文摘
慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特点是不合适/过度炎症反应的肺部呼吸的污染物,主要是吸烟。
最近,除了典型的肺慢性阻塞性肺病的病理(即。慢性支气管炎和肺气肿),描述了影响发生肺外,所谓的系统性影响慢性阻塞性肺病。这些影响临床相关,因为它们修改和可以帮助疾病的分类和管理。
目前的审查讨论以下系统性慢性阻塞性肺疾病的影响:1)系统性炎症;2)营养异常和减肥;3)骨骼肌功能障碍;4)其他潜在的系统性影响。为每一个潜在的机制和临床意义进行了讨论和领域需要进一步研究突出显示。
本研究支持,部分由洋底de Investigacion疗养地,皇家社会诺拉德Neumologia y Cirugia Toracica (SEPAR)和Associacio Balear / l 'Estudi德莱斯Malalties呼吸(ABEMAR)。
根据《欧洲呼吸协会的定义(人),慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种障碍188bet官网地址,其特点是减少最大呼气流量和缓慢被迫清空肺部由于航空公司和肺气肿疾病的不同组合1。这个定义,以及那些发表的许多其他社会和组织2- - - - - -4,专门着重于肺。因此,也就不足为奇了,在疾病的分期和预后,只有肺变量如在一秒用力呼气量(FEV1)或动脉氧张力(P啊,一个2)被认为是几乎只肺部和目前的治疗目标1- - - - - -4。
这种情况开始改变,因为各种各样的最近的研究提供了证据表明,慢性阻塞性肺病是常与明显的肺外的异常,所谓的“系统性的影响慢性阻塞性肺病”(表1⇓)。有越来越多的意识到,这些系统性影响临床相关,可能导致疾病的更好的理解和管理。运动限制,一个常见的抱怨在慢性阻塞性肺病1- - - - - -4和一个非常重要的因素穷人这些患者的生活质量5,6,传统上解释了呼吸和动态工作的增加而导致的恶性通货膨胀气流限制慢性阻塞性肺病的特征1- - - - - -4。然而,最近的研究已经证明,骨骼肌功能障碍(SMD)通常是一个非常重要的因素限制在这些患者锻炼7。SMD作为主要的识别系统性疾病的影响(表1⇓)增加了在慢性阻塞性肺病骨骼肌生理学很感兴趣很明显,显然已导致一个更好的定义运动训练的作用8在这些患者的临床管理和康复计划9- - - - - -13。其他研究已经表明,减肥,另一个系统性的影响慢性阻塞性肺病(表1所示⇓),是这些患者预后的负面因素,独立于其他预后指数根据肺功能障碍的程度,比如FEV1或P啊,一个214,15。此外,不像FEV的变化1和/或P啊,一个2、体重减轻与适当的治疗,慢性阻塞性肺病是可逆的,当这一切发生的时候,改善预后14。减肥的识别和SMD的系统性影响慢性阻塞性肺病引起注意营养支持的重要性,常常与运动项目相结合,改善患者的生活质量和预后16。最后,最近的研究已经证明,慢性阻塞性肺病不仅与异常相关的肺实质炎症反应4还与全身炎症的证据,包括系统性氧化应激、循环炎症细胞的活化和增加的促炎细胞因子水平17。
在目前的文章,综述了当前知识对COPD的肺外的影响和系统性影响的生物特征识别日期(表1⇑描述)和他们的潜在机制和临床后果。只要有可能,讨论是基于现有证据;在缺乏证据,作者提供了他们的意见,讨论分。已经试图识别领域,需要进一步的研究,可能会导致更好的理解的系统性影响慢性阻塞性肺病的病理学。因为潜在的系统性炎症的致病作用在其他系统性的影响慢性阻塞性肺病,这是第一次讨论。
系统性炎症
目前认为过度/肺部炎症反应不足的各种吸入有毒气体或颗粒(主要是吸烟)在慢性阻塞性肺病是一个关键的致病机制4。各种研究表明,肺部炎症反应的特点是:1)增加数量的中性粒细胞,巨噬细胞和t淋巴球CD8 +优势;2)增强促炎细胞因子的浓度,如白三烯B4、白介素8 (IL)和肿瘤坏死因子(TNF) -α等;和3)证据所导致的氧化应激的吸入氧化剂(烟)和/或上述激活炎症细胞4。不太经常意识到类似炎症变化也可以检测到体循环的这些患者,包括氧化应激的证据,激活炎症细胞和血浆促炎细胞因子水平的增加。这个概念是理解慢性阻塞性肺病的系统性影响的关键。因此它将详细审查。
系统性的氧化应激
“氧化应激”这个术语包括所有这些功能或结构变化引起的活性氧(ROS)18。ROS的直接测量在活的有机体内困难是由于其半衰期很短吗18。因此,ROS水平的评估依赖于演示他们的生物后果或指纹。拉赫曼et al。19确定Trolox-equivalent抗氧化能力和脂质过氧化水平的产品等离子体作为指标,或指纹,不吸烟者的整体氧化应激,健康吸烟和慢性阻塞性肺病患者,在临床稳定的时期和疾病的发作。他们发现两个指数都显著增加了吸烟和慢性阻塞性肺病,后者尤其重要的在恶化19。这些发现证实了其他研究人员使用其他系统性氧化应激的标记。Praticoet al。21发现尿isoprostane F的含量2α三世,一个稳定的前列腺素异构体形成ROS-dependent花生四烯酸的过氧化反应,随着尿液排出20.是慢性阻塞性肺病患者高于健康对照组与年龄、性别和吸烟习惯。再次,差异更明显在疾病的发作21。这些研究表明,吸烟和慢性阻塞性肺病,特别是在急性加重,与重要的系统性的氧化应激有关19,21。
循环的炎症细胞
几项研究已经显示改变各种循环炎症细胞,包括中性粒细胞和淋巴细胞,在慢性阻塞性肺病,虽然前者更广泛地在这些患者进行研究。伯内特et al。22表明,慢性阻塞性肺病患者的中性粒细胞收获显示增强的趋化性和细胞外蛋白水解作用。在另一项研究中,格拉et al。23报道,循环COPD患者中性粒细胞产生活性氧,或“呼吸爆发”,比不吸烟者或健康的吸烟者,基底条件下和之后的刺激在体外。同一作者表明,几个表面粘附分子的表达水平,尤其是Mac-1 (CD11b)在循环稳定的慢性阻塞性肺病患者中性粒细胞是高于健康对照组24。有趣的是,这种差异消失在疾病的急性加重,表明嗜中性粒细胞封存在发作期间肺循环24。在最近的初步工作,格拉et al。25表明CD11b表达的增加在中性粒细胞从慢性阻塞性肺病患者中性粒细胞凋亡过程中维护在体外(健康对照组相比)。如下面所讨论的,此异常可能与正常的中性粒细胞巨噬细胞间隙的发炎组织的过程。其他异常描述的差别在慢性阻塞性肺病包括循环中性粒细胞对这些蛋白亚基(刺激Gα(Gαs))24。Gαs参与细胞内信号转导通路与CD11b表达吗24和控制细胞内水泡贩卖26相关的,后者是正确的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶激活,酶最终负责在中性粒细胞呼吸爆发23。因此,Gαs在调节过程中发挥作用的一些异常描述循环中性粒细胞在慢性阻塞性肺病,即增加表面粘附分子的表达24和增强呼吸破裂23。
循环淋巴细胞研究已经不如循环在COPD患者中性粒细胞。不过,有一些迹象表明这些病人的淋巴细胞功能异常。Sauledaet al。27表明,细胞色素氧化酶的活性,终端酶线粒体电子传递链,增加循环淋巴细胞收获从稳定的慢性阻塞性肺病患者比健康不吸烟的控制。健康吸烟者是不包括在这项研究中,但这个异常也可以检测到循环从其他慢性炎性疾病患者淋巴细胞,肺(支气管哮喘)和nonpulmonary(慢性关节炎),这表明它可能是一个非特异性淋巴细胞活化的标志在慢性炎症性疾病28。有趣的是,这些研究者也报道相同的异常(细胞色素氧化酶活动增加)在慢性阻塞性肺病患者的骨骼肌28,这是下面讨论的重要性(见骨骼肌功能障碍部分)。
低CD4 + / CD8 +比值特征的肺部炎症反应在慢性阻塞性肺病29日- - - - - -33。这是否异常体循环中反映这些患者还不清楚,因为大多数的研究解决这个问题相比周边t细胞亚群在吸烟和不吸烟的科目,不包括慢性阻塞性肺病患者34- - - - - -36。米勒et al。34没有发现任何显著性差异在t淋巴球的总数和t细胞亚群在轻度或中度的吸烟者与不吸烟者相比,但报道称,CD8 + t细胞的数量增加和CD4 +细胞减少重度吸烟者;有趣的是,这些变化戒烟6周后消失。同样,Costabelet al。35没有发现显著差异的比例CD4 +和CD8 +淋巴细胞在全身血液的年轻健康的吸烟者比不吸烟者健康,尽管明显的区别在支气管肺泡灌洗液。最后,Ekberg-Janssonet al。36报道“激活”t细胞的数量变化(使用CD57 + CD28 +激活的标志)的外周血中健康的吸烟者比非吸烟者。总的来说,这些研究的结果似乎表明,吸烟可导致循环免疫调节t细胞的数量变化,戒烟后可能是可逆的34。这是否也是慢性阻塞性肺病的情况尚不明朗。为了单独吸烟与慢性阻塞性肺病的角色,德容et al。37调查的外周血淋巴细胞亚群(吸烟和不吸烟)慢性阻塞性肺病患者和健康对照组(吸烟和不吸烟)。他们无法找到显著差异在淋巴细胞亚群总组或吸烟两组比较的对象。然而,CD8 +淋巴细胞的比例明显高于不吸烟的COPD受试者比不吸烟的健康对照组37。此外,这些作者表明,不吸烟的COPD受试者的集团内,更高的外周血中CD4 + / CD8 +比值与更好的肺功能37。这些发现是否代表疾病的结果,即。肺部炎症过程的溢出,或潜在的致病机制,这可能对慢性阻塞性肺病的易感性相关发展一些吸烟者是未知的。然而,它应该承担记住,CD4 + / CD8 +比值在人类基因控制38可以提出由基因决定的,低CD4 + / CD8 +比值可能呈现一个吸烟者更容易发展慢性阻塞性肺病。调查这个问题将会更好的理解相关疾病的发病机理。
增加等离子体的促炎细胞因子水平
大量研究报道水平的提高循环细胞因子和急性期反应物在COPD患者的末梢循环39- - - - - -43。异常包括TNF-α浓度的增加,其受体(TNFR-55和tnfr - 75)、il - 6,引发,c反应蛋白,lipopolysaccharide-binding蛋白质、Fas和Fas配体39- - - - - -43。这些异常临床患者被认为是稳定的,但通常是更加明显在疾病的发作42。有趣的是,一个非常相似的细胞因子,包括增加的il - 6水平,IL-1β和集落刺激因子(gm - csf),最近被描述在健康受试者在1997年的东南亚阴霾44。这个观察表明肺部炎症反应微粒空气污染物(粒子以50%的切断空气动力学直径10µm)也与系统性炎症反应有关44,就像在慢性阻塞性肺病患者42。最后,其他作者表明,外周单核细胞从COPD患者能够生产更多TNF-α刺激的时候在体外比健康对照组45。这在COPD患者尤为明显和低体重,这表明过度生产的TNF-α周边单核细胞可能发挥作用在减肥在COPD的发病机制(见营养异常和减肥部分)45。
系统性炎症慢性阻塞性肺病的机制尚不清楚,但一些不是相互排斥的,机制可能是有效的。第一,吸烟也会导致慢性阻塞性肺病的缺席,明显的肺外疾病,如。冠状动脉疾病。年轻的吸烟者和被动吸烟者可能会出现系统性血管的内皮功能障碍46,47和系统性氧化应激20.。显然,吸烟有可能导致系统性炎症慢性阻塞性肺病。另一个潜在的机制是COPD的肺肺部炎症过程的系统性炎症的来源。炎性肺细胞释放炎性细胞因子,如TNF-α,il - 6, IL-1β,巨噬细胞炎性蛋白- 1α和gm - csf和增加氧化剂生产与大气相互作用粒子,坏死细胞和其他炎症介质44。这些促炎介质可能到达体循环和/或导致炎性细胞的活化在运输途中通过肺循环。第三种可能性是,所述的一些异常的末梢循环COPD患者(如。几个表面表达的增加中性粒细胞粘附分子(CD11b)的差别,对这些基因的蛋白亚基(Gαs)24)可能是慢性阻塞性肺病的原因而不是结果。这种可能性是基于以下的观察。只有一个百分比的烟民最终发展成慢性阻塞性肺病48,这表明其他因素的参与,可能遗传疾病的发病机理49。嗜中性粒细胞异常可能在慢性阻塞性肺病可能遗传倾向,使这些细胞的表达更容易吸烟或其他促炎的药物的影响。这些细胞可以表现出更强烈的反应同样程度的刺激,包括更大的表面粘附分子的表达,这将促进炎症的招聘网站24和增加呼吸道破裂,将增强他们的破坏性潜力23。然而,因为现在还不知道是否这些异常敏感的吸烟者中可以看到之前发展慢性阻塞性肺病,这三种机制的潜在作用需要进一步调查。
营养异常和减肥
各种研究已经描述了在COPD患者营养异常的存在。其中包括改变的卡路里摄入量,基础代谢率,中间代谢和身体成分50- - - - - -53。这些营养异常最明显的临床表现是原因不明的体重减轻。这是特别流行严重的慢性阻塞性肺病患者和慢性呼吸衰竭,发生在∼50%的病人51,但也可以看到在∼10 - 15%的患者有轻度到中度的疾病51。
骨骼肌质量损失在慢性阻塞性肺病减肥的主要原因,而脂肪量导致一定程度上的损失51。重要的是,然而,改变身体成分可以发生在慢性阻塞性肺病在缺乏临床显著的减肥43,50,51。这些更微妙的变化的检测需要使用先进的技术,如双能x线吸收或生物电阻抗测量16,54,55。使用这种技术,Engelenet al。56能够显示显著差异在身体成分(质量精益,脂肪量和骨矿物质含量)之间不仅COPD患者和健康志愿者,而且慢性阻塞性肺病患者主要是慢性支气管炎和慢性阻塞性肺病患者主要是肺气肿,由通常的临床分类标准和高分辨率计算机断层发现。
术语“营养不良”和“恶病质”往往不加选择地用于讨论在COPD营养异常;然而,这些术语之间存在着重要的差别。如表2所示⇓两个条款共享一些生化特征,但他们的起源,重要的是,应对饮食补充是非常不同的。几个观测表明,COPD患者可能患有恶病质而不是营养不良。例如,COPD患者的卡路里摄入量是正常甚至大于正常,不低,如营养不良;通常他们的代谢率增加,而这是减少营养不良的病人57,58;和他们的反应往往是穷人的营养支持59,60。
这些营养异常的原因尚不清楚。正如上面提到的,减少卡路里摄入似乎并不是非常著名的在这些患者中,除了在恶化的疾病的发作61年。相比之下,多数COPD患者表现出增加基础代谢率,因为这增加代谢需求不满足平行增加卡路里摄入,减肥61年。基础代谢率增加的原因还不清楚。传统上,它已经被解释的基础上,增加耗氧量(V′O2呼吸肌的呼吸做功增加,正是这种疾病62年。但是,它最近表明,骨骼非呼吸道肌肉V′O2高在任何给定的负载在COPD患者与健康对照组63年,表明生物能量学异常也存在于非呼吸道肌肉,和这些异常可能导致慢性阻塞性肺病患者的代谢率增加8,64年- - - - - -68年。
几种机制可能导致慢性阻塞性肺病的代谢率增加。首先,药物常用于治疗慢性阻塞性肺病(如。β2受体激动剂)会增加代谢率69年。其次,系统性炎症也可以发挥重要作用,代谢紊乱之间的关系如图所示,水平的提高炎症介质在慢性阻塞性肺病40。第三,组织缺氧也会做出贡献70年,因为其他疾病的特点是组织缺氧,如充血性心力衰竭,也显示增加代谢率71年。此外,细胞色素氧化酶的活性之间的直接关系,消耗氧气的线粒体酶,在骨骼肌和动脉低氧血出现在慢性阻塞性肺病的程度被发现28。类似的细胞色素氧化酶upregulation循环淋巴细胞也发现了从慢性阻塞性肺病患者27,这表明这种生物能量学异常可能影响其他比骨骼肌组织。
减肥是一个重要的预后因子在COPD患者中,及其预后价值是独立于其他预后指标,如FEV1或P啊,一个2评估肺功能障碍的程度14,15。因此,减肥构成新的系统性慢性阻塞性肺病的域名不被传统的肺功能指标。此外,一流et al。14显示预后改善COPD患者如果体重适当治疗后可以恢复,尽管没有肺功能的变化。因此,这些数据表明,COPD患者的临床评估应该考虑,以及肺部疾病的严重程度1,2COPD的肺外的系统性后果,其中减肥是至关重要的72年。在这种背景下,切利et al。72年显示一个总分,其中包括不同领域(FEV的疾病1、体重、运动能力的认知症状,等。)是能够预测医疗资源的利用率比FEV COPD患者更好1一个人。这种方法可能产生重大的卫生经济学影响,可以评估不同治疗干预措施的结果比传统方法更全面的方式,主要基于FEV1。
骨骼肌功能障碍
慢性阻塞性肺病的特点是一个病态的肺功能下降率随着年龄的增长,而且,因此,COPD患者呼吸困难和运动不耐受的经常抱怨73年。慢性阻塞性肺病的概念,运动不耐受是由于呼吸困难,进而增加工作造成的呼吸辅助气流阻塞,首次挑战基利安和同事74年,75年显示,许多慢性阻塞性肺病患者停止锻炼,因为腿部疲劳而不是呼吸困难。这个观察可能是第一个迹象表明骨骼肌异常在慢性阻塞性肺病和强刺激的研究领域。一些出版物已经证实SMD在COPD患者中很常见,它很大程度上有助于限制他们的运动能力和生活质量7,76年。有趣的是,呼吸的肌肉,特别是隔膜,似乎表现得完全不同于在这些患者中,骨骼肌结构和功能的观点7,这可能是由于不同的条件下都工作在这些患者中,一般未得到充分利用,而隔膜的骨骼肌是不断在反对增加负载77年,78年。讨论这个话题,然而,超过目前的审查的范围,所以没有进一步讨论。
尽管SMD可能是慢性阻塞性肺病的系统性影响最广泛的研究,其机制仍知之甚少。重要的是要意识到,SMD在慢性阻塞性肺病的特征可能是两个不同的,但可能是相关的,现象:1)净亏损的肌肉质量,一种内在的肌肉现象;和2)功能障碍或故障的肌肉。肌肉故障可能是次要的,内在肌肉改变(线粒体异常和收缩蛋白损失)或改变肌肉工作的外部环境(缺氧、高碳酸血症和酸中毒),造成的异常描述COPD的肺气体交换79年。尽管在概念上重要,SMD的分离这两个方面是极其困难的在活的有机体内可能,在任何给定的病人中扮演一定的角色。记住这个警告,接下来的文本探讨了SMD在慢性阻塞性肺病(表3的潜在机制⇓)。
Sedentarism
由于在运动时呼吸急促,COPD患者通常采用久坐不动的生活方式。缺乏运动导致肌肉的净损失,减少肌肉的力量发电量,降低其抗疲劳80年。运动训练改善COPD患者的肌肉功能8,63年,81年,82年,这表明sedentarism SMD可能是一个重要的贡献者。然而,完全正常化的肌肉生理学通常不是完全康复后,而且,更重要的是,发现的一些生化异常的肌肉不太可能解释为缺乏身体活动。例如,增加骨骼肌的细胞色素氧化酶活性观察COPD患者(和上面讨论的代谢率增加COPD)不能用sedentarism来解释,它的特点是减少,而不是增加,细胞色素氧化酶活性28。此外,同样的异常发生在循环淋巴细胞27,考虑到这些细胞不会受到不活动,下火车,需要其他的解释(见下文)。最后,在响应方差的正常训练,锻炼对慢性阻塞性肺病患者提高氨基酸的释放,尤其是丙氨酸和谷氨酰胺52,从骨骼肌,暗示存在内在肌肉中间氨基酸代谢异常53。
组织缺氧
几个观察支持发展的潜在致病作用组织缺氧SMD在慢性阻塞性肺病。首先,慢性缺氧抑制蛋白质合成肌肉细胞,使氨基酸的净损失,减少肌球蛋白重链亚型的表达83年,84年。其次,健康受试者在高海拔(低比重的缺氧)失去肌肉85年,86年。第三,骨骼肌的COPD患者和慢性呼吸衰竭展品结构(I型纤维的减少87年,88年)和功能(upregulation线粒体细胞色素氧化酶28低血氧症)变化与动脉的严重程度成正比。如果组织缺氧致病作用,住处的氧疗法可能在慢性阻塞性肺病在SMD产生有益的影响。这种可能性应该进一步研究解决。
系统性炎症
系统性炎症可能是一个重要的SMD COPD发病的机制。正如上面所讨论的,慢性阻塞性肺病患者显示增加等离子体的多种促炎细胞因子水平,尤其是TNF-α39- - - - - -41,43,89年。同时,从这样的病人产生更多TNF-α循环单核细胞收获在体外比健康对照组45表明,一些作者已经增加等离子体浓度的可溶性TNF-α受体40,41,43。TNF-α可以影响肌肉细胞在很多方面90年。在分化myocites研究在体外,TNF-α激活转录因子核factor-κB和降低肌凝蛋白重链通过泛素/蛋白酶体复杂(U / P)90年。几项研究已经表明U / P系统的失调会导致肌肉质量的损失造成的败血症或肿瘤的老鼠91年。这是否也发生在慢性阻塞性肺病患者尚未研究。另外,TNF-α可以诱发多种基因的表达,如编码一氧化氮合酶的诱导形式(间接宾语),TNF-α本身和其他许多促炎细胞因子,这将创建一个闭环,有助于炎症级联的持久性和放大90年。最后,TNF-α可以诱导细胞凋亡在几个细胞系统92年。它最近表明,过度的骨骼肌细胞凋亡发生在COPD患者和减肥93年。TNF-α水平增高,增加骨骼肌细胞凋亡也描述了最近在慢性心力衰竭患者94年,95年,这表明这种机制可能会在其它慢性病而不是运行COPD独有76年。鉴于从线粒体细胞色素c的释放是细胞凋亡的早期事件96年,97年细胞色素氧化酶的活性是增加慢性阻塞性肺病患者28、线粒体异常可以在这种背景下发挥机械的作用。这应该仔细检查,因为更好的理解分子通路控制这种现象的发展可能导致这些患者的新治疗方案98年。
氧化应激
正如上面所讨论的,COPD患者表现出氧化应激在体循环,特别是在急性加重的疾病19,也可以与SMD的发病机制有关99年。氧化应激引起的肌肉疲劳One hundred.并促进蛋白水解作用91年,101年。这可能是特别相关的谷胱甘肽监管以来,最重要的细胞内抗氧化剂99年异常在COPD患者的骨骼肌102年。最后,氧化应激是一个重要的贡献者正常老化过程的特点是,除其他事项外,肌肉的损失103年,104年。是否过早和/或加速老化过程发生在慢性阻塞性肺病患者SMD没有探索到目前为止,但这种可能性正在调查目前的作者。
一氧化氮
一氧化氮是一种自由基的合成氨基酸精氨酸的行动三个一氧化氮合成酶(NOS)105年,都是表达人类的肌肉106年。两个号亚型,所谓的I型神经或大脑NOS和III型或内皮NOS,既定的表示,而第三个同种型,II型NOS或间接宾语,表示在应对各种各样的刺激,包括细胞因子、氧化剂和/或缺氧106年。没有在SMD在COPD的发病机制尚不清楚,但它可以通过几个发挥机械的作用,不是相互排斥的,途径。首先,考虑到毛细血管的数量在COPD患者的骨骼肌低于正常107年,可想而知,内皮细胞NOS表达的时间也减少了。这可能导致危及微循环和氧气供应工作的控制肌肉,最终导致组织缺氧(见上图)。其次,系统性炎症可以上调骨骼肌伊诺的表达108年。初步结果表明,这发生在慢性阻塞性肺病患者减肥109年。反过来,增加生产造成伊诺upregulation会导致蛋白质nitrotyrosination和促进通过U / P系统退化91年和/或增强骨骼肌细胞凋亡110年。结果表明,确实发生在COPD患者和低体重93年,109年。最后,伊诺感应也会引起收缩的失败111年,所以可能会限制这些患者的运动耐量。
烟草烟雾
虽然承认吸烟是慢性阻塞性肺病的主要危险因素73年,更受到关注的潜在影响烟草烟雾在骨骼肌结构和功能在这些病人。然而,烟草烟雾明显到达体循环,如图所示增加冠状动脉疾病的患病率和内皮功能障碍在吸烟者46,47,包含了许多潜在的有害物质骨骼肌。例如,尼古丁改变重要的生长因子的表达,如TGF-β1、参与维护肌肉质量112年并可与乙酰胆碱受体在神经肌肉接点,从而有可能直接影响肌肉收缩113年。因此,它是可能的,吸烟还可能导致SMD在慢性阻塞性肺病;这应该是调查。
个体易感性
现在认为慢性吸烟是必要但不充分导致COPD因为只有吸烟者的比例发展慢性阻塞性肺病73年。类似的,但不是作为广泛认可的概念是,并不是所有的COPD患者失去肌肉的过程中他们的疾病51。虽然这可能与严重性51或疾病的表型56相似的遗传因素,建议解释慢性阻塞性肺病的发展只有吸烟者的比例114年,115年不能排除在外。基因可能参与这个过程是未知的。一些潜在的候选基因包括血管紧张素转换酶(ACE)编码,几个转录因子(肌原性的基本helix-loop-helix基因D (MyoD)和myocyte-enhancer因子(MEF) 2)和蛋白质的过程与组蛋白乙酰化/脱乙酰作用(环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(CBP) / p300和组蛋白脱乙酰酶(HDAC) 5)。ACE基因是影响运动员训练的肌肉反应116年的发展在COPD患者右心室肥大117年。此外,最近的一份报告表明,ACE抑制剂的使用可以减少肌肉的正常下降,发生在衰老和提高运动能力118年使用这些药物治疗的可能性,从而提高COPD患者和减肥。MyoD MEF-2,以及海关与边境保护局/ p300和HDAC5,最近被证明中发挥基础作用肌肉细胞损伤后再生的失败患者癌症恶病质119年,120年。是否扮演任何的角色SMD在COPD患者的发病机理尚未研究。总之,遗传背景的潜在作用诱发一些慢性阻塞性肺病患者SMD的发展尚不明朗,但值得进一步调查。新微阵列技术121年,122年目前被用于基因差异表达研究慢性阻塞性肺病患者的骨骼肌和不减肥吗123年。
其他机制
还有其他潜在的机制,单独或结合,可能导致SMD在慢性阻塞性肺病患者。例如,一些激素的调控途径似乎改变了在COPD患者,包括睾丸激素和生长激素水平低的结果124年,125年和降低血浆瘦素浓度126年- - - - - -128年。这些都是潜在的重要的肌肉和体重的控制,并可能因此导致氨基酸代谢异常中描述的COPD患者的骨骼肌52,53。同样,由于各种原因(饮食,缺乏运动和药物治疗),血浆电解质异常值,如低浓度的钾、磷、钙和镁,在COPD患者并不少见,也会引起收缩功能障碍和肌肉无力129年- - - - - -132年。最近一份意见书由人共同发行和美国胸科学会表明政府的离子补充剂,在必要的时候,可以改善这些患者的肌肉功能7。最后,许多药物用于治疗慢性阻塞性肺病的也可以干扰骨骼肌功能。例如,β2肾上腺素能药物导致的耗氧量增加69年,本身可引起氧化应激,和治疗用口服脂醇可以导致慢性阻塞性肺病患者骨骼肌肉无力133年- - - - - -136年,更重要的是,似乎也会危及他们的预后,如图所示,最近以人群为基础的队列研究的22620人进行了在加拿大137年。在这项研究中,在调整了年龄、性别、疾病、治疗和紧急访问对于慢性阻塞性肺病,口服类固醇治疗显著增加全因死亡率和慢性阻塞性肺病患者反复住院的风险137年。这个观察是疾病严重程度的一个标志或是否真正反映了一个不受欢迎的系统性效应还不清楚由于回顾性研究的性质。然而,它同意以前的观测支持口服类固醇治疗的负面影响COPD患者的骨骼肌133年- - - - - -136年。
SMD在慢性阻塞性肺病有两个明显的后果:1)它很大程度上有助于减肥51,一个贫困患者的预后因素14,15;2)它是行使限制的主要原因之一7,对生活质量产生深远的影响5,138年。因此,SMD的适当的治疗应优先在慢性阻塞性肺病的临床管理7。目前,这是主要基于康复计划,营养支持和,也许,氧气疗法9- - - - - -11,13,43,76年,139年。然而,更具体和有效的治疗方法需要被开发。在这种情况下,使用合成代谢类固醇是一种潜在的有效治疗使用的SMD应该更好的描述14。自TNF-α可能是一个生物中介SMD在慢性阻塞性肺病,它可以推测,使用抗体针对TNF-α可能在这些患者是有益的。这些抗体是有效治疗其他慢性炎症性疾病,如风湿性关节炎,TNF-α扮演了一个关键的致病作用140年- - - - - -145年。这种治疗方法应该探索。
总之,慢性阻塞性肺病SMD的细胞机制并不清楚,但可能由于一些复杂的组合和相互关联的因素(表3所示⇑)。许多这些机制可能不是独家慢性阻塞性肺病也可以发挥重要作用在其他慢性疾病,如心脏和肾功能衰竭、癌症和获得性免疫缺陷综合症76年。像COPD患者,慢性心力衰竭患者也失去了骨骼肌质量的过程中他们的疾病76年的骨骼肌慢性心力衰竭患者表现出类似的组织病理学异常在慢性阻塞性肺病76年,包括增加细胞凋亡146年。最后,引用的机制来解释这些异常对于慢性阻塞性肺病,非常类似于上面所讨论的,包括活动、组织缺氧、氧化应激和系统性炎症76年。因此,很可能SMD可能不是独一无二的慢性阻塞性肺病,但代表最后一个通路常见的多种慢性疾病。如果是这样的话,这将进一步加强调查的重要性,最终揭示其背后的分子机制,因为通过这样做,新的潜在治疗途径可能会开放许多慢性衰弱的疾病,包括慢性阻塞性肺病。
慢性阻塞性肺疾病的其他潜在的系统性影响
除了上述目前接受系统性影响,系统性炎症、营养异常和SMD,其他器官系统也可能影响慢性阻塞性肺病的系统性影响。
心血管的影响
冠状动脉疾病是不罕见的慢性阻塞性肺病患者因为疾病相似的危险因素,如吸烟、年龄和活动增加。然而,在缺乏冠状动脉疾病和公开的肺心病,目前不清楚左心室功能是否正常稳定的慢性阻塞性肺病患者147年。由于心输出量似乎增加通常在运动过程中,即使在严重的慢性阻塞性肺病147年,心输出量和之间的联系V′O2似乎保存。然而,在高峰锻炼,心输出量是∼50%的正常同龄的主题可以通过达到一个更高的实现V”O2147年。两个可能的解释这一发现。首先,心输出量的规定在肺部疾病的运动可能会太紧,尽管能力更高的心输出量,它匹配的水平运动(因此,V′O2)取得147年。第二个更有趣的可能性是,尽管没有明显的心脏衰竭,左心室功能可能在慢性阻塞性肺病妥协和更高的心输出量可能不会实现。虽然这可能是投机性的,它可能值得进一步研究自相似的机制来描述对于骨骼肌可能手术心肌148年- - - - - -151年。
内皮不再被视为被动的屏障,但作为一个非常活跃的组织与控制血管张力的关键生理功能和组织灌注105年。在切除肺标本进行了研究在体外它已经表明,内皮功能异常在慢性阻塞性肺病152年。使用多普勒超声心动图技术允许在其他血管内皮功能的无创性研究地区在活的有机体内46,47,153年。已经表明,慢性阻塞性肺病患者的内皮功能肾循环也是不正常的154年,155年。是否这个异常也可能出现在其他系统性血管地区目前还不清楚。
神经系统的影响
神经系统的各个方面可能是慢性阻塞性肺病患者的异常。例如,使用核磁共振光谱学最近表明,大脑的生物能量学代谢改变在这些病人156年。这是否代表一个生理适应慢性缺氧,发生在高度157年,或者它可能是另一个系统性的影响慢性阻塞性肺病由其他未知的机制尚不清楚。
另一个潜在的系统性效应对中枢神经系统的慢性阻塞性肺病与抑郁症的高发报道在这些病人158年- - - - - -160年。可能这可能仅仅代表慢性衰弱疾病的生理反应。然而,同样可能的是,它可能会承担一些关系的系统性炎症发生在慢性阻塞性肺病,自从TNF-α和其他细胞因子和分子,如一氧化氮、抑郁的发病机制涉及几个实验模型161年- - - - - -163年。更好地描述这些问题可能会打开新的治疗慢性阻塞性肺病的可能性。
最后,最近的一些数据表明,自主神经系统在COPD患者也可能改变164年。Takabatakeet al。164年显示异常的间接证据在COPD患者自主神经系统控制,特别是体重较低,撤销对瘦素的正常昼夜节律有关。考虑到瘦素对neuroendocine功能有着重要的影响,调节食欲、体重控制和人类的生热作用164年以往的研究已经证明,在COPD患者血浆瘦素浓度降低126年- - - - - -128年,这些发现可能的发病机制有关SMD在慢性阻塞性肺病和减肥。
Osteoskeletal效果
骨质疏松症的患病率增加慢性阻塞性肺病患者165年,166年。骨质疏松症可以有多个原因,单独或组合,包括营养不良、sedentarism、吸烟、类固醇治疗和系统性炎症166年- - - - - -168年。因为他们中的大多数已经被认为是潜在的致病因素的SMD在慢性阻塞性肺病,他们还理论上可以导致骨质疏松,骨质疏松,在这种情况下,过度与年龄也可以认为是慢性阻塞性肺病的系统性影响56。有趣的是,肺气肿和骨质疏松症都是肺的特点是净亏损或骨组织质量,看起来,一个骨质疏松性骨看起来非常类似于一个桶状肺!因此,诱人的猜测两个条件可能有共同的机制来解释加速组织质量或其缺陷修复的损失。这有趣的可能性值得进一步研究,因为更好的理解“过度”骨质疏松症的慢性阻塞性肺病的原因可能允许新治疗方案的设计,最终,可能有助于减轻其症状,减少相关的医疗成本169年。
结论
目前的审查讨论的研究明确支持这一概念,慢性阻塞性肺疾病可以不再被视为一种疾病影响肺部。现有证据表明:1)慢性阻塞性肺疾病系统中一个重要的组成部分;2)慢性阻塞性肺疾病的临床评估应该考虑疾病的系统组件;和这些肺外的治疗效果似乎是重要的疾病的临床管理。更好的理解的系统性影响慢性阻塞性肺疾病可能允许新的治疗策略,可能导致一个更好的健康状况和对这些病人预后。
确认
作者想表达自己的感激之情产生,b . Togores m·卡雷拉f和s " Batle(医院儿子Dureta大学帕尔马马略卡岛,西班牙)对他们有益的意见和建议。他们也要感谢M.G. Cosio(加拿大蒙特利尔麦吉尔大学)非常有价值的社论援助。
- 收到了5月11日,2001年。
- 接受2002年8月20日。
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