抽象
难治性或难以控制的哮喘与通常与慢性阻塞性肺病(COPD)相关的一些临床和病理特征有关,提高了在其发病机制中存在相似性的可能性。建议,两种或更多种炎症刺激对气道(多次命中)的共存是导致更严重的气道疾病发展的关键因素。响应其他地方的慢性炎症条件的气道炎症可能是特别重要的额外炎症刺激。严重气道疾病起源的“多次击中”假设对治疗和预防具有重要意义,因为鉴定和去除额外的炎症刺激可能会延迟潜水道疾病的进展。
研究人员对气道疾病有兴趣的最重要问题之一是:为什么慢性气道炎症的临床后果在患者之间变化如此多?为什么一些哮喘患者有难治性或难以控制的疾病?为什么只有少数吸烟者发展临床上显着的慢性阻塞性肺病(COPD)?本文首先将使用这些临床实例表明严重的气道疾病与许多共同的临床和病理特征有关。然后将建议这些常见因素可以响应于对气道两种或更多种炎症刺激的共存而发展。最后,作者将推测,通过去除额外的炎症刺激,可以改善多种炎症“命中”的临床后果。
难治性哮喘、COPD的常见临床病理特征
难治性哮喘可定义为吸入皮质类固醇不能控制的哮喘1那2。许多哮喘患者的症状难以缓解,这是由于治疗的一致性差,或者是由于伴随症状如鼻炎和过度通气综合征引起的持续性症状3.。然而,仍然存在真正严重,治疗耐药疾病的重要数量。难治性哮喘具有异质临床特征,尽管一些最鲜明的异常是通常与COPD相关的特征,包括:持续症状,复发性加剧,固定气流阻塞的存在,以及吸入,有时系统的抗性程度,有时是系统性的,皮质类固醇治疗1-5.。难治性哮喘的病理学还具有与COPD共同的特征。它与轻度哮喘中的轻度嗜酸性大型气道炎症不同,因为有更复杂的较低的较低气道炎症反应,中性粒细胞和嗜酸性嗜型气道炎症2那5.以及远端气道的影响4.那5.。如在COPD中,炎症反应与异常组织重塑和损伤有关。虽然在许多其他方式中,气道炎症和重塑的模式不同于COPD中所见6.,相关特征中可以存在相似之处,包括支气管扩张和肺气肿的放射性证据7.固定气流阻塞的生理证据1那8.。
在难治性哮喘和COPD中看到的常见临床和病理特征提高了哮喘哮喘严重临床后果发展的一些因素可能与那些增加吸烟者对COPD发展的易感性的影响。作者表明,一个因素是两个或更多个炎症刺激到气道的共存。它们突出显示这一点,因为如果正确,它会提出额外炎症刺激的鉴定和调节可能会减少潜在疾病的进展。
两个或更多下气道炎症反应的共存
多发性炎症刺激在难治性哮喘和慢性阻塞性肺病的发病机制中起重要作用的假设得到了证实,经常观察到,当这种情况发生时,许多先前强调的常见临床和病理特征往往会发生。例如,观察到吸烟的哮喘患者症状和肺功能更差,以中性粒细胞为主的气道反应更低,有生理证据表明小气道参与,对皮质类固醇的反应受损,随着时间的推移肺功能下降更快9.那10。吸烟也被证明是嗜酸性支气管炎患者COPD发展的独立预测因子11,是中年人慢性咳嗽的常见原因,与嗜酸性气道炎症有关,但与哮喘的气道高反应性或可变气流阻塞无关。对某些人来说,职业性接触可能是一种重要的额外慢性炎症刺激:吸烟的矿工比不吸烟的人更有可能患慢性阻塞性肺病12有证据表明其他尘土飞扬的职业与COPD和更严重的哮喘的发展有关1那13那14。在工作或家中吸入内毒素,已被证实与固定气流阻塞和更严重的哮喘的发展有关15。潜在气道感染是另一个潜在的炎症刺激:气道上皮细胞中腺病毒E1a蛋白的存在已经与COPD患者的远端肺中的异常放大的炎症反应有关16,都是慢性的肺炎支原体和Chlamydia肺炎感染涉及难治性哮喘的发病机制17。慢性病毒感染是对气道中CD8 +细胞数增加的潜在解释,这是一种与更严重的COPD相关的特征18并在一秒钟内爆发出呼气量下降(FEV1)在哮喘中19。最后,殖民化和可能对气道的感染aspergillus fumigatus引起混合和强烈的嗜酸性嗜嗜中性嗜嗜嗜中性嗜液相传炎症反应,这与过敏的支气管肺病患者患者的广泛的气道损伤和固定气流障碍有关20.。
多种炎症刺激的共存产生更严重的炎症反应的一般原则也可能适用于急性炎症刺激。这种机制在哮喘和COPD的加剧的发展方面可能尤为重要。实验实例包括扩增急性下呼吸道反应,在暴露于污染后具有特应性哮喘的受试者中观察到的吸入过敏原21或吸入内毒素22在病毒感染之后23。
气道炎症是响应其他地方的慢性炎症作为潜在的炎症袭击
咳嗽或COPD患者的观察研究既没有显着的吸烟历史,也没有提出潜在的哮喘或嗜酸性支气管炎的特征,始终发现其他地方的慢性炎症状况的高发病率24-26提示气道炎症和功能障碍可能使原发性炎症过程复杂化。最显著的关联是涉及与肺胚胎相关器官的慢性炎症,如炎症性肠病27那28,慢性丙型肝炎感染29,自身免疫性甲状腺疾病24那28那30.和幽门螺杆菌全身的胃炎31但是,在更广泛的炎症性疾病如类风湿性关节炎的更广泛的炎症性疾病中也是常见的26那32。
与慢性炎症性疾病相关的气道疾病的生理、放射学和病理特征尚未得到广泛的研究。肺移植受者或慢性移植物慢性排斥反应中所见的闭塞性细支气管炎有一些共同的特征与骨髓移植受者的宿主疾病24-26,而气道疾病可能是由于类似的低级别炎症反应,包括异源性淋巴细胞异常地导引到肺。
其他地方对慢性炎症疾病的气道反应是否可以作为一个重要的炎症打击?越来越多的证据表明,它确实如此。日本的研究表明,慢性丙型肝炎感染与FEV的快速下降有关1在吸烟者29以及哮喘患者33。慢性丙型肝炎感染和哮喘的共存也与更严重的哮喘有关,这是较少的支气管扩张剂和皮质类固醇响应性33那34。H. Pylori.诱导的慢性胃炎是另一种慢性炎症病症,其在COPD和难治性哮喘的发病机制中可能尤为重要,因为它是常见和可治疗的。存在一些流行病学支持,用于存在之间的因果关系H. Pylori.感染和气道疾病31并且已经认识到消化溃疡强烈且与COPD的存在密切相关35那36。在最近一项关于诺丁汉郡(英国)矿工的研究中,本提交人发现,过去的消化溃疡(由钡研究,内窥镜检查或手术中记录)的历史上> 50%的矿工患有严重COPD,但仅占3%矿工没有呼吸系统症状和正常血管计值37。在纠正潜在的混杂因素之后,例如吸烟,消化溃疡的过去历史与支气管后术后FEV降低13.3%1%预测和5.1%的下部FEV1/强制生命能力%。通常,消化溃疡发生在呼吸系统症状前10-20 yrs,表明条件的自然历史是不同的并且提高可能延迟或阻止症状发作和风险中的气道功能障碍的可能性吸烟者。
多种炎症刺激如何导致更严重的气道疾病?
多种炎症刺激的作用可能只是叠加性的。不同炎症刺激的最终结果取决于:是急性炎症刺激还是慢性炎症刺激;宿主对刺激反应的变化;刺激引起以嗜酸性粒细胞或中性粒细胞为主的炎症反应的程度;以及炎症反应占优势的部位(图1)⇓)。因此,严重气道疾病起源的“多次击中”假设为难治性哮喘和COPD中看到的临床和病理特征的异质性提供了基础1-4.那8.那38。
还有可能对不同炎症刺激的炎症反应以协同方式相互作用。这可能发生在这些反应的演变中的早期阶段。例如,吸烟会增加对各种职业高和低分子量敏感剂的敏感风险39并且暴露于烟雾或内毒素已经与病毒和细菌感染的风险增加有关9.那15也许增加了慢性感染的潜力。先前突出的许多炎症刺激与先天免疫应答的激活有关,其上调归巢途径和效应炎症细胞的活化,例如中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞。这可能对共存急性和慢性免疫反应产生敲击作用,导致这些炎症反应的扩增和延伸。与先天免疫反应相关的介质涉及皮质类固醇抗性的诱导40其中,以及与外源皮质类固醇的抗性相关的,这可能与对内源性皮质类固醇提供的天然抗炎制动的响应减少,导致下气道反应的进一步扩增。值得注意的是,吸烟的哮喘患者41以及难治性哮喘患者42具有减少的皮肤血管基因克特对局部皮质类固醇的反应,支持存在内源性皮质类固醇抗性程度的存在。肿瘤坏死因子(TNF)-α在呼吸道中的增加量和耐火性哮喘患者的外周血单核细胞表达,与轻度和中度哮喘患者相比43那44COPD患者,包括C反应蛋白和可溶性TNF-α受体,包括C反应蛋白和可溶性TNF-α受体的血迹,特别是当疾病严重或与浪费有关时45那46。抗TNF-α治疗的初步结果表明,该介体在维持在一些严重的气道疾病患者中的气道反应性和支气管中的增加尤其重要43那44。
随着气道疾病的发展,不同炎症点击的数量和重要性也可能会发生变化。严重的COPD与小型气道中的淋巴卵泡的发育有关,暗示了适应性免疫应答的存在18。由于增加组织损伤,这种免疫反应可能是由于慢性感染或自动抗原的暴露。
多于一种急性或慢性炎症刺激的共存程度产生添加剂或协同效应,这些相互作用的机制仍然尚不清楚;因此,进一步研究是一个重要领域。任何假设都需要考虑呼吸炎症刺激似乎保护肺免疫损伤的相反情况。例如,肉芽肿性炎性疾病的结节病和外部过敏性肺泡炎在吸烟者中不太常见47那48。特定炎症刺激之间的相互作用是否会产生独特的和易于识别的病理变化是另一个重要的领域,需要进一步研究。
识别和清除额外的炎症是否可以减轻气道疾病的严重程度?
多次击中假设的特定吸引力是它引发了对气道的炎症击中的识别和改性可能导致长期结果改善。吸烟的经验8.-10那49,去除职业粉尘暴露12-14,避免内毒素暴露15过敏性支气管肺曲霉病的抗真菌治疗20.表明情况可能是这样的。有趣的是,也有证据表明肺外慢性炎症的治疗可以降低相关气道疾病的严重程度。FEV的加速下降1在吸烟者和哮喘患者中看到,以及哮喘的皮质类固醇和支气管扩张剂反应性受损,改善了在与干扰素的慢性丙型肝炎感染的成功治疗后改善29那34。探讨气道炎症调节响应于慢性炎症的影响的其他机会受到治疗其中一些条件的限制;还存在关于在主要部位炎症强度与相关气道炎症反应的强度之间存在直接联系的矛盾信息27-29那34。然而,介入研究的一个明显的机会是调查的影响H. Pylori.根除哮喘和慢性阻塞性肺病的自然历史。
结论
作者的假设提出了胸部医生面临的两个难度临床问题的可能性,一些哮喘患者的难治性疾病的发展和一些吸烟者中看到的肺功能下降的异常下降率,是由于多种添加剂炎症刺激到气道。作者之间存在对严重气道病发病机制的看法以及目前对动脉瘤发病机制的目前的观点,其中越来越承认多种因果因素的重要性。也许是类似的管理方法,强调对气道的多次命中的鉴定和调制,可能与目前在血管药中看到的临床益处有关。
- 收到2005年的11月2日。
- 公认2006年2月25日。
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