文摘
在大多数发达国家∼25%的成年人患有哮喘是当前吸烟者。哮喘和主动吸烟交互导致更严重的症状,加速肺功能下降,短期治疗糖皮质激素反应受损。
吸烟可能会修改与哮喘有关,炎症虽然是有限的气道病理数据发表在吸烟者患有哮喘。到目前为止,证据指向的结合加强和抑制炎症反应与哮喘的吸烟者与非吸烟者。
皮质类固醇耐药性的机制在哮喘的吸烟者是原因不明,但可能是由于改变气道炎性细胞表型(如。中性粒细胞增加或减少嗜酸性粒细胞),糖皮质激素的变化receptor-α-β比(如。过度的糖皮质激素受体β)和促炎转录因子的激活增加(如。核factor-κB)或减少组蛋白脱乙酰酶的活动。
总之,应尽一切努力,以鼓励哮喘病患者停止吸烟,虽然戒烟的效果在扭转烟草烟雾对哮喘控制的不利影响,治疗皮质类固醇和气道病理尚未完全阐明。替代或额外的治疗需要吸入糖皮质激素对哮喘患者无法戒烟。
在16世纪中期,沃尔特·罗利爵士介绍烟草到英国,和吸烟很快就被推荐作为治疗各种医疗投诉,包括呼吸系统疾病。吸烟曼陀罗植物叶子和根(曼佗罗),它含有抗胆碱能的成分,首次用于治疗哮喘在17世纪1。吸烟对哮喘的“治愈”仍然是受欢迎的,直到引入肾上腺素在1930年代。在上世纪下半叶,环境烟草烟雾的有害影响儿童和成人哮喘越来越认可,副作用是指出在哮喘的发展和恶化的攻击2- - - - - -5。最近,重要的主动吸烟和哮喘之间的相互作用已经被确认,包括对发病率的影响,对糖皮质激素治疗和疾病的机制(图1所示⇓)6。本文总结发表临床数据主动吸烟和哮喘之间的联系可能的生物学机制可以解释这些链接,和潜在的药物来治疗吸烟者患有哮喘。
吸烟的流行
世界卫生组织估计,全球有∼12.5亿吸烟者,有大约三分之二的人生活在发展中国家。在许多发达国家,至少有四分之一的成年人吸烟。吸烟的流行在美国和英国男性26岁和27%,分别,21和25%,分别在女性7,8。吸烟者的总百分比变化之间的欧洲国家,如。在法国在德国38%,30%,29%,意大利18%,瑞典。患病率较低的这些国家的吸烟率较高收入,在年轻人中,尤其是女性8。吸烟率,一般来说,在不发达国家要高得多。前吸烟者占人口27%的男性和21%的女性在英国8。
少了很多信息在成人哮喘病人的吸烟率,但主动吸烟是很常见的,类似于普通人群患病率。目前的吸烟率在哮喘病人来自美国和英国的范围从17 - 35%9- - - - - -15。在美国,特别是高被发现在成人向医院急诊急性哮喘12。额外多的成人哮喘患者前吸烟者患病率从22 - 43%9,10。因此,在大多数发达国家,至少有一半的成年哮喘人口很可能是现任或前任吸烟者。
开发哮喘的吸烟者
主动吸烟与哮喘的发展有关16- - - - - -19,但不是所有的研究20.,21。在无症状的青少年的发展会更加6-yr一段是独立与主动吸烟(优势比(或)(95%可信区间(CI)(2.1(1.2 - -3.8)),以及特异反应性支气管高反应性醋甲胆碱17。人口随机样本的回顾性研究15813名成人使用呼吸问卷筛选,吸烟者有一个增加的发病率或(95% CI)为1.6(1.1 - -2.2)与不吸烟者相比,成人哮喘的女性,而不是男性19。被发现吸烟与哮喘的发病密切相关nonatopic个人之间(5.7 (1.7 - -19.2))16,是哮喘的危险因素在老年人(4.8 (2.3 - -10.1))18。的β2肾上腺素能受体基因多态性,arginine-14基因型,授予哮喘的风险增加(7.8 (2.07 - -29.5))ever-smokers与从不吸烟glycine-16该22。
不同的哮喘表型可能与吸烟的发作23。研究的风险因素与哮喘和吸烟的发病有关,哮喘,发达之前开始吸烟与特异反应性有关,而哮喘,发达之后开始吸烟降低在一秒用力呼气量(FEV1)23。
临床特征
哮喘控制和严重程度
从哮喘的发病率和死亡率都增加了那些吸烟者与不吸烟者相比。哮喘的吸烟者更严重的哮喘症状9,10,更需要救援药物24和更糟糕的健康状况的指标与不吸烟者相比11,24。抽烟会导致急性支气管收缩,尽管烟草烟雾不作为在所有患者急性刺激性25。基线FEV1直接相关的直接回应吸入香烟吗26与肺功能较差,表明哮喘的吸烟者可能特别容易受到烟草烟雾的急性效应。吸烟者与不吸烟者相比,过敏性哮喘吸入腺苷反应降低,这可能会指向不同的气道炎症27。
急诊的结果加重ofasthma更频繁地发生在重度吸烟者患有哮喘与高水平的环境臭氧污染。几天后28。目前的吸烟率类似与严重的哮喘急性加重患者紧急部门,是否症状在发病3 h或以较慢的发展29日。住院率为哮喘医院与医院医疗增加吸烟者11,30.,虽然可能不是在年轻的成年人31日。有相互矛盾的证据是否经常吸烟的危险因素几乎致命的哮喘或致命的哮喘13,32- - - - - -34。然而,吸烟者比不吸烟者的6-yr死亡率较高一次几乎致命的哮喘发作后,年龄调整或3.6 (95% CI) (2 - 6.2)35。
肺功能下降
吸烟和哮喘合并加速肺功能的下降更大程度比单独的因素15,36。哥本哈根城市心脏研究包括纵向FEV测量1在15年的时间里,发现平均FEV下降1在哮喘的吸烟者比不吸烟者36。FEV年均下降1在哮喘男性年龄在40岁至59岁的年33毫升不吸烟者(n = 36)和58毫升吸烟者(n = 150;p < 0.001)36。的存在慢性粘液分泌过多,FEV吸烟与更大的下降136。4000名成人的研究最初年龄在18 - 30岁,这是在10年随访与串行肺量测定法测量,发现FEV的下降18.5%不吸烟者没有哮喘(n = 2393), 10.1%不吸烟者患有哮喘(n = 437), 11.1%为吸烟者没有哮喘(n = 514)。哮喘和吸烟·天≥15支烟−1(n = 101)对肺功能的下降有协同效应,而导致FEV下降17.8%1超过10年15。
对糖皮质激素治疗
哮喘管理的国际指导方针强调吸入糖皮质激素作为最有效的抗炎治疗慢性哮喘37。这个建议是基于临床研究的证据已经基本上不吸烟的哮喘患者进行或被前吸烟者。一些研究表明,糖皮质激素的疗效降低在哮喘患者主动吸烟者38- - - - - -41不支持,尽管这一结论在另一项研究42。”,Kerstjens等。38报道患者的随机对照试验结果轻度到中度严重阻塞性气道疾病(哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)),设计确定因素预测吸入糖皮质激素治疗反应。目前的吸烟史预测FEV受损1应对800µg吸入倍氯米松q.d。在3个月的382毫升与不吸烟者相比。然而,目前尚不清楚这是哮喘的吸烟者,COPD患者或两组抗吸入型皮质类固醇激素。一个事后分析的随机临床试验旨在研究吸入布地奈德(400µg的长期影响q.d。或1600µgq.d。)或茶碱(600毫克q.d。)在哮喘炎症和肺功能的血液标记指出,吸入布地奈德的功效是出现在不吸烟的哮喘患者,但不是在哮喘患者吸烟39。没有改善肺功能或嗜酸性粒细胞标记的吸烟者,即使经过9个月的大剂量吸入布地奈德。
治疗的效果与吸入丙酸(1000µgq.d。)或安慰剂3周研究corticosteroid-naive成人哮喘病人的随机安慰剂对照交叉研究40。所有的受试者哮喘和支气管代答的证据。不吸烟者有显著增加的意思是早晨峰呼气流量(PEF;图2⇓),意味着FEV1和几何平均挑衅浓度导致FEV下降了20%1(电脑20.醋甲胆碱),显著降低痰液嗜酸性粒细胞fluticasone与安慰剂相比。这些结果措施显示吸烟的哮喘患者无显著变化。一个随机平行与吸入丙酸(2000µg小组学习q.d。)或安慰剂6周检测乙酰甲胆碱的影响气道反应52首次治疗成人哮喘病人,其中大约一半是吸烟者42。吸入fluticasone几何平均减少电脑20.的醋甲胆碱与安慰剂比较(1.9倍的电脑20.)。多元线性回归分析表明,目前的吸烟不影响吸入fluticasone对电脑的影响的大小20.醋甲胆碱。
短期口服皮质类固醇治疗的疗效稳定受损在慢性哮喘的吸烟者41。强的松40毫克的效果q.d。2周或安慰剂是研究随机交叉试验控制哮喘的吸烟者,过度吸烟者和不吸烟者。所有的受试者临床哮喘FEV可逆性的证据1吸入舒喘灵后≥15%,意味着post-bronchodilator FEV1%预测> 80%。有显著改善后口服强的松FEV与安慰剂比较1,清晨PEF和哮喘控制分数在哮喘不吸烟者,但没有哮喘的吸烟者的变化(图3所示⇓)。目前的吸烟是不良反应的预测吸入或口服皮质类固醇治疗,FEV评估改善1,但不是电脑的变化20.或在温和的不稳定的哮喘哮喘生活质量43。有趣的是,在COPD患者,目前的吸烟是最密切相关的因素减少FEV的变化1强的松后44。
综上所述,这些临床研究的结果表明,吸烟者患有哮喘可以抗糖皮质激素的有益的治疗效果。有几个临床因素,可能会影响对糖皮质激素的反应在哮喘的吸烟者。这些包括:
诊断
吸烟是慢性阻塞性肺病的发展的主要因素。哮喘的吸烟者在这些研究中有几个不同主题与COPD的临床特征40,41,以下主题通常与有症状的慢性阻塞性肺病相关联40,41和哮喘有很长的历史。此外,患者的证据支气管代乙酰甲胆碱40舒喘灵后或可逆性≥15%41。
吸入皮质类固醇治疗的持续时间
还有待建立治疗期间是否会影响吸入糖皮质激素的反应。查尔默斯的短期的随机对照研究等。40中,吸入fluticasone管理3周,彼得森和更长期的试验等。39,是吸入布地奈德的管理9个月,显示皮质类固醇在吸烟者阻力。这些研究使用症状和肺功能评估对药物治疗的反应,并有可能管理长时间吸入皮质类固醇可能会对其他临床指标包括有利影响恶化率。
吸烟的强度
以前的工作在抗哮喘的吸烟者吸入型皮质类固醇激素已招募了个人与适度重吸烟包≥10年的历史40,41,45。现在还不知道是否对糖皮质激素的反应时也减少了吸烟史的强度较低。在一项研究中报道,目前的吸烟不影响吸入fluticasone对电脑的影响的大小20.的醋甲胆碱42,哮喘病患者每天吸烟至少5支,但更多细节吸烟史没有提供的强度。因此,它还有待决定皮质类固醇阻力只发生在患者moderate-to-high吸烟史或者如果它是一个功能的哮喘的吸烟者。
哮喘持续时间
目前尚不清楚吸烟者与最近患上哮喘抗糖皮质激素。
在吸烟者茶碱代谢
吸烟会增加药物的间隙用归纳法的新陈代谢酶46。细胞色素P450-1A2负责茶碱的新陈代谢,间隙是增长了60 - 100%吸烟者与不吸烟者相比。戒烟1星期减少茶碱的消除了35%。
病人教育和自我管理
吸烟者很少使用适当的方法来管理这两个急性和慢性哮喘47,48。研究急性哮喘病人紧急部门在美国发现,目前的吸烟对哮喘知识的缺乏是一个预测和自我管理能力48。一个在英国的以社区为基础的研究发现,吸烟者比不吸烟者withchronic哮喘不太可能使用吸入糖皮质激素或峰流米,和改变治疗在恶化47。吸烟与哮喘不太可能参加哮喘教育项目49- - - - - -51。在outpatient-based 125成年哮喘患者的研究中,只有4%的烟民,相比之下,31%的前吸烟者和不吸烟者的65%,完成了哮喘教育计划49。
戒烟
主动吸烟的有害影响哮喘强化需要戒烟,甚至在那些轻微的疾病。然而,许多成年吸烟者患有哮喘不相信吸烟他们个人的风险52。在研究一群ever-smokers与哮喘、中值时间戒烟是17岁53。预测时间较长,直到戒烟的因素是低教育水平,更高强度的吸烟,开始吸烟在早期发展中在童年后期和哮喘53。在一般人群中,使用简短戒烟干预机会建议,行为支持,尼古丁替代疗法或安非他酮都是有效的,尽管每年只有少数吸烟者成功戒烟54。这些干预措施并没有专门研究哮喘的人口,虽然他们的功效可能类似于当前吸烟者的普通人群。
戒烟nonasthmatic科目减少呼吸道症状,如咳嗽、吐痰,和呼吸道感染的频率55,56。肺功能改善≤5%,下降的速率不吸烟者的肺功能恢复57。戒烟可能会产生相似的临床好处在哮喘的吸烟者,尽管是有限的可用数据。采用27个吸烟者和27人的研究发现,后者有低水平的慢性咳嗽和痰25;然而,在另一项研究中,asthma-symptom得分是一小群之间的相似与哮喘的吸烟者和戒烟41。停止吸烟的59名成人哮喘患者的研究报道,18(30.5%)抱怨恶化的症状58。Fennerty等。59报道,两个14哮喘病人抱怨增加戒烟后24小时内出现症状,但这四个七不戒烟后1周症状。吸烟对皮质类固醇的影响部分反应可能是可逆的,自前吸烟,吸烟者不同,显示改善清晨PEF值后口服皮质类固醇治疗41。
发展中自我报告哮喘的风险前吸烟者与不吸烟者相比,戒烟后增加21,58,60戒烟后,但随时间21。这种效应并不认为是因果关系,而是由于个人归因症状的哮喘,慢性阻塞性肺病或由于吸烟者停止吸烟,因为出现呼吸道症状,随后被诊断为患有哮喘21,60。
生物学机制
气道病理
吸烟可能会修改与哮喘相关炎症;然而,有限的数据对主动吸烟对哮喘气道病理的影响。
炎症细胞表型
吸烟诱发气道炎症与不吸烟者相比,nonasthmatic吸烟者没有气流阻塞61年- - - - - -64年。正常吸烟显示t淋巴球有所增加,主要是CD8 +细胞65年和巨噬细胞在气道壁内,支气管分泌物内中性粒细胞数目越高61年,渗透周边航空单核细胞和巨噬细胞61年。肺外围部分吸烟者已报告有增加数量的嗜酸性粒细胞浸润与不吸烟者相比,黏膜下层66年。
没有发表的研究在吸烟者患有哮喘气道炎症的组织学评估支气管活检或lung-resection标本。诱导痰嗜酸性粒细胞计数减少吸烟者与不吸烟者相比,轻度哮喘45。的原因在哮喘痰嗜酸性粒细胞计数减少吸烟者尚未阐明6,但可以解释为外源性一氧化氮(NO)在香烟烟雾增加激活细胞凋亡的嗜酸性粒细胞67年,68年。短期接触烟草烟雾已经报道减少对卵白蛋白ovalbumin-sensitised老鼠和减少支气管肺泡灌洗(BAL)嗜酸性粒细胞和巨噬细胞数量与不吸烟的老鼠相比69年。尼古丁在烟草烟雾可能二次免疫调节对嗜酸性粒细胞的影响函数,通过抑制巨噬细胞的促炎细胞因子的释放70年,71年。然而,其他过敏的小鼠模型的研究指出,接触烟草烟雾增加支气管代答,嗜酸性粒细胞和辅助(Th) 2-cytokine响应后过敏原的挑战72年,73年。诱导痰嗜中性粒细胞计数是高架与轻度哮喘的吸烟者,平均21 pack-yrs的吸烟史,而哮喘不吸烟者45。
总BAL细胞数量和浓度的肺泡巨噬细胞,淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞,高架在正常吸烟,戒烟的9个月内恢复正常74年。但是,先前的吸烟原因后COPD患者的肺内炎症的持续戒烟56,75年,76年。诱导痰微分细胞计数和巨噬细胞表型是相似的COPD患者中吸烟者相比,前吸烟者76年。从现任和前任吸烟者支气管活检与慢性支气管炎显示相似程度的炎症75年。还有待决定戒烟是否会减少气道炎症和哮喘的吸烟者,因为发生在正常人,或是否存在,因为发生在慢性阻塞性肺病患者。
细胞因子和介质
痰白介素8 (IL)在哮喘的吸烟者水平增加,浓度正相关,嗜中性粒细胞比例在pack-yrs痰和吸烟史,以及FEV负相关1%的预测45。这些发现提供了间接的证据之间的关联吸烟,吸烟者在哮喘气道炎症,减少肺功能。痰液嗜酸性蛋白(ECP)浓度之间的相似与哮喘的吸烟者和非吸烟者45。地震是一种细胞因子,参与开发Th1-lymphocyte反应和可能的监管职责inasthma通过抑制Th2-lymphocyte反应。与显著减少吸烟isassociated地震水平在正常和哮喘受试者与不吸烟者相比,这影响哮喘患者比正常人更明显77年。地震- mRNA表达减少哮喘的吸烟者与不吸烟者相比。这些发现表明,吸烟可以在某种程度上,修改可能改变平衡气道炎症的Th1 / Th2-cytokine分泌。哮喘的吸烟者提高了抗炎蛋白lipocortin-1 BAL样品的浓度与不吸烟者相比,哮喘78年。Theseauthors假定lipocortin-1高架在吸烟者作为自我保护的机制,抑制气道炎症。
呼出轻微steroid-naive没有(eNO)水平降低哮喘的吸烟者相比,哮喘不吸烟者79年。吸烟可以减少eNO通过抑制诱导没有合酶由于高浓度的外生的直接影响68年,或者由香烟烟雾中的一氧化碳与血红素蛋白质相互作用80年。在正常吸烟,戒烟后eNO水平升高81年。氧化应激增强哮喘,慢性阻塞性肺病和吸烟者没有气流阻塞82年,83年。很可能增加氧化负担与哮喘的吸烟者的一个特征。神经源性炎症也可能导致在哮喘气道炎症吸烟者84年。
气道重塑
在哮喘气道重构可能更严重吸烟者,气道纵向弹性纤维网络的呼吸道标本中获得比哮喘是哮喘患者死于其他原因增加了吸烟者与不吸烟者相比85年。黏膜下的面积增加弹性纤维可以改变气道壁的力学性能。使用高分辨率计算机断层扫描评估肺部结构变化86年,87年显示,肺气肿的存在与哮喘的吸烟者吸烟与更大的历史吗88年。肺部的恶性通货膨胀或气性变化增加哮喘抽过烟,有大量吸烟史49 pack-yrs,与哮喘不吸烟者相比89年。
循环外周血细胞
循环外周血嗜酸性粒细胞计数减少与哮喘的吸烟者与不吸烟者相比,哮喘90年在正常nonasthmatics发现,而反过来,在目前的吸烟与循环嗜酸性粒细胞计数增高有关91年- - - - - -93年。这些结果指向一个变更的炎性细胞反应在哮喘的吸烟者,升高的抑制血液嗜酸性粒细胞计数与哮喘相关。血液循环的髓过氧化物酶浓度和哮喘之间的项目是相似的吸烟者相比,哮喘不吸烟者和戒烟39。白三烯B的一代4(LTB4)在老年哮喘患者外周血白细胞增加吸烟者与非吸烟者89年。当前吸烟是积极与特定的免疫球蛋白E抗体屋尘螨在一般人群94年。因此,它是可能的,吸烟可能会影响免疫反应在哮喘的过敏原。
在吸烟者患有哮喘气道病理的概述
一起做这些研究的结果,似乎两者的结合加强和抑制炎症反应与哮喘的吸烟者与非吸烟者。例如,嗜酸性粒细胞数量减少,而中性粒细胞计数在诱导痰液样本与哮喘的吸烟者。一些细胞因子浓度,如引发,和其他人,如地震,抑制吸烟。目前尚不清楚这些变化在细胞数量andcytokine浓度是重要的发病机制中的加剧症状严重程度与哮喘的吸烟者。另外,这些变化可能反映了吸烟史的持续时间和强度,但不得直接在哮喘的吸烟者相关疾病的机制。使用侵入性和非侵入性技术进一步的研究需要评估细胞和结构变化的航空哮喘的吸烟者相比,哮喘和慢性阻塞性肺病患者的非吸烟者。特别是,它是重要的建立哮喘的气道病理是否吸烟者是哮喘的主要非吸烟者,慢性阻塞性肺病,或者这两个条件的组合。
皮质类固醇抵抗机制与哮喘的吸烟者
激活糖皮质激素的抗炎作用介导的胞质糖皮质激素受体(GRs)配体依赖性转录因子作为whichtranslocate进入核抑制或诱导糖皮质激素靶基因,通过直接结合的DNA序列(transactivation)或与促炎作用转录因子(transrepression)95年- - - - - -97年。各种机制已经与皮质类固醇抗哮喘不吸烟者和其他疾病,包括炎症性肠病和风湿性关节炎95年- - - - - -99年。皮质类固醇的潜在机制抵抗哮喘的吸烟者在很大程度上是自然的,但可能包括一个或多个通路参与哮喘不吸烟者和其他炎症性疾病(图4所示⇓;表1⇓)。
皮质类固醇药物动力学
气道黏膜渗透性在活的有机体内增加吸烟者的肺功能正常吗One hundred.与正常人相比,哮喘不吸烟者101年。未知是否有添加剂或协同效应的吸烟和哮喘气道渗透性,如果是这样,是否有可能加剧间隙的吸入型皮质类固醇激素从哮喘的吸烟者的航空公司相比,哮喘不吸烟者。吸烟是导致慢性粘液分泌过多均正常102年和哮喘的吸烟者36。过量粘液衬里哮喘的吸烟者的航空公司相比,哮喘不吸烟者可能会影响访问的吸入型皮质类固醇激素GRs靶细胞内的航空公司。然而,其他机制必须操作,sinceasthmatic吸烟者没有症状的慢性粘液分泌过多显示减少吸入糖皮质激素治疗反应40。此外,皮质类固醇抗口服强的松管理不太可能受到过度气道粘液或增加气道黏膜渗透性41。吸烟的影响在口服糖皮质激素的间隙哮喘是未知的,但是可能是正常的,因为吸烟不改变强的松的药物动力学、强的松、地塞米松在健康男性成年人46,103年。
皮质类固醇和β2肾上腺素能受体的相互作用
慢性吸烟已经报道减少β的密度2肾上腺素能受体淋巴细胞,减少配体结合β2肾上腺素能受体和削弱环腺苷酸的形成104年。这些影响是可逆的后8周的戒烟104年,105年。吸烟引起的程度β的下调2肾上腺素能受体可能不同个体间根据其类型的β2肾上腺素能受体多态性22。β2糖皮质激素受体激动剂可能加强行动通过增加GRs的核本地化106年。因此,在吸烟者患有哮喘,β的下调2肾上腺素能受体功能不仅可能损害β的临床反应2糖皮质激素受体激动剂,而且有益的影响。
炎症细胞表型
香烟烟雾改变气道炎症细胞的数量和功能107年,108年。痰中嗜酸性粒细胞计数降低哮喘患者whohave多年吸烟与哮喘不吸烟者相比40,45可能导致不良反应在吸烟者皮质类固醇。或者,提出痰中性粒细胞计数与哮喘的吸烟者可能会差对皮质类固醇治疗109年。然而,有冲突的数据糖皮质激素在哮喘的中性粒细胞炎症的影响110年。糖皮质激素的抑制t淋巴球增生患者的外周血单核细胞受损的corticosteroid-resistant哮喘患者相比corticosteroid-sensitive哮喘111年。吸烟者与正常肺功能增加了数量的CD8 + t淋巴球BAL液体,与pack-yrs吸烟的数量正相关112年。是可能的,如果气道CD8 +淋巴细胞数,或活动,这些细胞在哮喘的吸烟者增加可能导致皮质类固醇的阻力,因为提高CD8 +淋巴细胞也发现在慢性阻塞性肺病113年,这是缺乏对糖皮质激素。
细胞因子和炎症介质
暴露于香烟烟雾中在体外或在活的有机体内,增加促炎细胞因子的生产,包括il - 4114年,引发115年和肿瘤坏死因子(TNF) -α115年,116年。这些细胞因子与皮质类固醇阻力,尽管准确机制是不确定的。- 2和il - 4,当添加到淋巴细胞)在体外,结果在减少对糖皮质激素117年。TNF-α导致人类单核细胞皮质类固醇的阻力离体的,可能是通过激活核factor-κB (NF-κB)118年。
缺陷在类固醇诱导性合成t淋巴球的抗炎细胞因子,il - 10,涉及corticosteroid-resistant哮喘119年。痰液中的il - 10水平减少在正常吸烟者与不吸烟者健康120年。皮质类固醇诱导il - 10释放的能力受损在体外结合il - 4 - 2121年。整体而言,这些结果表明,抑制il - 10 t淋巴球生产的哮喘的吸烟者可能导致皮质类固醇不敏感。
不存在于烟草烟雾的浓度高122年,在体外,减少GR-ligand绑定关联123年。有人建议,endogenous-generated“nitrosative压力”可能导致缺陷的皮质类固醇在哮喘反应124年,一个类似的机制可能在哮喘的吸烟者由于外源性和内源性的影响烟草烟雾引起的“nitrosative压力”。
糖皮质激素受体数字或绑定关联
有两个天然的GR亚型:GR-α功能,和GR-β,哪个不是配体结合,主要位于细胞核和不能transactivate glucocorticoid-sensitive基因。有人建议,过度ofGR-β可能削弱对糖皮质激素的反应通过抑制的作用ligand-activated GR-α97年,125年- - - - - -128年。另外,减少GR-α数字也被牵连皮质类固醇抵抗机制129年。GR-β增加的表达在不同的细胞类型接触了促炎细胞因子和介质后增加了暴露于香烟烟雾中。和il - 4 - 2在组合,但不只是单独的细胞因子,增加t淋巴球GR-β数字130年。引发导致中性粒细胞增加GR-β表达式131年,这可以解释这些细胞糖皮质激素的不良反应。TNF-α不成比例地增加GR-β的表达在海伦GR-α湖人类宫颈癌S3细胞132年。减少GR-binding亲和力在吸烟者能够贡献tocorticosteroid抵抗。培养人类支气管上皮细胞从吸烟者与不吸烟者相比拥有GRs亲和力下降,虽然没有结合位点的数量差异133年。GR-ligand亲和力是减少和il - 4 - 2在外周血单核细胞的结合117年,121年没有在小鼠成纤维细胞123年,IL-13外周血单核细胞111年。未知的改变是否GR-α-β比率或GR-binding亲和力在吸烟者可能会导致皮质类固醇抵抗。
促炎转录因子激活
可能会有多个成分在香烟烟雾,包括细菌脂多糖(LPS),这可能激活NF-κB134年。NF-κB与多种炎性细胞因子的诱导,包括TNF-α和引发。吸烟者与正常肺功能显示p65表达的增加,支气管上皮NF-κB的主要单元,与不吸烟者相比135年。GRs可以阻止NF-κB信号,但相反,NF-κB可以抑制磷酸化GR-α函数的GR和GR结合DNA的能力96年。NF-κB与皮质类固醇有关睡着在克罗恩病136年,可能存在一个类似的机制在哮喘的吸烟者GR-α函数之间的不平衡和高度NF-κB活动相互作用导致皮质类固醇阻力。有可能是其他炎性转录因子,包括激活蛋白1和信号transduction-activated转录因子,细胞中过表达的吸烟者137年,这些可能导致皮质类固醇抗哮喘的吸烟者。
潜在的药物来治疗吸烟者患有哮喘
替代或额外的治疗对哮喘患者吸入糖皮质激素可能需要人无法戒烟或持续戒烟后的症状。没有发表的临床试验noncorticosteroid治疗哮喘的吸烟者,但一些目前许可的药物,以及新药开发,可能显示效果在这组患者(表2所示⇓)。
长效β的组合2受体激动剂和吸入激素治疗哮喘和高效,在较小程度上,慢性阻塞性肺病142年,143年。这两种药物可能会相互作用,加强与环境相关的抑制炎症反应106年,144年。因此,这些药物可能的组合能治疗哮喘的吸烟者。小剂量茶碱激活HDAC,被糖皮质激素抑制炎症145年。茶碱逆转HDAC抑制香烟烟雾的影响在体外146年,因此,有可能恢复皮质类固醇敏感吸烟的哮喘患者。选择性phosphodiesterase-4抑制剂的功效,比如cilomilast roflumilast,治疗慢性阻塞性肺病147年及其对中性粒细胞功能的抑制作用表明这些化合物在哮喘的吸烟者可能会有效。
选择性的GR受体激动剂目前正在开发更有效在体外行为导致的炎症基因而不是transactivation transrepression基因,更与类固醇诱导性的副作用148年。这些化合物的分离性能使他们可能不太可能造成负面影响,但这些属性是否会影响其功效的皮质类固醇阻力是未知的。
吸烟导致尿增加剂量半胱氨酰白三烯E4生产149年,15-lipoxygenase-isoform活动增加航空公司的健康的吸烟者150年。这些发现可能会指向一个角色白三烯受体拮抗剂在哮喘的吸烟者。Histamine-H1受体拮抗剂,如西替利嗪和azelastine减弱NF-κB的活动151年,并通过这一行动可能会导致的潜在不利影响NF-κB哮喘的吸烟者的糖皮质激素敏感性。初步结果表明,- 2受体封锁可以诱导缓解corticosteroid-resistant溃疡性结肠炎152年。药物,阻止其他介质的影响涉及incigarette烟雾诱发气道炎症,如TNF-αLTB4、引发、氧化剂、诱导和几个趋化因子,有潜力作为对抗哮喘药物治疗哮喘的吸烟者148年,153年。
其他抗炎治疗在开发治疗corticosteroid-resistant哮喘可能usefultherapeutically治疗哮喘的吸烟者。治疗interferon-α改善肺功能和alsoincreased皮质类固醇敏感corticosteroid-resistant哮喘患者154年,155年。缺陷在类固醇诱导性合成抗炎细胞因子il - 10 t淋巴球的牵连corticosteroid-resistant哮喘119年未来,il - 10受体激动剂可能是一个治疗这群病人。p38 MAPK的抑制剂可能作用在治疗corticosteroid-resistant哮喘,因为这和其他MAPKs减少糖皮质激素对GR的激活121年,156年。药物以抑制NF-κB为目标,在吸烟者被激活,抗氧化剂阻止氧化应激或大环内酯物抗生素抑制引发生产可能有价值的治疗与吸烟有关的呼吸道疾病148年,153年。
研究未来的发展方向
许多研究问题仍有待回答关于哮喘和吸烟之间的交互,包括以下。1)是在吸烟者皮质类固醇抵抗系统性反应或局部肺?2)哪些因素影响对糖皮质激素治疗哮喘的吸烟者,包括持续时间或剂量吸入激素治疗,结果用来评估疗效,吸烟史的持续时间和强度,或哮喘的持续时间?3)系统性皮质激素有效治疗急性哮喘的吸烟者?4)在哮喘气道病理吸烟者是什么?5)在哮喘的吸烟者皮质类固醇耐药性的机制是什么?6)是否戒烟改善哮喘控制和治疗对糖皮质激素?7)替代或额外的治疗在哮喘患者吸入糖皮质激素有效无法戒烟或持续戒烟后的症状吗?
确认
作者要感谢苏格兰国民医疗服务教育,英国首席科学家办公室和哮喘的支持。作者还要感谢k•麦克福(部门医疗插图、Gartnavel总医院、格拉斯哥、英国)对她的帮助。
脚注
↵社论评论见720页。
- 收到了2004年4月1日。
- 接受2004年7月6日。
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