葡聚糖、EPS和儿童床垫灰尘总量对医生诊断的过敏性鼻炎的风险越来越明显。在荷兰亚组中,我们观察到从儿童床垫接触国内内毒素与医生诊断的花粉病风险的显著反向效应。结果表明,单一的生物污染物测量提供了一个合理的代理水平存在的早期生活,至少在那些从未改变居住地点的儿童。
此外,作为接触微生物污染物的另一个来源,德国和荷兰样本的早期日托普及率差异很大:2%的德国儿童和25%的荷兰儿童在一岁内去过大型日托机构。这种差异一直持续到4岁。一些研究发现,早期日托儿童的感染率更高36,37在最近的一项调查中,荷兰PIAMA儿童也证实了这一点。早期的日间护理和哥哥姐姐的存在与更多的气道症状有关,直到4岁33.在6岁时,荷兰PIAMA儿童的感染率大大低于德国儿童。因此,在荷兰亚群中,6岁时在家室内暴露对发育中的免疫系统的影响可能会减弱,因为在生命早期多次暴露的量较高。然而,当分析局限于那些在一岁内没有参加大型日托机构的儿童时,我们无法观察到对学龄呼吸健康的任何影响。
根据我们的研究设计,我们不能排除反向因果关系的可能性。相当大比例的德国和荷兰父母(分别为82%和78%)患有过敏性疾病,因此他们可能会更频繁地清除霉菌或灰尘,特别是当孩子被诊断患有过敏性疾病时。然而,关于清洁习惯与室内尘埃中霉菌成分或内毒素水平之间关系的文献很少,也没有迹象表明尘埃量有较大的可变性38- - - - - -40.在我们的研究中,(1,3)-β-的水平d-葡聚糖、EPS和来自儿童床垫的灰尘总量在过敏父母和非过敏父母之间没有差异,除了德国遗传易感性儿童家庭的内毒素负荷明显较低。此外,季节变化作为影响实际微生物接触的一个可能因素也可以排除。仅在寒冷季节(10月至4月)进行了室内灰尘采样,德国亚群的内毒素负荷在采样月份之间的差异无统计学意义。在PIAMA中,每平方米的灰尘量和(1,3)-β-d每克灰尘中的-葡聚糖水平,都来自儿童床垫,与收集灰尘的月份显著相关。然而,考虑到不同家庭之间暴露水平的整体差异很大,季节变化可以被忽略,这是导致结果有偏差的原因。
考虑到这里讨论的德国和荷兰人群中不一致的结果的所有潜在原因,我们无法对观察到的差异提供充分的解释。
结论
在德国和荷兰样本中,家庭微生物暴露对过敏性疾病的影响不同。我们发现,在德国,而在荷兰的学童中,家庭接触EPS和来自儿童床垫的内毒素与医生诊断的哮喘和鼻炎之间存在负相关。国家间差异的原因尚不清楚,需要进一步研究。
致谢
作者的工作单位如下:C. Tischer, C. m .;Chen, S. Sausenthaler和J. Heinrich,亥姆霍兹中心流行病学研究所München,德国环境卫生研究中心,德国纽赫伯格;U. Gehring,乌得勒支大学风险评估科学研究所,乌得勒支,荷兰;M. Kerkhof,荷兰格罗宁根大学格罗宁根大学医学中心流行病学系;G. Koppelman,格罗宁根大学医学中心Beatrix儿童医院儿科、肺科和儿科过敏症科;O. Herbarth,莱比锡大学医学、环境医学和卫生学院,人类暴露研究和流行病学,Helmholtz环境研究中心,莱比锡,德国;B. Schaaf, Praxis für《道德与思想》,Bad Honnef,德国;I. Lehmann,莱比锡亥姆霍兹环境研究中心环境免疫学系;U. Krämer,研究所für Umweltmedizinische Forschung (IUF),海因里希-海涅大学,Düsseldorf,德国;D. Berdel和A. von Berg,德国韦塞尔玛丽安医院儿科科; C.P. Bauer, Dept of Pediatrics, Technical University of Munich, Munich, Germany; S. Koletzko, Dr. von Hauner Children's Hospital, Ludwig-Maximilians University of Munich, Munich; H-E. Wichmann, Institute of Epidemiology, Helmholtz Zentrum München, German Research Centre for Environmental Health, Neuherberg and Institute of Medical Data Management, Biometrics and Epidemiology, Ludwig-Maximilians University of Munich, Munich; B. Brunekreef, Institute for Risk Assessment Sciences, University of Utrecht, Utrecht and University of Groningen, University Medical Center, Julius Center for Health Sciences and Primary Care, Utrecht.
作者希望感谢所有参与AirAllerg研究的家庭。此外,作者要感谢参与规划和开展空气过敏原研究的所有科学家和技术人员(乌得勒支大学,乌得勒支风险评估研究所,荷兰比尔托芬国家公共卫生和环境研究所;德国环境卫生研究中心,流行病学研究所,德国诺赫贝格;基尼系数;丽莎;德国环境卫生研究中心,诺赫贝格流行病学研究所;慕尼黑路德维希-马克西米利安大学医疗数据管理、生物识别和流行病学研究所;慕尼黑工业大学儿科系,德国慕尼黑)和PIAMA出生队列研究(乌得勒支大学风险评估科学研究所,乌得勒支;格罗宁根大学Beatrix儿童医院和流行病学系;鹿特丹大学索菲亚儿童医院,鹿特丹; RIVM, Bilthoven, and the Central Laboratory of Red Cross Blood Transfusion Service, Amsterdam, the Netherlands).
脚注
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没有宣布。
- 收到了2010年6月14日。
- 接受2010年8月25日。
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