摘要
本研究的目的是研究遗传和环境对儿童哮喘、湿疹和鼻炎易感性的个体差异的贡献,以及它们在这些条件之间的关联中的作用。
有关哮喘、湿疹和鼻炎的信息通过父母报告获得。家长们被问到是否有医生诊断过这种情况。1986年至1998年间出生的8633对5岁双胞胎的完整数据可用。
父母报告的哮喘、湿疹和鼻炎的发生率分别为8.7%、16.8%和4.4%,男性高于女性。遗传因素占∼哮喘、湿疹和鼻炎易感性的90%差异。遗传因素的大小在男性和女性之间没有差异。其余部分的差异是由家庭成员不共享的环境因素解释的。父母报告的哮喘、湿疹和鼻炎之间的表型相关性中等,主要由相同的遗传因素介导。
较高的遗传力和有限的共同环境因素的影响可能指向基因x环境交互作用。未来的研究应该集中在这类互动过程上。
近几十年来,哮喘和过敏性疾病的发病率大幅上升1. 这些疾病往往始于儿童期,具有慢性特征,并可能对儿童的生活质量和福祉产生相当大的影响2. 尽管许多双胞胎研究表明遗传因素在哮喘的发展中起着重要作用3.,有几个问题仍然值得研究。首先,大多数研究报告了哮喘的遗传学,但湿疹和鼻炎的遗传学研究较少。其次,大多数双胞胎研究是在青少年和成人中进行的。第三,幼儿哮喘、湿疹和鼻炎之间相关性的病因之前尚未研究过。
为了得出遗传和环境因素对复杂疾病的影响,双胞胎设计非常有效4. 双胞胎研究的一般结果是哮喘是一种高度遗传的特征。大约70%的哮喘易感性差异由遗传因素解释5- - - - - -11. 如果遗传因素存在性别差异,那么遗传因素对女性的影响通常低于男性。双胞胎研究的另一个一致性发现是,家庭成员共享的环境不会导致哮喘易感性的变化。只有家庭成员无法分享的环境影响才起作用。鉴于近几十年来哮喘发病率的增加,环境因素的这一次要作用似乎是显著的,因为二十年的时间太短,不可能在解释哮喘发病率增加的基因中发生等位基因频率的变化。
与哮喘相比,花粉热和湿疹的遗传性并不常被研究。在18-35岁的挪威双胞胎样本中 年,遗传因素占∼湿疹和花粉热发病率差异分别为72%和68%10. 在芬兰青少年双胞胎样本中,遗传因素占花粉热易感性差异的74–82%12.在7-9岁的儿童中,花粉热的遗传率男性为0.33,女性为0.70,湿疹的遗传率男女均为~ 70%9.
一些研究提供了证据,表明哮喘和相关疾病倾向于在家族内聚集,重叠基因可能在这种疾病聚集中起主要作用5,9,13,14然而,只有少数研究使用结构方程模型来估计相同基因在哮喘和相关疾病之间的关联程度5,9.
在本研究中,通过父母报告对5岁荷兰双胞胎大样本进行哮喘、湿疹和鼻炎易感性评估。第一个目的是研究遗传和环境因素对父母报告的哮喘、湿疹和鼻炎易感性差异的影响。第二个目的是评估共享基因和/或环境对哮喘、湿疹和鼻炎共病的影响程度。
方法
与会者和措施
本文提供的数据来自一项纵向研究,该研究考察了遗传和环境因素对双胞胎从出生起行为和情绪问题发展的影响。这对双胞胎家庭是荷兰阿姆斯特丹自由大学生物心理学系建立的荷兰双胞胎登记册(NTR)的自愿成员15.从1987年开始,NTR招募了出生几周或几个月后就有双胞胎的家庭。目前,40% - 50%的多胞胎由国家登记制度登记。本研究的数据来自于1986年至1997年出生的5岁双胞胎父母的问卷调查。
父母被要求报告(是/否)医生是否曾诊断出以下情况:哮喘、湿疹、花粉热或鼻炎。当项目得到肯定回答时,儿童被定义为受某一特定条件的影响。患有花粉热或过敏性鼻炎的儿童被视为“鼻炎”病例。
1218对同性双胞胎的合子是基于血液(n = 407)或DNA (n = 811)组多态性。对于其余的双胞胎,合子是通过问卷项目确定的身体相似度和双胞胎被家人和陌生人混淆的频率16. 如果缺少合子性,则由其他年龄段发送的调查项目确定合子性状态。这使得16对双胞胎没有关于合子性的信息。完整数据可用于1349对单卵(MZ)雄性双胞胎、1461对双卵(DZ)雄性双胞胎、1592对MZ雌性双胞胎、1387对DZ雌性双胞胎和2844对异性(OS)双胞胎。
数据分析
患病率
使用Mx估计患病率17,一个结构方程建模包,以获得家庭成员评估数据的无偏估计。似然比卡方检验用于检验性别和合子性对患病率差异的显著性。
遗传分析
遗传和环境因素对复杂疾病(如哮喘)易感性差异的相对贡献可以通过遗传相关对象(如MZ和DZ双胞胎)的数据推断出来。双胞胎方法比较基因相同的MZ双胞胎和平均50%的分离基因相同的DZ双胞胎在某一特征上的相似性。双胞胎方法假设MZ和DZ双胞胎在相同程度上共享他们的家庭环境。如果通常以相关性表示的MZ相似度是DZ相似度的两倍,则该性状受到遗传因素的影响,因为两个合子群之间的唯一差异是遗传相关性。如果DZ相关等于或大于MZ相关的一半,则该性状受到共同环境因素的影响。共同的环境因素包括在同一家庭成长的经历(如。暴露于与父母相同的吸烟行为)但也是由于在子宫内经验。MZ双胞胎之间没有测量误差的任何真实差异都可归因于他们的非共享环境。非共享环境影响指的是只影响双胞胎中一个的经历。
对于二分法变量,四分法相关性可用于索引孪生相似性。这是双胞胎之间潜在的、连续分布的特征的相关性,通常被称为“易感”或“易感”。假设许多基因和环境影响影响易感性,导致其正态分布。易感性分布的阈值将人群分为受影响和未受影响的受试者17,18.阈值表示为正态分布的z值,是从样本中疾病的患病率推断出来的。
通过结构方程建模,可加性遗传效应(A)、显性遗传因素(D)、共享或共同环境效应(C)和非共享环境因素(E)的影响4关于敏感性的变化可以估计。建模过程从具有a、C和E因子(ACE完整模型)或a、D和E因子(ADE完整模型)的模型开始。A、D、C或E的显著性可以通过从模型中忽略它们来测试。拟合优度的显著降低意味着不允许遗漏,并且该因素对性状的变异有显著贡献。通过限制代表A、D、C或E影响的参数在性别上相等,来测试遗传结构中的性别差异。同样,如果拟合优度显著恶化,则不允许约束,并且在遗传和/或环境影响方面存在显著的性别差异。将不同模型的拟合优度统计数据与似然比卡方检验进行比较。用于基因分析的Mx作业来自Mx库19.
评估遗传和环境对哮喘、湿疹和鼻炎相关性的影响,交叉双胞胎、交叉性状相关性(如。其中一对双胞胎患有哮喘,另一对双胞胎患有过敏性疾病(MZ和DZ双胞胎)。如果哮喘和湿疹的基因存在重叠,那么预计交叉性状、交叉孪生MZ相关性将高于交叉性状、交叉孪生DZ相关性。如果DZ相关性大于MZ相关性的一半,则建议对疾病共同发生的共同环境影响。为了评估遗传和环境对哮喘、湿疹和鼻炎之间关联的影响,对数据应用了双变量遗传模型20.该模型提供了共同遗传因素和/或环境因素对表型相关性的贡献程度的估计。如果遗传相关(r(g))如果为1,则相同的基因会影响这两种疾病。相关性为0表示每种疾病都受一组不同的基因影响。为了估计哮喘、湿疹和鼻炎之间的表型相关性中有多少是由遗传因素引起的,遗传相关性通过性状遗传力的平方根进行加权,然后除以表型相关性。
结果
患病率
桌子 1.⇓提供了根据性别和出生队列的样本特征的总结。男性哮喘、湿疹和鼻炎的患病率高于女性(哮喘:ΔChi-squared = 49.62, Δ自由度(d.f) = 1, p<0.001;湿疹:ΔChi-squared = 12.97, Δd.f。= 1, p < 0.001;过敏:ΔChi-squared = 32.90, Δd.f。= 1, p < 0.001)。在每个性别中,MZ和DZ双胞胎的哮喘、湿疹和鼻炎的频率没有差异(哮喘:ΔChi-squared = 1.90, Δd.f。= 2, p = 0.39;湿疹:ΔChi-squared = 3.79, Δd.f。= 2, p = 0.15;过敏:ΔChi-squared = 0.07, Δd.f。= 2, p = 0.96)。
遗传分析
本文作者首先探讨了足月出生的双胞胎之间哮喘、湿疹和鼻炎的双胞胎相关性是否不同(≥37 足月前出生的双胞胎(≥32和<37 周)和非常早产的双胞胎(<32 周)。由于观察到非常早产双胞胎(15.5%)和足月双胞胎(7.2%)之间的哮喘患病率差异,解释哮喘易感性差异的病因可能在这些组中有所不同。MZ和DZ相关性的不同模式可能指向不同的潜在病因。如表所示 2.⇓,非常早产组哮喘和鼻炎的MZ和DZ双胞胎相关性之间的差异小于早产组和足月组双胞胎之间的MZ和DZ相关性之间的差异。限制DZ相关性在非常前期与32岁以后出生的双胞胎的DZ相关性相等 数周后,哮喘患者的健康状况显著恶化(Δ卡方检验) = 3.94;Δd.f。 = 1、 p = 0.047),但不适用于鼻炎(Δ卡方检验) = 1.93;Δd.f。 = 1、 p = 0.165). 这些结果可能表明,对于早产双胞胎,C和A因素都会导致哮喘易感性的差异,而对于32岁以后出生的双胞胎来说 只有基因的影响才被提出。然而,结构等值模型并未证明C在非常前期组中的重要性。在经典双胞胎设计中检测C需要大量样本,而且很可能双胞胎数量太少,无法得出任何关于C的确切结论。由于目前的研究正在进行中,希望其样本量可以在未来扩大,这可能导致一个决定性的答案,即基因和环境对哮喘和鼻炎的影响在早产儿中是否不同。在目前的分析中,排除了非常早产的双胞胎(n = 363)来自进一步的遗传分析。
桌子 3.⇓给出哮喘、湿疹和鼻炎之间的表型相关性、双生子相关性以及交叉双生子、交叉性状相关性。在所有三种情况下,MZ相关性都高于DZ相关性,表明存在遗传影响。单变量遗传分析的结果如表所示 4.⇓.分析显示,哮喘、湿疹和鼻炎的基因影响没有性别差异。可加性遗传因素占哮喘易感性变异的大部分(h2 = 95%)和鼻炎(h2 = 91%). 遗传力(h2)是指由个体间遗传差异所解释的变异百分比。方差的其余部分由非共享的环境因素解释。湿疹的最佳拟合模型为ADE模型;这表明湿疹易感性的很大一部分方差可以由遗传因素解释(84%),但加性遗传因素(35%)和显性遗传因素(49%)都很重要。
基于单变量结果,该结果表明遗传力没有性别差异,也没有共享环境效应的证据,进行了双变量分析,A和E的估计值没有性别差异;分析中不包括共享环境因素。对于湿疹,模型中包括了遗传显性因素。T哮喘和湿疹之间第一对双胞胎的表型相关性(括号中第二对双胞胎的相关性)为0.348(0.357);哮喘和鼻炎之间的表型相关性为0.517(0.475);湿疹和鼻炎之间的表型相关性为0.375(0.391)结构方程模型显示,遗传和环境因素都有助于哮喘、湿疹和鼻炎的表型相关性。相同基因对哮喘和湿疹表型相关性的影响程度估计为0.55,哮喘和鼻炎为0.47,湿疹和鼻炎为0.62。这些相关性还强调了每种疾病独特遗传因素的重要性。相同环境因素重叠的程度估计为哮喘和湿疹为0.18,哮喘和鼻炎为0.73,湿疹和鼻炎为0.39。表中最后两项 4.⇑显示表型相关的比例是由于相同的遗传和相同的环境因素。说明哮喘-湿疹、哮喘-鼻炎和湿疹-鼻炎的表型相关性主要受遗传因素介导。
讨论
在目前的研究中,父母报告的哮喘、湿疹和鼻炎的遗传效应已经在一大批5岁儿童中进行了探索,涵盖了1986-1998年的出生队列。男性哮喘、湿疹和鼻炎的患病率分别为10.2、17.7和5.6%,女性患病率分别为7.2、15.9和3.8%。遗传因素占哮喘、湿疹和鼻炎易感性变异的很大一部分,这些因素对男性和女性的影响是相同的。环境因素的影响很小(6-14%),双胞胎之间的因素不相同。3种疾病之间的表型相关性均为中等,疾病之间的重叠主要是基因重叠所致。在进一步解释本研究的结果之前,应该提到的是,父母报告的哮喘和相关情况,而不是临床评估,是依赖的。应当根据这一局限性来看待目前的调查结果。
父母报告的哮喘发病率(男性为10.2%,女性为7.2%)高于荷兰注册全科医生获得的哮喘患病率(男性为6%,女性为4.2%)21. 根据这一发现,这对双胞胎是否代表了普通人群可能会受到质疑。然而,有几种解释可以解释这些患病率差异。在目前的研究中,哮喘、湿疹和鼻炎的发生率是基于父母的报告,其中提出的问题是:“孩子从出生起就被医生诊断为哮喘了吗?”因此,这个问题涉及的时间跨度比医生注册的一年时间跨度更大。此外,通过自我报告获得的哮喘和相关疾病的患病率高于医生报告的患病率,这是一个一致的发现22. 本研究中哮喘和湿疹的患病率与基于4-6岁荷兰儿童哮喘父母报告的其他研究具有可比性23据报道,7-12岁的荷兰儿童一生中患皮疹的比例为17.7%24.然而,双胞胎可能形成一个特殊的群体也不能排除。双胞胎中早产的比例高于单胞胎。此外,我们知道,早产的婴儿可能会增加肺部损伤的风险,这反过来可能会增加患哮喘的敏感性25.相反,也有证据表明,双胞胎的哮喘患病率可能只是比单胞胎低,因为和双胞胎一起长大增加了在生命早期接触感染的机会,这反过来又防止了过敏性疾病的发展26,27.
在目前的研究中,作者获得了父母报告的哮喘、湿疹和鼻炎的遗传率约为90%。这一高遗传率与哮喘的大遗传影响的一般发现相符,但遗传率略高于一般发现的70%。事实上,大多数关于哮喘的研究都是在青少年和成人中进行的,这也许可以解释这种差异。青少年和成年人可能比年轻的双胞胎接触到更广泛的环境,因此,相对的环境影响可能在青少年中更大。高遗传力也可能是违反MZ和DZ双胞胎环境平等假设的结果。如果MZ双胞胎经历的环境比DZ双胞胎更平等,那么遗传因素的影响可能被高估了。在同个家庭中长大的5岁双胞胎中,MZ的风险因素似乎不太可能比DZ的风险因素更相似。由于父母对MZ双胞胎相似程度的期望,遗传因素的影响可能被高估了。如果这种预期效应发挥作用,那么可以预期,正确分类为MZ双胞胎和错误分类的双胞胎之间的双胞胎相关性将是不同的。目前的研究结果并不表明有任何父母偏见。 In a group of 214 MZ twin pairs misclassified by their parents, the twin correlations for asthma, eczema and rhinitis were also very high (0.86, 0.77 and 0.92, respectively, for asthma, eczema and rhinitis).
与其他对哮喘双胞胎的研究一致,目前的结果没有提供共同环境因素影响的证据。因此,双胞胎在相同的家庭中长大并经历相同的环境风险因素,这一事实似乎并没有导致对哮喘易感性的差异。这些发现似乎与一些研究相矛盾,这些研究认为,环境风险因素,如父母吸烟、兄弟姐妹数量和空气污染,是近几十年来哮喘发病率增加的原因。
缺乏共同环境因素的证据可以用基因-环境相互作用来解释。环境危险因素很可能只在对过敏性和哮喘疾病有较大遗传易感性的人群中触发哮喘28. 在双生子设计中,不可能将基因型和共享环境因素之间的相互作用与遗传效应区分开来。有一些证据表明基因-环境相互作用可能与哮喘和相关疾病有关29,30.这些研究报告称,关联结果取决于患者小时候接触的环境类型。某些染色体与哮喘之间存在联系的证据仅在儿童早期暴露于香烟烟雾的人群中发现。因此,某些基因可能只有在人暴露于某些危险因素时才会表达出来。这些结果清楚地表明,需要在哮喘和相关疾病的遗传研究中纳入环境信息。
本研究提出的一个重要问题是,相同的基因在哮喘、湿疹和鼻炎中的作用程度如何。基因相关性从0.47(哮喘-鼻炎)到0.62(鼻炎-湿疹)不等,这意味着一些常见基因在多种疾病中起作用。值得注意的是,遗传相关<1;因此,每种疾病都有独特的遗传影响。本研究的这些结果与Lichtenstein和Svaertengren的结果一致9他检查了7-9岁双胞胎的哮喘、湿疹和花粉热。在他们的研究中,哮喘和花粉热之间的遗传相关性为0.90;哮喘与湿疹之间为0.35;干草热和湿疹之间为0.73。虽然遗传相关性的大小不同于本研究的相关性,但在这两项研究中发现表型相关性主要是遗传介导的。
综上所述,本研究表明,可加性遗传因素有助于5岁双胞胎对哮喘、湿疹和过敏易感性的变异。在哮喘和过敏性疾病的可变性中缺乏共同的环境影响,这可能表明基因-环境相互作用的重要性。因此,今后的研究应关注遗传和环境因素相互作用的重要性。
- 收到2006年5月16日。
- 接受2006年12月18日。
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