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摘要
背景:慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者血清C反应蛋白(CRP)水平升高。这可能与COPD及其相关的全身炎症直接相关，也可能继发于其他因素，如合并缺血性心脏病(IHD)或吸烟状况。本研究的目的是评估IHD和吸烟是COPD患者CRP水平升高的潜在原因，并检测吸入皮质类固醇(ICS)使用与血清CRP水平之间的相关性。
方法:对88例COPD患者、33例吸烟者(S)和38例非吸烟者(NS)对照组进行了横断面分析。临床评估包括完整的病史、肺功能、6分钟步行试验(6MWT)、心肺运动试验和高敏感性血清CRP测定。
结果:COPD患者血清CRP水平显著高于对照组(5.03 (1.51)mg/l)(调整后的优势比为9.51;95%可信区间为2.97 ~ 30.45)，但两组差异不大(S: 2.02 (1.04) mg/l;NS: 2.24 (1.04) mg/l)。在所有受试者中，没有临床或运动证据显示IHD不稳定。接受ICS治疗的COPD患者CRP水平低于未接受ICS治疗的COPD患者(3.7 (3.0)mg/l)v6.3 (3.6) mg/l);该相关性在校正回归模型中得到证实(p<0.05)。
结论:无临床相关IHD且与吸烟无关的COPD患者CRP水平升高，而使用ICS的COPD患者CRP水平降低。CRP可能是慢性阻塞性肺疾病患者炎症过程的全身性标记物。
- 慢性阻塞性肺疾病
- c反应蛋白
- FEV1，用力呼气量在1秒
- FRC，功能性剩余容量
- FVC，用力肺活量
- 吸入皮质类固醇
- IHD，缺血性心脏病
- 6MWT, 6分钟步行测试
- 薄层色谱，总肺活量
- Tlco，一氧化碳转移因子
- V̇o2峰值，峰值耗氧量
- c反应蛋白
- 慢性阻塞性肺疾病
- 缺血性心脏病
- 吸烟
- 吸入糖皮质激素
- 系统性炎症
- 运动能力
统计数据来自Altmetric.com
- 慢性阻塞性肺疾病
- c反应蛋白
- FEV1，用力呼气量在1秒
- FRC，功能性剩余容量
- FVC，用力肺活量
- 吸入皮质类固醇
- IHD，缺血性心脏病
- 6MWT, 6分钟步行测试
- 薄层色谱，总肺活量
- Tlco，一氧化碳转移因子
- V̇o2峰值，峰值耗氧量
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种复杂的肺部慢性炎症性疾病，涉及多种类型的炎症细胞和多种炎症介质。这些细胞类型、细胞因子和导致进行性气流限制和肺实质破坏的事件序列之间的关系在很大程度上仍不清楚。1
虽然主要影响肺部，但慢性阻塞性肺病的慢性炎症过程确实有全身性影响。慢性阻塞性肺病患者体循环中的炎症标志物，包括c反应蛋白(CRP)、脂多糖结合蛋白、可溶性TNF跨膜受体75 (sTNF-R75)和可溶性粘附分子增加。2 -4最近有报道称，慢性阻塞性肺病的全身表现对使用多维指数预测死亡率的影响。5
CRP是炎症的标志，与心肌梗死、中风、不稳定型心绞痛和冠状动脉猝死的风险增加有关。6它有助于循环白细胞的招募，巨噬细胞对低密度脂蛋白胆固醇的吸收，并最终导致血管壁动脉粥样硬化的不稳定。7炎症也被认为在全身性高血压的发展中发挥作用。8
人群研究表明，慢性阻塞性肺病与缺血性心脏病(IHD)死亡率增加之间存在关联。9，10罪与人11Mannino和他的同事12对第三次全国健康和营养检查调查(NHANES III)的参与者进行了研究，得出的结论是，气道阻塞患者存在低级别全身性炎症(通过CRP的单一测定)，并与心脏损伤风险增加相关。然而，从这些研究中还不清楚CRP的增加是由于伴随IHD的存在还是与COPD相关的全身炎症过程。有关CRP水平升高的其他原因的信息有限，如严重感染、创伤、急性住院、狼疮、炎症性肠病、6，11，12以及使用低灵敏度检测CRP是该研究的重要局限性。11，12事实上，所有的研究方案都没有排除不稳定型心绞痛或运动诱发的心肌缺血的存在。
在最近的一项研究中等13据报道，停用吸入性皮质类固醇(ICS)可导致CRP水平显著升高。然而，没有其他关于CRP水平与使用不同剂量的不同类型ICS之间的关系的信息。
采用队列观察设计，我们招募了中度至重度COPD患者和两组非COPD对照组(吸烟者和非吸烟者)，并使用高灵敏度CRP试验对他们进行检测。我们确定了IHD和运动诱导的缺血的存在，并排除了有心绞痛、感染、创伤、近期住院史、结缔组织疾病、恶性肿瘤和炎症性肠病的患者。研究设计允许我们确定吸烟对有和没有气流阻塞的受试者CRP水平的影响，并评估CRP水平随时间的稳定性。我们还评估了ICS对CRP水平的影响。
方法
研究人群
本报告基于明爱圣伊丽莎白医疗中心(CSEMC)的一项队列研究的横断面分析。研究对象在1999年6月至2001年6月期间从不同来源(肺部诊所、肺功能测试实验室、当地媒体广告和已入选患者的转诊)招募。对照组由当地媒体和医院广告的回应者组成。在筛选过程中进行的肺量测定试验证实，他们没有COPD病史。该研究获得了CSEMC机构审查委员会的批准，所有参与者都签署了知情同意书。
队列研究由三组组成:(1)慢性阻塞性肺病患者:吸烟者或晚期戒烟者(1秒用力呼气量(FEV))1) <55%预测);(2)对照吸烟者(S):目前正在吸烟的FEV患者1/FVC和FEV1> 70%;(3)非吸烟者/戒烟者(NS): FEV患者1/FVC和FEV1>70%从不吸烟或戒烟超过15年和吸烟史<20包年。通过测量每个受试者的羧基血红蛋白水平来确认吸烟状况。入选标准为年龄> ~ 35岁，病情稳定至少2个月，并有能力完成方案。患者和对照组的排除标准包括过去6个月内的心肌梗死、心绞痛(加拿大I-IV类:剧烈运动引起的胸痛、步行>2个街区、步行1-2个街区或休息)、充血性心力衰竭、呼吸机依赖、恶性肿瘤、肝硬化、终末期肾病、类风湿性关节炎、妨碍进行步行或心肺运动试验的骨科疾病、妨碍参与研究的神经或精神疾病、肺结核、或任何可能与CRP值升高有关的全身感染或炎症过程。
面谈及体格检查
一名医生(VPP)使用一份设计的问卷对所有患者进行了采访，问卷包括40种共病条件、呼吸道症状、当前药物、人体测量数据和详细的身体检查的直接问题。所有受试者都完成了圣乔治呼吸问卷。14
肺功能检查和呼吸困难
患者按照ATS标准进行肺量测定、肺容量和一氧化碳转移偏好因子测量。15功能性呼吸困难采用改良的医学研究理事会量表进行评分。16
六分钟步行测验
患者按照ATS指南进行了两次6分钟步行测试17经过一些调整(一个人走在病人旁边，每隔30秒给予鼓励)。对氧饱和度下降大于<85%的患者，用监护器携带的氧气罐进行氧饱和度监测和补充。两次行走中较长的那一次用于分析。
心肺运动试验
在呼吸室内空气(Vmax 29, Sensormedics;约巴林达，加利福尼亚州，美国)。患者完成以下方案:休息2分钟，空载工作3分钟，然后进行16瓦/分钟的运动，并持续监测12导联心电图(ECG)。患者运动到精疲力竭或存在IHD的证据(临床或心电图)。分钟通风(V̇e)、摄氧量(V̇o2)和二氧化碳排放量(V̇有限公司2)被逐呼吸测量。心电图由独立医生解释，以评估运动引起的缺血的存在。有IHD证据的患者被排除并转到心内科。
c反应蛋白
在进行任何其他测试之前，在患者休息时采集血液样本。按照制造商的说明，使用高灵敏度化学发光免疫分析法(DPC Immulite)测定CRP浓度。这种高灵敏度分析法的分析灵敏度为0.1 mg/l。样本通过条形码进行识别，因此来自对照组和COPD患者的样本被随机分布在检测板中。
统计方法
正态分布数据采用算术平均值和标准差(SD)进行汇总。对被判断为倾斜的变量进行对数变换，并使用几何平均值和相关的标准偏差进行总结。根据主要描述性变量的性质，使用学生的方法分析了组间差异t独立样本检验或χ2统计数据(包括费雪的精确检验)。
我们首先检测CRP水平与疾病状态(COPD和非COPD)之间的相关性，并调整潜在的协变量。以病情为响应变量拟合Logistic回归模型。根据我们对影响CRP水平的初步了解，选取了几个变量作为协变量:年龄、性别、吸烟史(包龄)、吸烟状况(从不/以前/现在吸烟)、体重指数(BMI)和IHD史。记录伴随95% Wald置信区间的比值比。
然后我们测试了CRP值随时间的重现性。我们选择了一组受试者进行纵向随访(总N = 78;COPD = 36, S = 21, NS = 21)，反复采集血清样本(每次采集2个样本;两次就诊的平均滞后时间为17.7(7.5)个月)。利用Bland-Altman图来表达受试者和混合线性模型(根据年龄、性别、吸烟史、BMI、FEV进行调整)的变化，探索重复性1，和ICS使用)。零假设(没有证据证明缺乏再现性)被检验为在连续的测量中没有变化。18
接下来，我们寻找COPD患者CRP水平的最佳预测因子，仅使用CRP水平作为广义线性模型中拟合的响应变量。预测变量的选择基于我们的假设，即它们与COPD严重程度和患者功能(FEV)相关1预测Tlco预测、6-MWT、COPD加重史、MRC呼吸困难量表和SGRQ)。已知的协变量(年龄、性别、吸烟史(吸烟状态和包龄)、IHD史和BMI)也被包括在内。19日,20.被判断为对模型贡献不大(p = 0.15)的预测因子被从完整模型中删除。
最后，我们探讨了类固醇抗炎治疗是否会影响COPD患者的CRP水平。采用线性混合模型对药物、ICS和口服类固醇(二元变量)的影响进行测试，并调整了年龄、性别、吸烟状况和FEV1预测和BMI。
在5%的水平上，组间差异被认为具有统计学意义。采用SAS Version 8.01统计软件包进行分析。
结果
88例COPD患者、33例对照组吸烟者和38例对照组非吸烟者的基线特征如表1所示。
COPD患者年龄较大，吸烟史较对照组(S)长。COPD组和NS组IHD患病率相同，但S组IHD发生率较低。两组间在其他筛查的共病患病率上无差异(数据未显示)。慢性阻塞性肺疾病组大部分患者吸入短效β受体激动剂和抗胆碱能药物(分别占75%和70%)。ICS(60%)和长效β2同时也开了激动剂(41%)。患者接受茶碱(25%)和口服皮质类固醇(16%)的频率较低。
COPD组CRP水平(几何平均值(SD) 5.03 (1.51) mg/l)明显高于S组(2.02 (1.04)mg/l)和NS组(2.24 (1.04)mg/l;表1，图1)，即使在多变量logistic回归模型中调整了年龄、性别、吸烟、IHD病史和BMI后，这种差异仍然存在。COPD组与对照组CRP水平升高的校正比值比(OR)为9.51(95%可信区间(CI) 2.97 ~ 30.45)。S组与NS组间无明显差异。同样，在COPD患者中，吸烟者(14%)和戒烟者(83%)的CRP水平无显著差异(几何平均值5.1 (3.2)mg/l)v4.3 (3.3) mg/l。将已知IHD患者排除在分析之外后，CRP水平也没有差异(表1)。
COPD患者、对照组吸烟者和对照组非吸烟者c反应蛋白(CRP)值在四分位范围内的几何平均值分布。COPD患者CRP水平高于对照组和非吸烟者。两个对照组的水平相似。
表2总结了肺功能测试、呼吸困难评分和运动能力评估的结果。
在一个亚组患者(36例慢性阻塞性肺病和42例S+NS)中，CRP水平在随后的随访中基本保持不变(两次随访的平均滞后时间为17.7(7.5)个月)。受试者内部变异的变异系数为14.6%。使用混合线性回归模型，并对已知的协变量进行调整，CRP水平随时间的变化没有发现统计学上的显著差异(图2)。Bland-Altman上下限图(1.96 SD)也显示了良好的数据一致性(就诊1和就诊2之间的差异)，只有6个异常值(图3)。
(A) COPD患者和(B)对照组在第1次和第2次访问期间个体内CRP水平的变化，重复测量CRP(两次访问之间的平均滞后时间为17.7(7.5)个月)。每条线都连接着单个受试者的测量值。
两次测量之间c反应蛋白(CRP)水平重复性的Bland-Altman图。CRP水平在平均18个月的随访期间保持稳定。
CRP与COPD严重程度和功能的潜在预测因子的相关性以及协变量预测CRP水平的能力仅在COPD患者中进行了测试。描述预测变量的最终模型、它们的参数估计(回归系数)对平方和统计量的贡献以及显著性如表3所示。本分析显示，6MWT、年龄、BMI显著预测COPD患者CRP水平;CRP水平随BMI升高、6MWT降低和年龄增加而升高。性，吸烟史，FEV1%可预测，且COPD加重史与模型中的其他预测因子相互作用有助于预测CRP水平，尽管它们似乎都不是具有5%统计学意义的独立预测因子。最重要的临床相关预测因子是6MWT，它随着CRP水平的升高而降低。吸烟状况、MRC呼吸困难量表、Tlco也没有IHD病史对CRP水平有影响。
53例COPD患者(60%)使用计量剂量ICS。两组的基线特征见表4。患者使用的ICS、剂量和使用者百分比包括:氟替卡松440-880 μg (45%);氟尼索拉特1000 ~ 4000 μg (29%);布地奈德800-1200 μg (16%);曲安奈德:400 ~ 1600 μg(10%)。使用ICS的患者CRP水平明显低于未使用ICS的患者t试验(几何平均值3.7 (3)mg/lv6.3 (3.6) mg/l, p<0.05;图4)。ICS使用者和非使用者之间的唯一统计显著差异是ICS非使用者的包年历史更高(表4)。进一步分析使用线性混合回归模型，调整了年龄、性别、BMI、吸烟史、FEV1与未使用ICS者相比，口服类固醇使用ICS者CRP水平有下降趋势(p<0.05，数据未显示)。
吸入性皮质类固醇(ICS)使用者和非使用者的几何平均c反应蛋白(CRP)水平与四分位区间。ICS使用者CRP水平低于非使用者。
讨论
在本研究中，我们证实CRP水平在中度至重度COPD患者中升高。这种增加似乎与临床显著的IHD无关。它也与吸烟无关，在使用ICS的患者中降低，可能反映了严重疾病患者的全身炎症过程。
一些流行病学研究发现肺功能与IHD引起的特异性死亡率之间存在显著关系。9 -12罪与人，11使用NHANES III基于人群的数据，研究了6629名患者，包括2070名轻度、中度和重度COPD患者。使用低灵敏度CRP检测(最低可检测水平0.22 mg/dl)和编码方案计算静息心电图的心肌梗死损伤评分，他们得出结论，中度和重度COPD与较高的CRP水平和心电图缺血改变的增加有关。同样，曼尼诺和他的同事们，12同样使用NHANES III的数据，描述了COPD的严重程度和CRP水平之间的关系。这两项研究的一个公认的局限性是，参与者可能患有未诊断或无症状的IHD，这与肺功能水平较低和短期死亡风险高相关。9，21
我们的研究扩展了这些观察。首先，我们通过综合体检和运动试验以及持续心电图监测，而不是单独静置心电图，排除了临床显著或亚临床IHD的存在。11我们还排除了其他与CRP水平升高相关的疾病，包括急性和慢性感染、慢性炎症(风湿病、胃肠道)和已知的恶性肿瘤。在初次检查后1年多的随访问卷和体检进一步排除了上述任何一种情况导致CRP水平升高的可能性。其次，我们使用了高灵敏度CRP测试，以获得比之前两项研究更准确的值。11，12
我们观察到对照组吸烟者和非吸烟者的CRP水平没有差异，尽管前者比后者年轻。同样，在慢性阻塞性肺病患者中，当前吸烟者和戒烟者之间也没有差异。这些发现可能是由于缺乏能力来确定两组之间的差异，吸烟者中没有炎症反应，或者在人类肺样本中看到的慢性阻塞性肺病患者在戒烟后仍然存在炎症。22最近的一项研究23确实报道了吸烟与高CRP浓度之间的联系(p<0.001)，但数据未显示。在这项研究中，尚不清楚CRP水平升高的吸烟者是否排除了慢性阻塞性肺病。CRP水平在吸烟者与非吸烟者对照、吸烟者与COPD前吸烟者患者之间没有差异，这一观察结果也表明CRP水平的升高可能代表了CRP应答者的一种表型。为什么有些人暴露在香烟烟雾中会发展为临床重要的慢性阻塞性肺病，而另一些人则不会，这方面的原因尚不清楚。我们推测可能存在具有“遗传性”炎症基因谱的个体(在我们的对照组中，从不吸烟的人群中有一部分CRP水平高于3mg /l)。如果他们“暴露在”环境因素(如吸烟或污染)中，他们患慢性阻塞性肺病的风险就更高。
虽然我们的研究没有提供一种机制，但它确实指出，这些差异可能先于暴露于触发因素(吸烟)。在青少年开始吸烟之前或前后测定他们的CRP水平，以了解在一般人群中可能存在的“炎症”表型，这将是非常有趣的。
使用ICS的COPD患者CRP水平低于不使用ICS的患者(图4)。这些结果与Sin最近发表的一篇文章一致等13研究表明，轻度和中度疾病患者停用ICS与基线CRP水平增加71%相关。研究使用ICS治疗的更大的COPD患者群体将是有趣的24日,25或退出ICS26以确定在这些研究中观察到的COPD加重次数和生活质量的变化是否与CRP水平的变化相关。
在我们的研究中，COPD患者的平均CRP水平与Mannino报道的相似等。12相比之下，在流行病学研究中报告的对照组和最终发展为IHD的患者的值至少低三倍。23这一发现进一步支持了CRP水平在严重COPD患者中的升高不能仅仅归因于伴随的IHD的概念。CRP是全身性炎症的标志，与心肌梗死和中风的风险增加有关。6，8正如其他人所说，11，13慢性阻塞性肺病患者持续的全身炎症可能与动脉粥样硬化和心血管疾病的发病机制有关，并解释了轻、中度慢性阻塞性肺病患者心血管死亡的高风险。如果我们使用CRP水平< 1,1 - 3和>3 mg/l来代表未来心血管事件的低、中、高危人群，6，19日,20.在我们的研究中，近60%的COPD患者被归类为高风险(数据未显示)。
我们研究的一个重要发现是，在调整了年龄、性别、BMI和FEV后，大多数患者的CRP水平保持不变1%预测。这一发现与最近的一份报告一致23其中包括379例提供配对血液样本用于CRP分析的患者，样本之间的平均时间为12年，人与人之间的相关性为0.59 (95% CI 0.52 ~ 0.66)。在其他对正常受试者的研究中也报告了类似的相关性，27我们现在在慢性阻塞性肺病患者中也有报道。
选定的肺功能测试测量值(FEV)之间没有相关性1Tlco)和CRP水平。一个可能的解释是，我们的研究仅限于患有中重度疾病的患者，在这些患者中，这些参数的狭窄范围可能没有显示出任何关联。然而，我们发现CRP水平与BMI和6MWT之间存在相关性，这可能被证明具有临床意义。这些临床参数可能反映了慢性阻塞性肺病的全身性影响，CRP水平是观察到的慢性阻塞性肺病患者全身炎症的一个指标。
我们的研究有一定的局限性。入选队列的COPD患者被挑选出来，因此排除了社区中病情较轻的患者。COPD组和对照组中有已知IHD的患者，但当这些患者被排除在外时，平均CRP水平无差异。我们仔细地试图排除临床重要的IHD，这是迄今为止发表的研究中最大的混杂因素。研究的患者进行了完整的医疗访谈、体检和心肺运动测试，并进行心电图监测，以排除可能的不稳定IHD和“沉默”或亚临床IHD。然而，运动试验在无症状患者中的敏感性和特异性是未知的，可能永远不会知道，因为冠状动脉造影是诊断冠状动脉疾病的“金标准”，在无症状患者中没有指示。28近期有COPD急性加重、关节炎、有急性或慢性感染的临床证据或其他慢性炎症过程的患者也被排除在分析之外。我们的研究结果与更大规模的流行病学研究一致，并对它们进行了补充。最后，尽管大部分慢性阻塞性肺病患者死于心脏原因，13许多人将死于慢性阻塞性肺病。5简单地说，伴随的心脏病是慢性阻塞性肺病患者CRP水平升高的原因，可能不能完全解释本文报道的结果，可能低估了其作为慢性阻塞性肺病独立生物标志物的重要性。
总之，我们已经证实，CRP水平在COPD患者中显著升高，这种升高与吸烟本身或伴随的临床或亚临床IHD无关。CRP水平在正常人和COPD患者中保持稳定，而在ICS患者中较低。
参考文献
脚注
2005年9月2日
这项研究得到了葛兰素史克公司的资助。
相互竞争的利益:没有声明。
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