摘要
雾化伊洛前列素(一种前列环素类似物)治疗肺动脉高压(PAH)患者有有益的效果。目前尚不清楚在雾化伊洛前列素治疗中病情恶化的患者是否能从持续静脉注射伊洛前列素中获益。
目前的作者报告了16例严重PAH患者,在伊洛前列素雾化治疗的原发或继发失败后继续接受伊洛前列素静脉注射。疗效的决定因素是生存期、纽约心脏协会(NYHA)分级和6分钟步行试验中的步行距离。
在93例经伊洛前列素雾化治疗的PAH患者中,16例因临床恶化而需改用静脉注射伊洛前列素。患者右心衰严重,心脏指数为1.6±0.2 L·min−1·米−2混合静脉血氧饱和度为52±6%其中5名患者没有好转,最终死亡。3例患者NYHA分级及运动能力进一步恶化;其中两人接受了肺移植;第三名病人仍然活着。8例患者临床症状明显改善;其中一人接受了肺移植手术,其他人目前还活着,情况稳定。在后一组患者中,6分钟步行试验步行距离从205±94增加到329±59 m。无法确定临床或血液动力学因素来预测从吸入到静脉注射伊洛前列素是否会产生有益的效果。
对于在雾化伊洛前列素治疗期间病情恶化的肺动脉高压患者,改用持续静脉注射伊洛前列素可显著改善16例患者中的8例的运动能力,但不能防止其余8例患者肺动脉高压的进展。由于无法预测这种方法的个别效果,对于接受伊洛前列素气雾剂后病情恶化的肺动脉高压患者,应考虑静脉注射前列腺素治疗。
肺动脉高压(PAH)的特点是肺血管床的进行性闭塞,几乎不可避免地导致进行性右心衰和死亡1,2.经证实,持续静脉注射前列环素(依前列醇)可提高肺动脉高压患者的运动能力、血流动力学和生存率3.- - - - - -5.另外,在一些国家,持续静脉滴注伊洛前列素,一种稳定的前列环素类似物,在这些患者中似乎与静脉滴注环氧前列醇一样有效6,7.
持续静脉注射前列腺素治疗的一个主要缺点是需要永久性的中心静脉通路,这容易发生感染并发症3.,4.为了解决这个问题,新型的前列腺素,如吸入性伊洛前列素8、口腔beraprost9,皮下注射曲普司汀10最近被作为替代方案引入。此外,口服的双内皮素受体拮抗剂波生坦是第一个在随机对照试验中证实疗效的非前列腺素类物质11,12.使用这些新物质作为肺动脉高压患者的无创一线治疗是很诱人的,并保留静脉注射前列腺素治疗最严重的病例和治疗失败。然而,目前尚不清楚静脉注射前列腺素是否能在新型无创前列腺素效果不佳的情况下提供临床益处。
雾化伊洛前列素是最近引进的治疗PAH的新疗法之一8.在开放研究中,雾化伊洛前列素对这组患者有有利的急性和长期影响13- - - - - -16.最近,一项欧洲随机、安慰剂对照、多中心试验证实了吸入伊洛前列素对PAH患者的疗效,该试验显示雾化伊洛前列素治疗患者的运动能力和血流动力学有显著改善(未发表的数据)。伊洛前列素的吸入方式比静脉注射方式副作用小,并且避免了永久性中心静脉通路的需要。然而,有人担心这种治疗方式可能不如静脉注射前列环素有效17.目前还没有研究表明吸入伊洛前列素与静脉注射伊洛前列素或伊洛前列素的疗效和安全性。
在德国汉诺威医学院,大多数多环芳烃患者自1997年以来一直接受伊洛前列素雾化治疗。对这些患者进行了密切随访,包括每3个月重复门诊和每年随访右心导管检查。如果雾化伊洛前列素治疗没有改善(一次治疗失败)或患者在初次改善后病情恶化(二次治疗失败),建议改用持续静脉注射伊洛前列素,虽然尚不清楚雾化伊洛前列素治疗后临床状况恶化的患者是否能从静脉注射伊洛前列素中获益。
本文报道16例吸入伊洛前列素治疗失败后继续静脉注射伊洛前列素的临床结果。
患者和方法
在1997年2月至2001年8月期间转至作者中心的140例PAH患者中,93例接受雾化伊洛前列素作为一线治疗(一些严重血流动力学损害的患者立即接受静脉注射伊洛前列素,而一些患者接受钙通道阻滞剂,口服贝前列素钠或皮下曲前列素为一线治疗)。
只要患者在纽约心脏协会(NYHA) II级或III级中表现出临床改善或稳定,就继续使用伊洛前列素雾化治疗。在开始吸入伊洛前列素前和3个月后进行右心导管置管,随后每年进行导管研究或在临床需要时进行。在肺动脉高压进展的情况下,根据临床评估、6分钟步行距离和重复右心导管期间血流动力学恶化确定,吸入伊洛前列素剂量增加如下。如果病情进一步恶化,开始持续静脉注射伊洛前列素治疗。开始静脉治疗后3-7天内吸入伊洛前列素逐渐减少并停药。在最初使用雾化伊洛前列素治疗的93例患者中,由于临床和血流动力学恶化,16例最终改用静脉注射伊洛前列素。当开始静脉注射治疗时,符合条件的患者被列入肺移植的等候名单。
在开始雾化伊洛前列素治疗之前,所有患者都被告知该疗法的研究特点以及静脉注射伊洛前列素可能更有效的可能性。作者的机构审查委员会批准了这一方法。
伊洛前列素雾化治疗
伊洛前列素气溶胶由喷射式雾化器(德国埃尔森菲尔德内布泰克的伊洛前列素®)产生。所有患者最初接受100%的每日剂量 µg分为六次每日吸入,如其他地方所述13,14. 对于反应不满意的患者,每日剂量增加至200 µg分为每天8-9次吸入。
静脉注射伊洛前列素的治疗
通过将永久性导管插入锁骨下静脉获得静脉通路。Iloprost使用CADD‐1泵(SIMS Deltec Graseby, Kirchseeon, Germany)。伊洛前列素起始剂量为0.5 ng·kg−1·敏−1并逐步增加,直到副作用排除了剂量的进一步增加。出院后每6-12周到门诊就诊一次。如果患者和医生认为临床效果足够,则伊洛前列素的剂量保持稳定。在没有改善或恶化的情况下,剂量逐渐增加,直到出现无法忍受的副作用。随访包括病史评估、体格检查和6分钟步行试验。功能性NYHA分级是根据最近对肺动脉高压患者的建议确定的18.这份手稿中的所有数据都来自最近的访问,除非另有说明。在将伊洛前列素雾化治疗改为静脉注射治疗前进行右心导管治疗,但之后不常规。
统计分析
除非另有说明,数据以平均值±标准差表示。由于患者数量较少,且本研究具有观察性,因此未进行比较统计。
结果
16例患者因吸入伊洛前列素治疗失败而接受静脉注射伊洛前列素。患者的临床特征、静脉注射伊洛前列素前的血流动力学变量、运动能力见表1⇓.2例为门肺高压;6、11),其余均为原发性肺动脉高压。所有患者均有严重的运动能力限制;3例为NYHA III级,13例为NYHA IV级。6分钟步行测试的步行距离为179±118 m(范围0-350 m)。心功能严重受损,心脏指数为1.6±0.2 L·min−1·米−2(范围0.9 - -2.0 L·分钟−1·米−2),混合静脉血氧饱和度为52±6%(范围40-60%)。患者经伊洛前列素雾化治疗13±10个月(范围1 ~ 33个月)。在改用静脉注射伊洛前列素的16例患者中,有6例接受吸入伊洛前列素治疗小于6个月。这些患者吸入伊洛前列素后在任何时候都没有明显改善。相比之下,其他10例患者在吸入伊洛前列素24个月后,6分钟步行距离和血流动力学均有改善,但最终血流动力学和临床恶化。
在16例因吸入伊洛前列素治疗失败而接受静脉注射伊洛前列素的患者中,有8例患者的运动能力或NYHA分级没有改善。其中5例患者在静脉治疗3 - 16个月(中位数3)后死亡。2例患者接受肺移植,1例患者存活,接受伊洛前列素静脉注射9个月,等待肺移植。这个病人由于严重的右心衰竭而被限制在轮椅上。相比之下,其余8例患者的临床表现有了实质性的改善。其中1例患者在静脉注射伊洛前列素3个月后接受肺移植,其余患者在静脉注射伊洛前列素9±2个月(范围7-11个月)后临床情况稳定。
在从吸入到静脉注射伊洛前列素之前,3例患者属于功能性NYHA III级,13例患者属于NYHA IV级。在平均治疗时间9±2个月后,所有对治疗有反应的患者属于NYHA III级(表1)⇑).在该亚组患者中,6分钟步行试验的步行距离从205±94 m增加到329±59 m。
在年龄、病程、吸收式伊洛前列素治疗时间、血流动力学变量或由吸收式伊洛前列素急性血流动力学反应所决定的血管反应活性方面,静脉注射伊洛前列素获益的患者与未获益的患者之间没有显著差异(数据未显示)。
讨论
来自开放研究的大量证据表明,雾化伊洛前列素是多环芳烃的有效治疗方法14,15.最近结束的一项欧洲安慰剂控制多中心试验证实了这些观察结果(未发表的数据)。由于这些结果,预计欧洲监管机构将在2002年批准吸入伊洛前列素治疗PAH。
这种疗法的一个主要缺点是雾化伊洛前列素作用时间相对较短。每次吸入后30-60分钟,血流动力学效应才可检测到13即使吸气6-9次·天−1时,肺血管不能持续舒张。尽管血管舒张可能不是前列腺素作用于PAH的唯一机制,但其短暂的血流动力学作用引起了人们的关注,即雾化伊洛前列素可能不如连续静脉注射前列腺素有效。
分别比较吸入伊洛前列素和静脉注射依前列烯醇或伊洛前列素的前瞻性研究尚不可用。了解静脉注射前列腺素是否比吸入伊洛前列素更有效的一种方法是对接受吸入伊洛前列素后病情恶化的患者进行静脉治疗。在目前的研究中,用静脉注射伊洛前列素替代吸入型伊洛前列素可使16名患者中的8名患者的运动能力显著提高,而其余患者则无任何益处。后一组中有7名患者死亡或接受了肺移植,而前一组中有7名患者在9±2个月的静脉治疗后存活并显著改善(1名接受肺移植的患者在术后早期死亡)。这些发现的两个方面是显著的:第一,静脉注射伊洛前列素明显比雾化吸入伊洛前列素对一些PAH患者更有效;其次,一半的患者没有从静脉注射伊洛前列素中获益。静脉注射伊洛前列素的优越疗效是意料之中的,但静脉注射治疗未能在半数患者中提供临床改善的发现是令人惊讶和不安的。有几个原因可以解释静脉注射伊洛前列素在这一高度选择的亚组患者中的总体疗效不令人满意。
当作为一线治疗开始时,静脉注射依前列醇和伊洛前列素已被报道对绝大多数肺动脉高压患者有效3.,4,19.在目前的作者中心,静脉治疗只给予对伊洛前列素雾化治疗无长期反应的患者。因此,有可能选择了一组对前列腺素治疗无反应的患者。作者无法识别临床或血流动力学变量,区分这些患者与那些吸入伊洛前列素无效但仍对静脉注射伊洛前列素有反应的患者。
吸入伊洛前列素治疗13±10个月后静脉注射伊洛前列素。因此,这些患者的病情比一线治疗采用静脉注射伊洛前列素时更为严重。本研究中患者的心脏指数为1.6±0.2 L·min−1·米−2静脉治疗时,混合静脉血氧饱和度为52±6%,强调了这组患者患有非常严重的疾病。这一事实可能是静脉注射伊洛前列素无效率高的原因。然而,不能排除一些患者在早期采用静脉注射治疗后情况会更好的可能性,确定有助于决定患者何时从无创性前列腺素治疗转为有创性前列腺素治疗的标准将是进一步研究的主要任务。
肺动脉高压患者静脉注射前列腺素的最佳给药方案尚不清楚。持续给药前列环素或伊洛前列素可引起快速耐受性。因此,随着时间的推移逐渐增加剂量是大多数中心的普遍做法4,20.尽管还不确定这在多大程度上是真正必要的。在一些中心,只要副作用减轻,静脉注射依前列烯醇或伊洛前列素的剂量就会增加。至少有些患者可能会被这种方法过度治疗21.本研究采用更为保守的方案,仅在临床疗效不满意时增加静脉注射伊洛前列素的剂量。在该方案中,患者伊洛前列素的平均剂量为2.0±0.4 ng·kg−1·敏−1,接近平均剂量2.1 ng·kg−1·敏−1Higenbottam已经用过了et al。6在另一项研究中。更积极的给药方案可能更有效。然而,静脉注射伊洛前列素的剂量在受益患者和未受益患者中并无差异。
静脉注射伊洛前列素而不是静脉注射依前列醇的事实也可能是一个有争议的问题。epprostenol在PAH中的疗效证据比静脉注射的伊洛前列素更有力,只有少数研究对这两种物质进行了比较6,7.从这些数据看来,伊洛前列素在治疗肺动脉高压方面可能与依前列醇一样有效,但这还没有得到科学证实。伊洛前列素的优点是比依前列醇更稳定22因此更容易处理。此外,较长的半衰期使伊洛前列素可能比依前列醇更安全,因为药物供应的中断不会导致药物作用的立即停止。此外,在德国,伊洛前列素比依前列醇便宜。然而,作者不能肯定地排除,如果使用环氧前列醇,这些结果可能会更好。
本研究存在患者数量少等局限性。从气雾剂转向静脉注射治疗的标准没有严格的规定。最重要的限制来自回顾性分析和没有对照组的事实。必须记住,提交的数据仅仅是观察数据,而不是来自临床试验。鉴于静脉注射前列腺素对肺动脉高压的疗效和潜在的挽救生命作用的有力证据,对因吸入伊洛前列素而病情恶化的重症患者禁用这些物质是不道德的。
本研究因缺乏右心导管的随访资料而受到进一步的限制。然而,由于伊洛前列素的剂量是根据大多数患者的临床模式进行调整的,因此没有发现重复心导管置管的指征。
尽管有这些局限性,但这些数据清楚地表明,持续静脉注射伊洛前列素对雾化伊洛前列素治疗时病情恶化的肺动脉高压患者可能有显著的有利效果。然而,并不是所有患者都能从这种方法中获益。由于似乎没有办法确定吸入伊洛前列素治疗失败后静脉注射伊洛前列素的患者,所有接受伊洛前列素气雾剂治疗后病情恶化的肺动脉高压患者应考虑静脉注射前列腺素治疗。
- 收到了2001年12月5日。
- 接受2002年3月4日。
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