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摘要
客观的比较前列环素与类似物伊洛前列素治疗重度肺动脉高压的疗效。
病人重症肺动脉高压8例:原发性5例，血栓栓塞性肺动脉高压3例。
方法所有患者均行右心导管插入术。平均右心房压9.9 (2.2)mmhg，平均肺动脉压67.4 (3.0)mmhg，心脏指数1.75 (0.13)l/min/m2混合静脉血氧饱和度59.1(3.1)%。连续静脉注射前列醇(前列环素，PGI2)或依洛前列素用于I期(3 - 6周);然后患者在同等的II期接受替代药物。
主要指标在基线时测量运动耐力，在I期和II期结束时步行12分钟;运动距离，休息时间，动脉氧饱和度下降百分比(ΔSao2%)和心率上升百分比(ΔHR%)。
结果步行距离从(平均(SEM)) 407.5(73)米增加到591(46)米2(p = 0.004)和服用伊洛前列素时达到602.5 (60)m (p = 0.008)。休息时间从基线的192(73)秒减少到PGI的16(16)秒2(p = 0.01)和伊洛前列素(p = 0.008)达到58(34)秒。ΔHR%基线为37.5(6)%，PGI为35(3)%2伊洛前列素组为24(6)% (p = 0.04)。
结论静脉注射PGI2伊洛前列素显著改善了运动耐受性。依洛前列素是PGI的替代品2重度肺动脉高压的治疗。
- 环前列腺素
- 血管舒张
- iloprost
- 肺动脉高压
数据来自Altmetric.com
原发性肺动脉高压是一种严重的疾病，大多数患者的结局是致命的。1 - 3钙通道阻滞剂4，5和抗凝血剂一起使用1已被用于治疗轻中度疾病，而在严重的肺动脉高压中，持续输注前列环素已被证明可以改善患者的健康和生存。6 - 8然而，前列腺素I2(PGI环前列腺素2)在体内的半衰期短至不到5分钟，因此相当不稳定。它必须避光，并需要溶解在甘氨酸缓冲液中静脉注射。9 - 11伊洛前列素是一种更稳定的PGI合成类似物2．12它是一种与PGI相当的肺血管扩张剂2因此有治疗肺动脉高压的潜力。13在这项前瞻性研究中，我们比较了伊洛前列素和PGI的效果2重度肺动脉高压患者运动能力的研究。
方法
该研究涉及8名患者(4男4女)，他们被诊断为原发性肺动脉高压(n = 5)或血栓栓塞性肺动脉高压(n = 3)，这些患者的症状平均持续了44.6个月，并被归类为纽约心脏协会(NYHA) III至IV级残疾。所有患者均以呼吸困难为主要症状，5例胸痛，1例晕厥。在一名患者中，症状的出现与怀孕有关，而在另一名患者中，症状表现为雷诺综合征。
排除其他肺动脉高压原因后诊断为原发性肺动脉高压，14肺部扫描诊断为血栓栓塞性疾病，显示一个或多个正常通气段或亚段灌注缺损。154名患者已经在服用抗凝血剂，5名患者在服用钙通道阻滞剂，3名患者同时服用华法林和钙通道阻滞剂(表)1)．在研究开始时，所有患者都停止服用口服血管扩张剂和钙通道阻滞剂，但继续服用抗凝血剂。
该研究得到了当地伦理委员会的批准，所有患者都签署了知情同意书。最初有10名患者参与，但随后有2名患者因不符合研究方案而被排除在外。
右心导管
所有患者均行右心导管插入术。手术前停止抗凝治疗并获得书面同意。在局部麻醉下，在患者仰卧位躺下，通过颈内静脉插入一个三腔，流量导向导管。以腋中线为零参考点，利用压力信号的电子积分获得平均右心房压、肺动脉压和肺动脉楔压值。采用床边心输出量计算机(美国Edwards实验室，Santa Ana, California, USA)的热稀释技术测量心输出量。肺血管阻力(平均肺动脉压力减去肺动脉楔形压力除以心输出量)以Wood单位(wu)计算。采用连续心电图监测心律，并通过桡动脉插管监测动脉压。血液样本取自肺动脉和桡动脉，用于气体张力分析。
急性血管扩张剂试验
在获得基线测量后，静脉注射PGI2开始输注时初始剂量约为2 ng/kg/min, 5 - 15分钟后逐步增加1 - 2 ng/kg/min。环氧前列醇(前列环素，PGI2)由惠康基金会(Beckenham, Kent, UK)提供，作为钠盐，在稀释到生理盐水之前溶解在伴随的甘氨酸缓冲液中。所有的血流动力学测量和血液样本均在增加剂量前获得。这项急性血管扩张剂研究一直持续到肺血管阻力降低20%或收缩压降至100毫米汞柱以下。因为PGI只需要5分钟2要被灭活，16停止PGI后允许20分钟2在开始静脉输注伊洛前列素之前。之所以选择这个顺序，是因为依洛前列素的半衰期超过13分钟。13伊洛前列素(Iloprost，由先灵医疗保健公司，Burgess Hill, Sussex, UK)提供，1ml安瓿，含100 μg药物，无菌生理盐水，并添加Tris缓冲液(pH值8.3)和乙醇(1%)。这是稀释在生理盐水准备静脉输液。依洛前列素以大约1 ~ 2 ng/kg/min的速度开始输注，并根据PGI方案逐步增加2．在增加剂量前，每5 - 15分钟进行一次血流动力学测量和血液样本。
长期治疗
在右心导管插入后，患者被分配到I期研究输注(PGI2或依洛前列素)，通过留置中心静脉给药。含有溶液的注射器由一个电动泵驱动，该电动泵由患者携带在一个小的肩部皮套中，不限制他们的行动。泵被保护在光线下，患者被教导无菌技术准备溶液，以及储存，管理和输液的维护，他们能够在家里独立完成。在第一阶段结束时，患者进入第二阶段(替代治疗)。PGI的持续时间2依洛前列素输注因个体患者而异(PGI的范围为4至19周2依洛前列素3.5 - 11周);平均两个PGI2伊洛前列素服用了7周。本打算把第一阶段和第二阶段的期限都保持在四周，但这未能实现。(治疗持续时间的变化是因为患者是从其他中心转来的，有时他们必须长途跋涉;因此，随访时间保持灵活。)在患者接受之前的治疗时，测量运动耐受性的基线值，然后在每个阶段结束时，使用监测的12分钟步行。17在12分钟的步行过程中，监测动脉氧饱和度和心率。测试期间的休息时间也被记录下来。
在两名被排除在初始队列的患者中，有一名患者只接受伊洛前列素治疗，不愿意转到PGI治疗2第二期;第二例患者被排除在分析之外，因为他的基线运动数据不可用。
统计分析
在12分钟的步行中所走的距离以米为单位记录，其余时间以秒为单位记录。在休息时记录心率(次/分)，然后每分钟记录一次。静息和最大心率之间的差异以心率上升百分比计算(ΔHR%)。氧饱和度降低程度以氧饱和度下降百分比计算(ΔSao2%)，考虑休息时的氧饱和度和运动时的最低氧饱和度。右心导管插入术时记录右心房和肺动脉压力，单位为毫米汞柱;心排血量为l/min，心指数为l/min/m2体表面积。运动和PGI血流动力学数据的比较2和依洛前列素相对基线使用配对Wilcoxon检验。假设从I期到II期没有结转效应，比较基于治疗结果与基线的检验。结果显示为具有标准误差的平均值。p值小于0.05为有统计学意义。
结果
对治疗的急性反应
右心导管插入术期间的基线测量表明肺动脉高压的严重程度(表2)．使用血管扩张剂后，右心房压无明显变化，PGI也无明显变化2或依洛前列素:基线9.9 (2.2)v8.4 (1.7) mm Hg与PGI2和6.7 (2.0)mm Hg与伊洛前列素(表2)．PGI患者平均肺动脉压从67.4 (3.0)mmhg降至61.1 (4.7)mmhg2(p = 0.04)和59.7 (5.1)mmhg与伊洛前列素(p < 0.05)，而心脏指数改善与PGI2伊洛前列素(1.75 (0.1)l/min/m2基线为2.3 (0.2)l/min/m2与PGI2(p = 0.004)和2.6 (0.2)l/min/m2伊洛前列素(p = 0.02))。由于难以测量肺动脉楔压或心排血量，一些患者未测量肺血管阻力。在测量的地方，两种PGI都比基线下降了2依洛前列素:基线(n = 6) 17 (2.2) wu至PGI患者11 (1.2)wu2(n = 5, p = 0.03),和10.3(1.6)吴iloprost (n = 4)。混合全身性静脉氧饱和度(Svo2)两种药物均改善:基线59.1(3.1)%，PGI组66.25(2.2)%2(p < 0.05)和66.6 (2.7)% iloprost (p = 0.03)(表2)．
长期治疗
所有患者都能进行12分钟步行测试，以评估基线的运动耐受性。运动耐受性有改善，通过步行测试中所走的距离和所需的休息时间来判断:基线407.5 (73)m随着PGI增加到591 (46)m2(p = 0.004)3.而且4)，用伊洛前列素达到602.5 (60)m(表3.而且5) (p = 0.008)。服用PGI时，患者所需休息时间减少2或者依洛前列素:192(73)基线v在PGI上16(16)秒2(p = 0.02)和58(34)秒伊洛前列素(p = 0.008)。氧饱和度降低的趋势(ΔSa)o2%)在PGI时进行运动2伊洛前列素与基线比较;然而，由于一些患者外周灌注低，导致难以测量经皮氧饱和度:16.6(6.7)% O，数据的可用性受到限制2基线降饱和度(n = 7)v6(1.8)%与PGI2(n = 4)和10.5 (6.3)% iloprost (n = 7) (p = 0.02)。运动期间ΔHR%在基线时(n = 8)为37.5(6.3)%，而在PGI时为35(3.2)%2(n = 5)和24.1(5.8)%在iloprost (n = 7) (p = 0.04)(表3.，4,5)．
讨论
在这项研究中，我们展示了PGI的效果2类似物伊洛前列素对肺动脉高压患者运动耐受性的影响。在使用依洛前列素的情况下，在12分钟的步行中所走的距离增加了200多米。这与运动测试期间所需的休息时间减少相结合，表明这些患者的日常活动将得到增强。研究的患者数量较少，但提供了伊洛前列素可能改善严重肺动脉高压患者的运动能力的证据。在系统性硬化症和肺动脉高压患者中也有类似的结果。18
伊洛前列素的分子结构与PGI相似2并通过PGI工作2受体存在于血管内皮细胞上。19，20.功能类似于PGI2，是一种有效的肺血管床血管扩张剂13还能抑制血小板聚集。18它是一种比PGI相对更稳定的化合物2．12它可以溶解在等渗溶液中，不需要遮光，可在室温下储存。
所有患者的血流动力学不一致。右房压，心脏指数，混合Svo2有预后价值和不同的研究对象。5例患者的平均右房压低于10毫米汞柱，而另外3例患者的平均右房压超过10毫米汞柱。患者3和8的心脏指数分别为2和2.4 l/min/m2而在其他6名患者中，它分别低于2 l/min/m2提示右心室功能不全。2然而，大多数患者有Svo2小于63%，说明疾病严重，1所有人都严重残疾，被归类为NYHA III-IV级，这也与预后不良有关。7
也可以认为PGI之间没有洗脱期2还有伊洛前列素，可以保留第一次治疗的效果。然而PGI2半衰期短到几分钟16而且，从研究的第一阶段到第二阶段，血管扩张剂的活性不太可能持续任何显著的时间。在I期和II期之间不使用安慰剂是有伦理原因的:由于受试者患有潜在的致命疾病，停止强效血管扩张剂治疗有导致快速血流动力学和症状恶化的风险。
5例患者有PGI2其中3例在i期服用伊洛前列素。在切换到替代药物后，每位患者的症状没有恶化，运动耐受性的改善基本保持不变。在两名患者中，从PGI转换后的12分钟步行距离略有下降22例患者从依洛前列素改为PGI后步行距离略有下降2．然而，这些患者在12分钟步行中所需的休息时间并没有增加。值得注意的是，所有5名在基线时服用钙通道阻滞剂的患者，在服用伊洛前列素时，他们的运动耐受性都有所改善。
由于这是一项涉及8例患者的短期研究，可能有必要进行长期生存研究，以充分评估伊洛前列素的治疗作用。然而，这些早期数据表明，前列环素类似物伊洛前列素可能是治疗重度肺动脉高压的一种有效的长期治疗方法，而且通常耐受性良好——最初可能会出现头痛、腹泻和腹痛，但通常在24至48小时后缓解。有证据表明PGI的类似物2可能更稳定一点，体内半衰期约为13分钟，12而PGI只需要5分钟2．目前，它必须通过中央静脉静脉连续输注，这可能偶尔会造成感染、堵塞和管道移位等问题。最后，依洛前列素的血管扩张性大约是PGI的两倍2-只需要一半的剂量就能产生同样的长期效果。这可能会降低这些药物已经很高的成本。
结论
我们发现合成前列环素类似物伊洛前列素可以改善重度肺动脉高压患者的运动耐受性。然而，其对肺动脉高压患者长期生存的影响尚不清楚。其治疗效果可能需要在更大的生存研究中进一步评估。
致谢
我们非常感谢先灵医疗保健有限公司为我们提供伊洛前列素，以及为患者提供旅行补助金。