摘要
初级肺动脉高压已被描述为散发性或在家庭中聚集。家族主要肺动脉高血压分离为常染色体显性性状,显着降低疾病基因渗透。骨形态发生蛋白受体II型基因内缺陷,编码转化生长因子-β系列的受体构件,家族主要肺动脉高压。在疾病发病机制中,几种证据表明额外因素,环境或遗传症的潜在要求。此外,所谓的散发性初级肺动脉高压的比例转出遗传基础,如通过种系骨形态发生蛋白受体类型II型基因突变所证明的。与遗传血管性血管直学患者结合的病例分析导致肺动脉高血压可以涉及激活素受体样激酶1突变,一种转化生长因子-β受体。这些发现强调转化生长因子-β信号传导途径在肺动脉高血压中的关键作用。虽然这一成就产生了极端兴趣,但严重的肺动脉高压病病病病毒学仍然尚不清楚,肺动脉高压研究的基因组方法可以识别这种疾病的额外分子决定因素。最后,迫切需要制定有关遗传咨询的相关指导,以帮助患者,其亲属和肺血管专家利用这些最近的观察结果。
M. Humbert和R.C. Trembath部分得到Université Paris-Sud, University of Leicester, MRC (UK), BHF, INSERM和AFM的支持。
正常成人肺循环是一个高度扩张、低阻力、低压力的循环,很少或没有静息血管张力。肺血管壁薄,小动脉发育不全,薄壁右心室呈新月形,反映了低环境血流动力学应力肺动脉高压(PAH)是指肺动脉压持续升高(平均肺动脉压>25)的一系列疾病 mmHg),在没有升高的肺动脉楔压(<12 mmHg),不包括毛细血管后过程(主要表现为左心疾病)1.,2..这种严重的疾病导致进行性右心肥大、扩张和衰竭。肺动脉高压通常由小肺动脉慢性阻塞引起,至少部分原因是内皮和血管平滑肌细胞功能障碍和增殖2.,3..
最近提出了一种修正的多环芳烃诊断分类2.,4.这种分类反映了对肺血管疾病的理解的最新进展,并认识到“不明原因”肺动脉高压(原发性或特发性肺动脉高压)和PAH与胶原血管疾病等其他疾病共存的病理生理学和治疗相似性(硬皮病谱系、系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病)、人类免疫缺陷(HIV)感染、门脉高压、先天性系统性肺分流和厌食素暴露(表1) 1.⇓)此外,该分类确定了由其他机制引起的疾病,包括慢性血栓栓塞性疾病(可通过血栓内膜切除术治愈的阻塞性肺动脉高压)、慢性缺氧性肺病(血管收缩性肺动脉高压,可能受益于长期氧疗)和左侧心脏病(被动性毛细血管后静脉性肺动脉高压,使用前列腺素类药物可能会恶化,并有肺水肿的风险)。
原发性肺动脉高压(PPH)是一种罕见的疾病,估计每年发病率为每百万人2例5..PPH在女性中的发病率是男性的两倍,通常在生命的第三和第四十年出现症状,尽管这种疾病可能发生在任何年龄6.. 治疗的主要药物是抗凝剂和肺血管扩张剂,包括钙通道拮抗剂、前列腺素(epoprostenol和其他前列环素类似物)和内皮素受体拮抗剂。当药物治疗无效或不可用时,肺或心肺移植是目前唯一的替代疗法。直到最近,这种毁灭性疾病的细胞和分子基础仍然难以捉摸。
家族主要肺动脉高压
PPH可以是散在的,也可以是家族聚集的。德累斯代尔对家族性PPH的首次详细描述et al。7.1954年纳入了一份关于病因不明的严重肺血管疾病相关受试者的描述。后来,很明显,这种家族性疾病并不像最初认为的那么罕见,部分原因是患者和医生不知道该疾病的家族性发生,但也因为遗传缺陷的外显率显著降低2..洛伊德的开创性报告et al。8.在1984年,明确支持了一个概念,即当家族史不完整时,部分所谓的散发性PPH病例实际上被错误地标记为非家族性,这表明家族性PPH的发病率高于以前报道的。由于缺乏数据,家族性PPH的真实发病率尚不清楚。里奇报告的最佳估计是由国家健康登记研究所提供的PPHet al。91987年。这一前瞻性分析来自32名北美医疗中心的187磅PPH患者的患者确定了12例,家族历史影响了一血。因此,已被广泛接受≥6%诊断出PPH的个体具有疾病的家族史,从而识别一级亲属,以促进疾病的额外风险。家族性PPH分离为常染色体显性特质,但渗透率明显降低2.,8..通过连锁分析,识别该疾病的遗传形式可实现染色体定位,该位点在染色体2q31–33上指定为PPH110.人类基因组计划初稿的完成以及更多患者和家庭的贡献,使PPH1基因在2000年通过定位克隆得以发现。骨形态发生蛋白受体II型(BMPR-II)基因(BMPR2)编码转化生长因子(TGF)-β家族的一个受体成员,已被确定为家族性PPH的病因11,12.BMPR-II是一种广泛表达的受体,是一种被称为骨形态发生蛋白(BMPs)的分泌生长因子家族的受体。13(图1⇓)这些蛋白质是TGF-β超家族的一部分,包括三种哺乳动物TGF-β亚型、激活素和抑制素,以及BMP亚家族的30个以上成员13.bmp最初被认为是调节骨和软骨生长和分化的蛋白质,但最近的研究表明,这些多功能细胞因子调节各种细胞类型的生长、分化和凋亡。TGF-β家族成员通过结合I型和II型细胞表面受体并通过形成异构体复合物激活丝氨酸/苏氨酸激酶来传递信号14,15.
通过对PPH患者BMPR2基因蛋白质编码部分的直接序列分析,在所分析的半数以上的家族中检测到种系杂合错义、无义剪接位点和移码突变16. 据预测,这些突变会中断BMP介导的信号通路,导致小肺动脉内细胞的增殖而不是凋亡。存在许多可能的解释来解释尚未确定BMPR2基因突变的PPH家族,包括在这些研究中未测序的BMPR2基因部分的突变(包括启动子内含子和3′-非翻译区)。
大多数BMPR2致病突变由Machado描述et al。16(59%)被预测会导致BMPR-II转录本的过早截短,其中大部分将通过一个被称为无意义介导的核糖核酸衰变过程丢失。在36%的突变中,非保守氨基酸替换发生在高度保守的位置。利用计算机模拟配体结合域的结构特征或在体外-表达分析,这些错义突变被预测将导致BMPR-II功能的丧失。这些数据有力地支持了PPH显性遗传的主要分子机制是BMPR-II可用蛋白水平的单倍不足或减少的假设16. 然而,在缺乏更详细分析的情况下,不能排除缺陷蛋白质对BMPR-II复合物正常作用的抑制作用,这一过程被称为显性/负性作用。
这些分子遗传结果表明,肺动脉壁内的靶细胞对BMPR2基因剂量敏感,并且通过BMPR-II介导的TGF-β通路对于维持和/或正常反应至关重要肺脉管系统。然而,疾病的发病年龄在家庭和携带相同但复发性突变的受试者之间是显着的变化。这些发现与先前报告的大量涉及有害突变的大量人物,但显示疾病的临床证据(非培训率),指向疾病发病机制中的额外因素,环境或遗传的可能要求。环境因素可能包括药物暴露,如最近在患有BMPR2种系突变的姐妹们患者接触到芬氟拉胺衍生物后发育严重的PPH17. 获得额外的遗传因子缺陷,如肿瘤,可能涉及TGF-β途径的其他成员。最近对PPH病变的显微解剖研究表明,增殖的内皮细胞具有与微卫星不稳定性相关的遗传改变,并伴随着类似于肿瘤形成的生长和凋亡基因表达的扰动18.
最后,疾病表现的显著性别偏见可能暗示激素成分或X连锁位点在疾病易感性中的作用6.. 对于观察到的女性优势的另一个建议是,该疾病的遗传缺陷特征可能导致男性胎儿丢失。这得到了洛伊德的支持et al。8.世卫组织的研究表明,作为基因缺陷的专性携带者的受试者所生的女性多于男性,这表明男性胎儿的选择性流失或原始性别比扭曲。子代性别比异常是第一个临床发现,这表明PPH基因可能在胚胎发育中起作用据报道,该病在后代成员中的发病年龄较轻,这一趋势也很明显8.. 这种被称为遗传预期的表现让人想起与三核苷酸重复扩增不稳定性增加相关的现象,三核苷酸重复扩增是几种神经疾病的基础,包括脆性X综合征、强直性肌营养不良和亨廷顿病。Loyd证实了对家族性PPH的预期et al。8.死亡年龄(±SD)为45.6±14.5与36.3±12.6和24.2+11 我们世代相传。迄今为止,还没有分子遗传学证据来解释PPH的预期。PPH中这种现象的另一种解释可能反映了环境暴露的增加,而不是遗传机制。
PPH中的动脉重塑涉及内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞的肥大和增殖,但BMPR-II缺陷如何导致这些变化目前尚不清楚。然而,BMP2已被证明能抑制培养的主动脉血管平滑肌细胞的生长,这表明它们具有完整的BMP信号通路,BMP介导的信号通路的缺陷可能在某些环境条件下易于增殖。最近,莫雷尔et al。19已证实从PPH患者分离的肺动脉平滑肌细胞功能异常,包括对TGF-β1和BMP抗增殖作用的抵抗。TGF-β超家族在正常血管系统的发育和维持中起着关键作用。因此,改变的细胞反应可能有助于形成导致PPH患者肺动脉血管闭塞的病变。
散发性原发性肺动脉高压
在家族性和散发性PPH患者中,肺动脉的组织学检查显示肺动脉肌层化增加、内膜增生、内皮细胞增生和血管扩张原位血栓形成。这些发现,加上类似的临床特征和疾病进展,以及所谓散发性PPH患者之间先前未知的共同祖先的确定,表明一部分所谓散发性PPH患者可能确实具有与家族性PPH相同的潜在分子遗传缺陷。该疾病基因虽然作为常染色体显性性状遗传,但外显率较低,因此在缺乏详细的系谱数据的情况下,家族病例很容易被忽视,这一事实进一步支持了这一点。
最近的两项研究清楚地表明,所谓的散发性PPH确实可能代表不明家族病例。首先,通过对几个美国家庭的调查,发现了一个家族性PPH的血缘关系,该血缘关系跨越七代,涉及五个最初不知道有亲缘关系的亚家族20. 该家族包括12名最初被认为患有散发性PPH的受影响成员和7名首次被误诊为其他心肺疾病的受影响成员。对6名受影响成员的BMPR2基因的突变分析显示,所有受影响成员的第6外显子均存在相同的错义突变。进一步的家谱调查显示,所有这些家庭实际上都有亲属关系,共同的祖先出生于19世纪。这一受家族性PPH影响的巨大家族的发现支持了假设,即假定的散发性PPH病例实际上是遗传的20.由于这个问题的解决对患者诊断、遗传咨询和临床筛查具有重要意义,研究人员对50名临床诊断为PPH且无明确家族史的无关患者进行了队列研究,直接测序BMPR2基因的整个编码区和内含子/外显子边界21此外,使用来自可用亲本对的脱氧核糖核酸(DNA)来评估自发死亡的发生(从头)突变导致偶发性PPH。在研究的50例PPH患者中,有13例发现了BMPR2基因的11种不同杂合种系突变,包括误义(n=3)、无义(n=3)和移码(n=5)突变,这些突变均可改变细胞对特定配体的信号应答,因此具有功能意义。亲代分析显示有三次父系遗传,两次从头散发性PPH中BMPR2基因(自发)突变(图。 2.⇓)因此,PPH的散发形式与基因编码受体蛋白BMPR-II的种系突变有关≥26%的病例21.这表明,基于BMPR2突变是否存在的PPH患者的分子描述可能对亲属筛查具有重要意义。
PPH获得性遗传缺陷
李et al。22研究表明,PPH丛状病变内的内皮细胞表现为单克隆性,而PAH病变则发展为单克隆性通过硬皮病或先天性体肺分流中内皮细胞的多克隆扩增。Yeager显微解剖研究et al。18最近的研究表明PPH病变中的内皮细胞遗传不稳定,50%的病变表现为微卫星不稳定。PPH病变中的内皮细胞存在允许克隆细胞生长的突变,包括在散发PPH个体的三分之一病变中至少有一种TGF-β受体II型等位基因突变。这些结果表明,在一些散发性PPH患者中,增殖的内皮细胞已获得(体细胞)遗传改变。
其他形式的肺动脉高压
暴露于食欲抑制剂氨基雷克斯、芬氟拉明和右芬氟拉明是多环芳烃的明确危险因素2.,4.,5.. 多环芳烃风险增加首次报告是在60年代末接触氨基雷克斯和90年代中期使用芬氟拉明或右芬氟拉明。然而,芬氟拉明衍生物促进多环芳烃的确切机制尚未确定23. 个体易感因素可能发挥重要作用,因为一般人群的绝对风险较低(暴露于芬氟拉明衍生物的10000人中约有1例)。在服用芬氟拉明衍生物的散发性PAH患者中检测BMPR2突变17. BMPR2突变可预测BMPR-II蛋白一级结构的变化,在≥9%的PAH患者有芬氟拉明衍生物摄入史17. 这与正常健康的法国对照组有显著差异,法国对照组中未发现BMPR2突变。此外,与无突变证据的患者相比,BMPR2基因突变的患者暴露于芬氟拉明的时间明显缩短17. 因此,一定比例的芬氟拉明衍生物相关PAH患者存在BMPR2突变。这些BMPR2缺陷并不排除触发疾病发生的其他机制的作用,包括药物诱导的血清素途径改变。芬氟拉明衍生物诱发的瓣膜性心脏病与类癌综合征非常相似,并且在散发性PPH病例中,血小板5-羟色胺储存减少,游离5-羟色胺血浓度升高,这一事实支持了5-羟色胺在芬氟拉明诱导的PAH中的可能相关性23. 进一步的研究应确定TGF-β信号异常是否单独或与其他因素结合在芬氟拉明衍生物摄入相关的PAH发生中起作用。
如上所述,目前对PAH的分类认识到PPH和PAH在临床、病理生理和治疗方面的相似性,如胶原血管疾病、HIV感染、门静脉高压、先天性系统性肺分流和厌食症暴露。目前的作者和其他人系统地评估了具有明确特征的PAH相关疾病的患者。唯一可以识别BMPR2突变的患者群体是芬氟拉明暴露个体。总之,尽管多环芳烃的变异具有惊人的相似性,但迄今为止,仅在PPH遗传病例和芬氟拉明相关病例中发现了种系BMPR2遗传缺陷。
遗传性出血性毛细血管扩张症(Osler-Weber-Rendu综合征)
TGF-β受体通路的其他成分与遗传性出血性毛细血管扩张有关。遗传性出血性毛细血管扩张症(Osler-Weber-Rendu综合征)是一种常染色体显性血管发育不良,以影响鼻腔和胃肠道粘膜、嘴唇、舌头、指尖和宏观动静脉畸形的粘膜皮肤毛细血管扩张为特征24.这些导致复发性外科和胃肠失血,以及动脉畸形,特别是在肺,肝和脑循环中。肺部仲裁畸形在临床上产生临床显着的左右分流器,导致低氧血症,正交氧,蛋白质,胸部杂音,矛盾的栓塞,中风和脑脓肿。在这种情况下,肺动脉高压的发生通常是由于促进“高心输出心力衰竭”(静脉)后血管性“肺动脉高压”)24然而,在该患者群体中可能发生临床和组织学上与PPH不可区分的PAH25.
两个编码TGF-β受体通路家族成员的基因突变是遗传性出血性毛细血管扩张的基础15,24. 这些基因分别编码位于12号染色体上的I型受体(激活素受体样激酶1(ALK-1))和位于9号染色体上的III型受体(辅受体)(内皮胶蛋白)。对遗传性出血性毛细血管扩张症的5个家族和1个个体患者的临床分析,确定了10例PAH病例25.这些受试者患有“毛细血管前”肺动脉高压,经右心导管插入术证实,平均肺动脉压升高,肺动脉楔状低(“毛细血管”)压力、低心输出量和肺血管阻力显著升高。这两种情况下的家庭成员都可以进行研究(即未受影响的家庭成员和PAH、遗传性出血性毛细血管扩张症或两者兼有的家庭成员(图。 3.⇓)分析编码TGF-β受体蛋白的基因,包括ALK-1、endoglin和BMPR2,可以证明与遗传性出血性毛细血管扩张相关的PAH可能涉及ALK1突变25(图3⇓).最后,对一例丛状PAH和ALK1突变患者石蜡包埋的肺切片进行免疫组化分析,发现病变的肺血管内皮中存在ALK-1蛋白产物25. 这一后来的发现支持了内皮细胞功能障碍在遗传性出血性毛细血管扩张和PAH发病机制中起关键作用的观点。TGF-β信号似乎影响血管分化和增殖。TGF-β作为生长因子的多效性为遗传性出血性毛细血管扩张症的各种并发症提供了潜在的解释。ALK1功能障碍的净效应可能取决于局部血管相互作用和其他环境或遗传因素。
血清素假说
罕见疾病患者的“不明原因”肺动脉高压为分析PAH的可能相关病理生物学基础提供了有价值的工具。罕见家族性血小板储存不足患者发生严重PAH,且无可识别的原因,这使得Hervéet al。26假设5-羟色胺(一种储存在血小板中的肺血管收缩剂和血管平滑肌细胞生长因子)可能在PAH中起关键作用。这一观察结果随后描述了5-羟色胺周转的改变,导致PPH患者游离5-羟色胺的可用性增加27.
最近的研究扩展了血清素可能在PPH中起关键作用的假设。肺动脉平滑肌细胞增生是PPH的病理特征。Eddahibiet al。28最近的研究表明,在5-羟色胺或血清刺激下,PPH患者的肺动脉平滑肌细胞比对照组的肺动脉平滑肌细胞生长更快。这些效应是由于5-羟色胺转运体(5HTT)的表达增加,5HTT介导吲哚胺的内化28. 在存在5HTT抑制剂的情况下,血清和5-羟色胺的促生长作用显著降低,并且不再观察到患者和对照组肺动脉平滑肌细胞的生长差异。与对照组相比,PPH患者培养的肺动脉平滑肌细胞以及血小板和肺中5HTT的表达增加,其中5HTT主要存在于增厚的肺动脉介质和洋葱球病变中。65%的PPH患者存在与5HTT过度表达和肺动脉平滑肌细胞生长增加相关的基因启动子L-等位基因变体,但只有27%的对照组存在这种变体28.因此,5HTT可能在PPH中肺动脉平滑肌细胞增殖的发病机制中发挥重要作用,5HTT多态性可能与PPH易感性有关。
IA型糖原储存疾病
本文作者最近详细描述了在其他罕见疾病的背景下发生PAH的患者,从而扩展了对新的病理生理学途径的分析。例如,遗传性出血性毛细血管扩张支持并扩展了严重毛细血管前肺动脉高压背景下TGF-β信号改变的概念25. 最近,表现出严重PAH和I型糖原储存疾病的患者允许进一步研究代谢紊乱在PAH患者中的可能促进作用29.
Ia型糖原储存病是一种常染色体隐性遗传病,由葡萄糖-6-磷酸酶(Ia型,冯·吉尔克氏病)或葡萄糖-6-磷酸转位酶(Ib型)缺乏引起。估计发病率为每10万人中有1人。从对Pizzo的开创性描述开始301980年,有7例I型糖原贮积病患者出现严重肺动脉高压29,30. 除1例外,其他所有病例的病情都非常严重,在心肺骤停和/或无法发作的充血性右心衰后数月内死亡。如果有的话,验尸肺部检查显示肺动脉高压,如先前PPH所述。唯一发生在10岁之前的病例是一名患有继发孔型房间隔缺损的年轻女孩31.有趣的是,房间隔缺损和Ia型糖原储存疾病在最初十年中都不会导致严重的肺动脉高压,这表明这些情况可能会累积负面影响,导致肺血管疾病进展更快。其余6例严重PAH合并I型糖原储存病发生在第二或第三十年,提示长期代谢异常可能导致肺血管疾病的长期潜伏29. 在他的初次报告中,Pizzo30提示I型糖原贮积病中肺动脉高压的发生可能是由于血清素等血管收缩胺的异常产生所致。本文作者最近调查了一例在BMPR2种系突变缺失的情况下伴有严重PAH的I型糖原贮积病,以及一系列13例I型糖原贮积病且无肺血管疾病证据的患者29. 与对照组相比,重度PAH和/或I型糖原贮积病患者的血浆5-羟色胺浓度升高。本研究作者假设I型糖原贮积病可能代表另一种情况,即5-羟色胺的异常处理是导致PAH的多步骤过程中的一个事件。有趣的是,在血浆5-羟色胺浓度升高和I型糖原贮积病患者中,没有发现可能导致PPH易感性的5HTT多态性(J-M Launay,生物化学系,Hôpital Lariboisière,Assistance Publique,Hôpitaux de Paris,France,personal Communications)。
未来
遗传咨询
由于新诊断的PPH患者的一级亲属患病的风险很低,对于临床筛查高危家庭成员的适当策略一直存在不确定性2..作为以家庭为基础的综合筛查方案的一部分,确保在PPH诊断中使用遗传分析得到适当遗传咨询的支持将是相当重要的。由于BMPR2突变在不同的家族之间是多重的和不同的,遗传学家需要首先分析受影响患者的BMPR2基因。即使受影响的先证者使用储存的血液或组织样本死亡,这也是可能的。如上所述,BMPR2突变已在约60%的家族性病例和30%的所谓散发性病例中发现16,21. 如果未发现突变,则提供给亲属的信息在散发性PPH和家族性PPH之间存在差异。在偶发PPH的情况下,应假定遗传风险较低,与一般人群相比略有增加。在家族性PPH的情况下,可以使用家谱来确定尚未确定的突变的强制性携带者。对于其他亲属而言,风险无法轻易确定,建议目前取决于当地实践。如果检测到BMPR2突变,就有可能检测亲属以评估他们是否遗传了该突变。在未检测到已识别突变的亲属中,发生PPH的风险非常低,与普通人群没有区别。相反,与背景率相比,携带BMPR2突变的亲属患PPH的风险显著增加,但仍然较低,因为疾病等位基因的外显率降低。目前的估计表明≤BMPR2突变携带者发生PPH的终生风险为20%。需要进一步的工作来澄清这一点。
在任何预测性测试之前,咨询者必须与遗传顾问会面,以考虑阳性测试结果的可能影响,包括生命、健康保险、就业和心理方面。与PPH特别相关的是,在基因检测呈阳性的情况下,讨论可能用于寻找疾病证据的临床试验也很重要。这些可能包括超声心动图、负荷超声心动图、静息或运动时的右心导管术。关于对儿童的测试,目前提交人建议,应与照顾这些家庭的所有各方一起详细考虑每种情况。在提供指导方针之前,迫切需要更多的数据来形成对这一重要问题的明确看法。最后,就关于BMPR2突变个体中PAH风险因素的建议达成专家协议至关重要。这对于已知会导致PAH额外风险的情况尤其困难,包括怀孕。事实上,怀孕结合了潜在肺血管疾病不稳定的特殊风险,以及该基因传递给后代的风险。植入前基因诊断虽然尚未报道,但在技术上,现在在已确定突变的家庭中是可能的。
药物遗传学
在药物治疗靶点的DNA水平上存在着相当大的个体间差异,治疗反应(阳性或阴性)的差异可能至少部分由这种遗传变异决定32.DNA水平上的遗传变异性,在编码DNA中每500 ~ 1000个碱基中有~ 1个,在非编码DNA中每300 ~ 500个碱基中有1个。任何给定的多态性的功能取决于它的性质和位置。DNA水平上的多态性可以是同义的或非同义的,后者意味着多态性在相关蛋白质产品中产生氨基酸替代。
希根伯坦et al。33最近,研究人员验证了细胞色素P450 CYP2D6基因型在芬氟拉明相关PAH患者中过度表达的假设。事实上,芬氟拉明衍生物在很大程度上由CYP2D6代谢,CYP2D6是一种表现出明显遗传多态性的酶,8%的白人(“代谢不良者”)缺乏功能形式。不能有效消除芬氟拉明可能与药物暴露后发生多环芳烃的风险更大有关。与散发性PPH组(5%)和正常健康对照组(7%)相比,有芬氟拉明暴露史的PAH患者(20%)代谢不良基因型的频率确实显著更高33因此,CYP2D6的低代谢基因型可能与芬氟拉明和右芬氟拉明治疗产生PAH的风险增加有关。
同样,只有少数PAH患者会对吸入一氧化氮、静脉注射前列环素或口服钙通道阻滞剂产生急性和/或慢性血管舒张反应,这一点已得到充分证实34. 不幸的是,没有临床、人口学或基线血流动力学特征可以预测血管扩张剂对治疗的反应。新的药物遗传学工具是否能提供有用的信息,使患者能够无创地识别出可能的血管舒张反应仍有待证实。在哮喘方面,已经进行了许多临床研究,以检查已知多态性的潜在影响,总体而言,它们显示出相对较小的影响,尽管有合理的令人信服的数据支持携带β2-肾上腺素受体的一些多态性变体的个体的支气管扩张反应减少。类似的研究分析已知药物靶点的多态性变体,包括前列腺素和内皮素,现在应该在PPH中进行。
分子分类
鉴定BMPR2基因的种系突变作为PPH的遗传基础对于评估和治疗这种严重血管疾病的患者具有重要意义。然而,与该疾病发病机制相关的详细分子机制需要进一步分析,包括鉴定tar获得转录受BMPR II介导的细胞信号调节的基因。证明基因剂量和受体活性至关重要将有助于开展功能性实验,以描绘PPH的详细分子病理学。
结论
过去几年见证了一个杰出的主要遗传发现,允许更好地了解这种破坏性孤儿病的病理生理学。大部分新颖的信息强调转化生长因子-β信号传导途径在肺动脉高血压中的相关性15尽管这一成就引起了极大的兴趣,但严重肺动脉高压的病理生物学仍不清楚,肺动脉高压研究的基因组学方法可能会确定其他起作用的分子途径,例如血管活性剂、细胞因子、趋化因子和生长因子3.. 未来的研究策略应主要着眼于确定新的治疗目标,以改善这种情况下的临床护理。最后,迫切需要制定经验证的遗传咨询指南,以帮助家庭和肺血管专家应对这一困难的疾病。
致谢
作者希望向许多患者及其父母表示感谢,他们提供了他们的病史和家族史的样本和细节。R.C Trembath感谢R.Machado、J.Morton和R.Harrison在本综述中所描述的工作。
脚注
↵编辑评论见第509页。
- 收到二○○二年四月二日。
- 认可的二○○二年四月十九日。
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