摘要
卫生假说认为,减少接触感染可能导致过敏和哮喘的“流行”,但迄今为止,确定相关感染的研究提供了相互矛盾的数据。另一种方法可能是基于尝试识别几种不同感染的共同机制,这可能会发挥特异反应的“保护”作用。其中一个机制可能是发烧,这通常与感染有关,并可能刺激干扰素- γ的合成。这项研究的目的是测试在生命最初几年发烧发作的频率是否与特应性疾病的发展有关。
在过敏门诊就诊的哮喘患儿(317例)和非哮喘患儿(对照组304例)被纳入研究。父母报告回顾性评估了出生后2年发热发作的次数通过通过访谈完成的问卷。在检查时,通过皮肤点刺试验对10种常见的吸入性过敏原进行了特应性测定。
在哮喘的儿童中,第一个或第二年生命中的发热剧集显着频繁。然而,这种差异是由在生命的前12个月开始喘息的儿童的子群体。在案件中发现了生命和特性的前12个月的发热事件之间的显着反相关联,但不对控制。该协会在调整年龄,性别,日托出勤和家庭病史的年龄,性别,日托出勤和家族史上,这是由在生命的前12个月后开始喘息的哮喘的儿童完全占。在生命的第二年和案件和对照中,发热事件之间没有发现任何重大关联。
这里提出的数据表明,通过预防Athop的发展,生命早期的发热剧集可能会影响哮喘的自然历史,并强调需要在纵向研究中监测任何类型的发热事件的需求,旨在前瞻性地研究卫生假设。
在西方国家的过敏和哮喘增加的原因仍然不为人知。许多研究表明,这种趋势可能是由于微生物较低的暴露和户下的家庭大小(“卫生假设”)引起1.在大家庭的孩子中,特应性疾病的患病率较低2或参加日托中心的孩子3.那4.这是暴露于感染的两个较高的标志。其他研究报告称,接触麻疹的儿童的特应性或特应性疾病患病率较低5.,乙型肝炎6.或结核病7.,尽管最后这项研究的结论存在争议8..在一岁以内出现的普通感冒(流鼻涕)9.,特异性感染5.那7.,频繁的呼吸道感染10,甚至是持续的免疫刺激,因为肠道菌群的高周转11有保护作用。相反,其他流行病学研究并不支持卫生假说12或者所谓的特殊感染(如麻疹)的特应性保护作用13,或者甚至表明感染可能有利于哮喘和过敏性敏感性的发展14.因此,试图确定哪些感染可以防止特应性疾病或哮喘的发展,到目前为止还没有定论15.
卫生假设的另一种方法是基于鉴定对几种不同感染的机制,这可能会施加特性“保护性”效果。发烧经常与生命的第一年感染有关,众所周知,生理温和的热疗可能刺激干扰素(IFN)-γ的合成16.有趣的是,冯帝国等等。17发现Atopic的风险与在流行病学环境中患有哮喘的学生中的第一年生命中的发热剧集的数量与发热剧集的数量相反。本研究的目的是验证是否可以在临床环境中观察到这种关联。因此,回顾性地研究了生命期间早期的发热次数与从未报告喘息或哮喘的儿童之间的发热之间的关系。
材料和方法
研究设计和研究对象
这是一个案例控制的学习,注册了621名儿童(36个月至15岁),在1999年1月期间,首次参加了门诊过敏诊所(San Camillo de Lellis医院,罗马,意大利的San Camillo de Lellis医院)2001年。患者主要来自中间到下降社会经济课程,大多数是城市内的居民。排除标准是免疫缺陷或结缔组织疾病。
关于哮喘的信息是通过以下问题获得的:1)您的孩子有多少次喘息发作(支气管痉挛)?2)第一次发生在什么年龄?3)你的医生是否认为你的孩子患有哮喘?4)你的医生开过β吗2量受体激动剂治疗呢?特应性皮炎被定义为挠曲性、瘙痒性皮炎,以Hanifin和Rajka为特征18.
患有≥3次蠕动的历史的儿童需要β2‐激动剂治疗或医生诊断为哮喘影响的儿童(或两者都有)被归类为哮喘(n=317);这一类别进一步分为三组,在一岁时开始喘息的(A组),在一岁时开始喘息的(B组),或更晚时开始喘息的(C组)。
对照组中包括从未有过哮喘或哮鸣的儿童(n=304)。对照组患儿因呼吸道症状(咳嗽、鼻炎、等等)(59.3%)、特应性皮炎(16.8%)和其他胃肠道疾病(腹泻、发育不良、便秘)(18.1%)或皮肤病(荨麻疹、湿疹、皮炎)(9%)。
家长被邀请回答一份问卷,通过访谈的方式进行,包括;人口问题(如。兄弟姐妹数量)、被动烟雾暴露、宠物、进入托儿所的年龄、母乳喂养和断奶。如果父亲或母亲曾患有哮喘、特应性皮炎或变应性鼻炎,则认为家族病史为特应性阳性。1)您的孩子在出生后的12个月内有多少次发烧(>37°C) ?2)您的孩子在第13个月到第24个月之间有多少次发烧(>37°C) ?以上都是在进行皮肤点刺试验之前进行的。
皮测试
对前臂掌侧部位进行皮肤点刺试验,使用10种常见的标准化过敏原提取物(皮肤病Pteronissinus,D。Farinae,alertaria tenuis,aspergillus fumigatus,cladosporium herbarum,混合草花粉,Artemisia寻常型,Parietaria Officinalis,Olea Europaea,猫皮;拜耳TM, Anthony, Cedex,法国),使用针尖1毫米的柳叶刀。阳性(组胺10mg·mL-1)和阴性(稀释剂)对照。应用过敏原提取物15分钟后,儿童对一种或多种过敏原的反应≥3 mm,减去他们对阴性对照的反应后,视为特应性。
统计分析
组间比较采用卡方检验,组间比较采用非配对t检验。为了评估特应性反复发热发作的风险,计算粗比值比(OR)。校正优势比(aOR)与95%置信区间(95% CI)的计算采用logistic回归模型,同时校正与特应性或感染显著相关(p<0.05)的协变量(年龄、性别、日托服务和父母特应性)。p‐值<0.05(双尾)被认为具有统计学意义的测试。
结果
发热剧集
在621名儿童中有581名(93.6%)和621名儿童中有584名(94%)在出生后的头12个月和第二年的发烧发作次数是已知的,病例和对照组之间的反应率没有显著差异。哮喘患儿(A+B+C组)在出生后1年或2年发热发作的频率明显高于对照组(表1)⇓).然而,这一差异完全由a组的受试者解释。事实上,在哮喘组中,在生命的第一年就开始喘息的儿童比其他儿童更频繁地出现早期发热发作(表2)⇓),而在出生一年后开始喘息的儿童(B组和C组)与对照组之间的发热次数没有统计学上的显著差异。
在生命的前12个月参加日托显著增加了病例和对照组的发烧发作频率;例如,在生命的前12个月参加日托的儿童,在生命的前12个月受到至少5次发烧影响的风险大约高出3倍(OR 2.75;病例95% CI 1.16-6.47;或3.37;95%置信区间为1.12-10.13)。在考虑出生后2年发热次数时也观察到了同样的数据(数据未显示)。
特异反应性
特性,定义为对至少一个空气传播过敏原的皮肤致敏,在比对照中的情况下显着更频繁(55.2%)与38.5%)(表1⇑).三个哮喘群体对父母的特性和特应性皮炎均匀。与A组(48%)相比,B组(59.1%)和C组(63.8%)中的特性更频繁。然而,这些明显差异在年龄调整的后勤回归中没有统计学意义(AOR 0.8; 95%CI 0.5-1.3; P = 0.4; A组与B)(AOR 0.7; 95%CI 0.4-1.2; P = 0.3; A组与C).在研究人群中最常见的皮肤病致敏,显著促进了所观察到的特应性和哮喘之间的关联(表2)⇑).在对照组中,过敏性过敏的高患病率(38.5%)是由于他们中的许多人都受到过敏性(非哮鸣)抱怨的影响。在生命的前12个月参加日托似乎并不能保护病例或对照组免受特应性过敏(数据未显示)。
发热剧集与特应激敏感性之间的关联
在哮喘患者中,出生后12个月发热次数与特应性发作呈显著负相关;在调整了年龄、性别、父母的特异反应性和出生后第一年的日托率后,这种相关性仍然存在(aOR=0.30;95%可信区间0.14 - -0.64)。在出生后的第一年至少有5次发热发作的哮喘儿童发生特应性疾病的风险大约低3倍。在出生后的第一年发烧次数越高,哮喘儿童发生特应性疾病的风险就越低(OR 0.87;95% CI 0.77-0.98 /次发热)。在生命前12个月的发烧发作和对食皮螨的敏感之间观察到更强的显著负相关(图1)⇓): 48例至少有5次发热发作的儿童中,只有11例(22.9%)对食蝗过敏与252名(44.4%)的252名(44.4%)有四次或以下的儿童(或0.37; 95%CI 0.18-0.76; p = 0.005)。
在对照组中,仅发现出生后12个月发热发作次数与皮肤试验致敏性之间存在微弱且不显著的负相关关系(aOR 0.67;95%可信区间0.27 - -1.65)。最后,在哮喘患者和对照组中,未发现生命第二年发热发作次数与特应性过敏之间存在显著关联。
在哮喘儿童中,特应性和发烧之间的负相关关系是根据患者首次喘息发作时的年龄分层后进行的。有趣的是,仅在B组中,在出生后1年内至少有5次发热经历的儿童发生特应性疾病的风险大约低5倍(OR 0.22;95% CI 0.07-0.65)和C (OR 0.22;95% CI 0.05 ~ 0.93),但A组无显著差异(OR 0.88;95% CI 0.38-2.06)(图2⇓).在发热发作和食皮螨致敏之间观察到相当强度的关联:B组为5次或5次以上,or 0.19 (95% CI 0.05-0.67);或0.22 (95% CI 0.04-1.11)。
讨论
在哮喘儿童中应特应性的风险与生命的前12个月的发热剧集的数量相反。结果表明,哮喘的儿童可根据其发烧发作分为两类:1)那些在生命的第一年开始喘息的人将独立地从生命的第一年的发热剧集中培养特应激化;2)那些开始喘息的人(在生命的第一年后)将产生与生命的第一年的发热事件数量反向的特性。有趣的是,在整个哮喘集团中,只有第一类的特征在于寿命的第一年比对照组更多的发作。然而,很难说是否具有更多的发烧发作,可能是由于感染,构成哮喘的独立危险因素,或者它们是否已经是哮喘或由哮喘引起的第一个迹象。
由于横断面研究设计,父母报告回顾性评估发热剧集的频率,因此受到一定程度的召回偏差。但值得注意的是,人口的平均年龄低于文献中的其他类似研究的6.07±2.78。17.在这样的研究中还应考虑到一些混杂变量。在数据分析中,包括年龄、性别、兄弟姐妹数量、吸烟、宠物、日托服务、特应性疾病家族史、母乳喂养和断奶,这些通常被认为是最重要的变量。然而,其他相关因素也可能产生影响。
在出生第一年就开始喘息的儿童中发现了更多的发烧发作,而A组中年龄较小的儿童似乎没有影响。事实上,父母的回忆偏差被一种双变量相关程序排除了,该程序显示,无论是在整个人群中,年龄和发烧发作次数之间都没有关联(Pearson: r2= 0.00,p = 0.6),或在A组(Pearson:R.2= 0.00, p = 0.3)。相反,观察偏差不能排除,因为这些儿童的父母可能会混淆喘息发作和发热发作。然而,A组儿童在出生后第二年也比B组儿童报告了更多的发烧发作(B组儿童在出生后第二年开始出现喘息)。只有A组的父母在第一年和第二年都把发烧症状误认为气喘症状,这是不可能的。这些观察可能指出了两组之间的真正差异。最后,由于感染和特应性过敏均可触发婴儿期哮喘,横断面调查可能由于异质性偏倚显示发热发作和特应性过敏之间存在反向关系19.因此,发烧对特性的表观保护作用可能只是由于哮喘组可以由不同的喘息表型组成。然而,该研究表明,在生命的第一年后,生命的第一年生命中的发热与发热之间的反向关系,因此,发热剧集似乎并不触发哮喘。此外,在生命的第一年开始喘息的儿童中发热剧集和特应性敏感性之间没有显着的关系,其中可以预期异质性偏见。
这项研究虽然是在临床环境中进行的,但证实了在德国流行病学环境中获得的数据17.冯·穆提乌斯的研究等等。17发现在哮喘组中,出生后12个月的发烧发作与后来的特应性过敏呈负相关,但在对照组中没有。这种关联的强度也有类似的大小:(在本研究中,至少5次发热发作的OR为0.30与在von Mutius的研究中等等。17).然而,在目前的研究中,仅在出生一年后开始喘息的哮喘儿童中发现了发烧发作和特应性敏化之间的反向关联。此外,这种关联很大程度上取决于出生后12个月出现的发烧次数,而不是出生后第二年出现的发烧次数。
发烧如何预防特应性过敏?发烧是由外源性热原引起的,如脂多糖和热原细胞因子,最明显的白介素(IL)‐1,IL‐6和肿瘤坏死因子,诱导前列腺素E的产生2在视前区:这个介质刺激提高体温的神经通路20..已知升高的体温增强了炎症反应和免疫功能。温度升高似乎主要影响单核白细胞的识别和敏化或激活的阶段21.研究还表明,暴露于发热范围内的外周血单个核细胞可诱导细胞增殖并增强IFN - γ分泌16那22虽然它不会影响IL-4的分泌23.这些发现表明,发烧可能诱发T‐helper (Th)‐1反应,并可能作为一种生理辅助22.此外,发烧受到内源性抑制过程的影响通过多种特异性抑制机制,如IL‐1受体拮抗剂(IL‐1 ra)24.最近发现IL-1 RA块TH2但不是TH1克隆增殖在体外并且,在豚鼠中,它会降低支气管高反应性和通过暴露于过敏原诱导的肺嗜酸性粒细胞25.
为什么发烧可以防止特应性独生子女在出生一年后开始喘息的发展?最近的研究表明,一些在一岁时复发性喘息的儿童可能会形成强烈的、Th2偏斜的免疫反应23:因此,可以假设,发烧发作可能在保护已经扭曲的Th2免疫反应的儿童方面无效。这也可以解释在出生第二年发热发作对减少特应性疾病的无效。因此,发烧的时间也可能是至关重要的,可以想象,它可能发生得足够早,与导致特应性过敏的免疫事件的发展形成对比。
最近争论了可能保护免受特性的感染主要是空气传播的26或口粪和食源性27.呼吸道感染对宿主有潜在的危害,似乎不太可能是平衡免疫系统在出生后成熟所必需的。相反,发烧有利于宿主,提高存活率24.它是在鱼类中发现的一种古老的宿主反应,并保存在包括人类在内的高等哺乳动物中,具有所有代谢成本。没有获得关于患者发热发作病因的系统数据,但可以预期,大多数是由于呼吸道感染。因此,我们很容易推测,至少在遗传上易患哮喘的受试者中,由呼吸道感染引起的发烧可能会降低日后发生特应性过敏的风险。呼吸道感染的任何保护作用都不排除胃肠道感染引起的发烧的类似作用。
最后,已经提出了既有可能减少阿司匹林的使用28或者增加对乙酰氨基酚的使用29可能导致特应性疾病的增加相比之下,同样以减少使用解热药物为特征的嗜人生活方式似乎可以防止特应性疾病30..在本研究人群中观察到的相关性中,不能排除退热药物的作用。
总之,这项研究表明,生命早期的发烧发作可能会影响易患哮喘的婴儿的自然史,并强调需要在旨在前瞻性调查卫生假说的纵向研究中监测任何类型的发烧发作和退热药物的使用。
致谢
作者要感谢下午Matricardi有用的建议。
- 已收到2001年8月20日。
- 公认2002年2月28日。
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