多种炎症和严重的呼吸道疾病的发病机理
- 拿身份证Pavord,
- 美国美国出生,
- m·贝瑞,
- r·h·绿色,
- c . e . Brightling和
- a . j . Wardlaw
- i d . Pavord肺部健康研究所呼吸医学部门和胸外科,Glenfield医院,莱斯特,英国LE3 9 qp,。传真:44 116 2367768。电子邮件:ian.pavord在{}uhl-tr.nhs.uk
文摘
耐火材料或抑制哮喘与临床和病理特征通常与慢性阻塞性肺疾病(COPD),提高的可能性,在其发病机理有相似之处。建议共存的两个或两个以上的炎症刺激气道(多个支安打)是一个关键因素导致更严重的呼吸道疾病的发展。气道炎症慢性炎性反应条件其他地区可能是一个特别重要的额外的炎症刺激。起源的“多个”假说的严重呼吸道疾病治疗和预防有着重要的意义,因为识别和删除额外的炎症刺激可能会推迟底层气道疾病的进展。
- 哮喘
- 哮喘的机制
- 慢性阻塞性肺疾病
研究人员面临的最重要问题之一,有兴趣的呼吸道疾病:慢性气道炎症的临床后果为什么病人之间出现如此大的差异?为什么有些患者哮喘耐火或抑制疾病吗?为什么只有少数的吸烟者发展临床显著的慢性阻塞性肺疾病(COPD) ?本文将首先使用这些临床例子表明严重呼吸道疾病与共享的临床和病理特征。它将显示这些常见的因素可以开发针对共存的两个或两个以上的气道炎症刺激。最后,作者将推测,多种炎症的临床后果“点击率”可能是改善通过删除额外的炎症刺激。
常见的难治性哮喘和慢性阻塞性肺病的临床和病理特征
难治性哮喘可以被定义为与吸入糖皮质激素不能控制的哮喘1,2。许多哮喘患者耐火材料因为贫穷治疗一致性或症状持续症状的存在造成的并存状况如鼻炎和换气过度综合征3。然而,仍有一个重要的病人人数确实严重,therapy-resistant疾病。难治性哮喘异构的临床特征,尽管一些最独特的异常通常与COPD相关的特征包括:持续症状,反复发作,固定气流梗阻的存在,和一定程度的抵抗吸入的影响,有时系统性,皮质类固醇治疗1- - - - - -5。难治性哮喘的病理也特性与慢性阻塞性肺病。它不同于轻度嗜酸性大在轻度哮喘气道炎症看到,有一个更复杂的降低气道炎症反应,增加气道嗜酸性中性以及炎症反应2,5和参与的远端航空公司4,5。在慢性阻塞性肺病,炎症反应与异常组织改造和损害。尽管在许多其他方面的气道炎症和改造模式不同于慢性阻塞性肺病6在相关的特性,可以有相似之处,包括支气管扩张和肺气肿的放射学证据的存在7和生理的证据固定的气流阻塞1,8。
常见的临床和病理特征在难治性哮喘和慢性阻塞性肺病的可能性的一些因素的发展严重哮喘的临床后果可能是类似于那些吸烟者的易感性增加慢性阻塞性肺病的发展。作者认为一个因素共存的两个或两个以上的气道炎症刺激。他们强调这一点,是因为如果正确,它提出了一个可能性,识别和调制的额外炎性刺激可能会减少潜在疾病的进展。
共存的两个或两个以上的降低气道炎症反应
假设多种炎性刺激在难治性哮喘和COPD的发病机制十分重要支持频繁的观察,当这种情况发生时,之前的许多常见的临床和病理特征突出往往发生。例子包括吸烟的哮喘患者的观察更糟糕的症状和肺功能,更neutrophil-dominated降低气道反应,生理介入的小航空公司的证据,糖皮质激素的不良反应,和更快速的肺功能下降9,10。吸烟也被证明是一个独立发展的预测COPD患者嗜酸性支气管炎11慢性咳嗽的常见原因,中年气道嗜酸性与炎症反应有关但不是哮喘或变量气流阻塞气道高反应的特点。职业暴露可能是一个重要的额外的一些慢性炎症刺激:矿工烟比别吸烟者更容易患慢性阻塞性肺病12和其他有证据表明,尘土飞扬的职业与慢性阻塞性肺病的发展和更严重的哮喘1,13,14。内毒素,吸入在工作中或在家里,与固定的气流阻塞的发展和更严重的哮喘15。潜在的呼吸道感染是另一个潜在的额外的炎症刺激:adenoviral E1A蛋白质的存在气道上皮细胞与异常放大炎症反应有关的远端肺慢性阻塞性肺病患者16,慢性肺炎支原体和衣原体肺炎感染与难治性哮喘的发病机制17。慢性病毒感染是一个潜在的解释气道CD8 +细胞数量增加,功能与更严重的慢性阻塞性肺病18和一秒钟用力呼气量下降(FEV1)在哮喘19。最后,殖民和呼吸道感染来自烟曲霉属真菌导致混合和强烈的嗜酸性和中性粒细胞降低气道炎症反应,这是与广泛的气道损伤和固定的气流阻塞患者的过敏性支气管肺的曲霉病20.。
共存的一般原则多种炎性刺激产生更严重的炎症反应可能也适用于急性炎症刺激。这种机制可能是特别重要的在哮喘和慢性阻塞性肺病加重病人的的发展。的放大实验的例子包括急性下呼吸道反应和过敏性哮喘吸入过敏原在受试者在暴露于污染21或吸入内毒素22病毒感染后23。
气道炎症的慢性炎症反应在其他地方作为一个潜在的额外的炎症
观察性研究的咳嗽或慢性阻塞性肺病患者没有明显的吸烟史也没有特性表明潜在的哮喘或嗜酸性支气管炎一贯发现慢性炎症性疾病的发生率高24- - - - - -26表明气道炎症和功能障碍可能会使主炎症过程。最引人注目的关联与慢性炎症条件涉及生长相关的肺器官,如炎症性肠病27,28、慢性丙型肝炎感染29日自身免疫性甲状腺疾病24,28,30.和幽门螺杆菌全身的胃炎31日中常见,但呼吸道疾病也更广泛的炎性疾病如风湿性关节炎26,32。
生理,放射和呼吸道疾病的病理特征与慢性炎性疾病尚未广泛调查。有一些特性与闭塞性细支气管炎出现在肺移植慢性排斥反应或慢性移植接受者与宿主病在骨髓移植受者24- - - - - -26,有可能是呼吸道疾病是由于相似,尽管轻度炎症反应涉及异常的肺alloreactive淋巴细胞的归巢。
气道慢性炎症反应疾病的其他行为作为一种重要的炎症?有越来越多的证据表明,。在日本的研究显示,慢性丙型肝炎病毒感染与FEV更快速下降1在吸烟者29日在哮喘患者33。慢性丙型肝炎感染的共存和哮喘也伴随着更严重的哮喘,支气管扩张剂和皮质类固醇响应33,34。幽门螺旋杆菌全身的慢性胃炎是另一个可能是特别重要的慢性炎症状态以来,慢性阻塞性肺病和难治性哮喘的发病机制和治疗是很常见的事。有一些流行病学支持之间的因果关系的存在幽门螺旋杆菌感染和呼吸道疾病31日它一直承认消化性溃疡强烈、独立与慢性阻塞性肺病的存在有关35,36。矿工在诺丁汉郡(英国)最近的一项研究,目前的作者发现,过去的历史消化性溃疡(记录的钡的研究中,内镜或手术)存在于> 50%的矿工严重慢性阻塞性肺病,但只有3%的矿工无呼吸道症状和正常肺量测定的值37。修正潜在的混杂因素后,如吸烟、消化性溃疡的过去历史post-bronchodilator FEV低13.3%1%预测和FEV低5.1%1/用力肺活量%。通常,消化性溃疡发生呼吸道症状发作前10 - 20年,表明自然历史条件的不同,提高的可能性,它可能会延迟或防止出现症状高危吸烟者和气道功能障碍。
怎么多个炎症刺激导致更严重的呼吸道疾病?
多种炎症刺激的影响可能只是添加剂。最终的结果将取决于不同的炎症刺激:是否它是一种急性或慢性炎症刺激;主机响应刺激的变化;在多大程度上刺激引起嗜酸性粒细胞——或neutrophil-dominated炎症反应;和炎症反应占优势的地方(图1所示⇓)。因此,“多个”假说为严重的呼吸道疾病的起源提供了一个基础的临床和病理特征的异质性在难治性哮喘和慢性阻塞性肺病1- - - - - -4,8,38。
可能的病理反应,主要的气道炎症反应不同的刺激。多个炎症刺激的结果将取决于主机响应变化刺激,刺激引发一个嗜酸性粒细胞的程度——或者neutrophil-dominated炎症反应和炎症反应占优势的地方。例如,一个矿工患有慢性吸烟幽门螺杆菌感染会发展一个完全corticosteroid-resistant, neutrophil-predominant远端肺疾病与广泛的肺气肿;相比之下,吸烟矿工气道嗜酸性产生炎症反应在回应一个职业感光剂,会有更多的混合特性。流明瓦:低分子量。
也有对不同的炎症刺激炎症反应的可能性以协同的方式进行交互。这可能发生在早期进化的这些反应。例如,吸烟会增加敏化作用的风险多种职业高低分了体重感光剂39,暴露于吸烟或内毒素与风险增加有关的病毒和细菌感染9,15也许增加潜在的慢性感染。许多炎症刺激之前强调与激活先天免疫应答的upregulation归航的途径和效应炎性细胞的活化,如中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞。这可能产生连锁反应共存的急性和慢性免疫反应,导致这些炎症反应的放大和扩展。介质与先天免疫反应与皮质类固醇的感应电阻40,以及与抵抗外源性糖皮质激素的影响,可能与减少反应提供的天然抗炎制动内源性皮质激素导致降低气道反应的进一步放大。值得注意的是吸烟的哮喘患者41和难治性哮喘患者42有一个减少皮肤血管收缩剂局部皮质激素治疗反应支持的存在一定程度的内源性皮质类固醇阻力。肿瘤坏死因子(TNF) -α表达量增加气道和难治性哮喘患者外周血单核细胞相比,轻度和中度哮喘患者43,44和血液TNF-α活动的标记,包括c反应蛋白和可溶性TNF-α受体,在COPD患者增加,特别是当这种疾病是严重或浪费45,46。anti-TNF-α治疗的初步研究结果表明,这种中介可能特别重要的维护增加气道反应和支气管狭窄患者在某些严重的呼吸道疾病43,44。
也有可能的数量和重要性不同的炎症可能会改变随着呼吸道疾病的发展。严重的慢性阻塞性肺病与淋巴滤泡在小航空公司的发展,意味着一种自适应免疫反应的存在18。这种免疫反应可能是由于慢性感染或接触大体上增加组织损伤的结果。
的程度的共处一个以上的急性或慢性炎症刺激产生相加或协同效应,这些相互作用的机制仍不清楚;因此,进一步研究的重要领域。任何假设需要相反的情况占气道炎症刺激似乎防止肺免疫损伤。例如,肉芽肿性炎症结节病在吸烟者和外在过敏性肺泡炎常见47,48。是否特定的炎症刺激之间的交互产生独特的和容易辨认的病理变化是另一个重要的领域深造。
可以识别和删除额外的炎症达到减少呼吸道疾病的严重程度?
特定的吸引力多个假设是,它提出了一个可能性,识别和修改气道炎症的可能导致长期改善的结果。戒烟的经验8- - - - - -10,49,消除职业接触粉尘12- - - - - -14,避免内毒素曝光15和抗真菌治疗过敏性支气管肺的曲霉病20.表明这可能是如此。有趣的是,也有证据表明,治疗慢性炎症肺外减少呼吸道疾病有关的严重程度。FEV加速下降1在吸烟者和哮喘患者,受损的皮质类固醇和哮喘,支气管扩张剂反应改善后成功的干扰素治疗慢性丙型肝炎感染29日,34。其他机会调查调制的气道炎症的影响其他慢性炎症反应在治疗一些有限的困难条件;也有相互矛盾的信息的程度之间存在着直接的联系强度主站点的炎症和气道炎症反应相关的强度27- - - - - -29日,34。然而,一个明显的机会介入研究调查的影响幽门螺旋杆菌根除的自然历史哮喘和慢性阻塞性肺病。
结论
作者的假设提出了一种可能性,更困难的两个临床胸腔内科医生所面临的问题,耐火材料的发展,疾病在一些患者哮喘和肺功能下降的异常率在一些吸烟者,是由于多种添加剂气道炎症刺激。有相似之处作者的意见严重呼吸道疾病的发病机理和当前对动脉粥样化的发病机理,在多种因果因素越来越承认的重要性。也许类似的管理方法,强调识别和调制的气道击中多次,可能与目前的临床利益相关的血管医学。
- 收到了2005年的11月2日。
- 接受2006年2月25日。
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