文摘
Platelet-activating因子(PAF)参谋长是引发neutropaenia炎症介质,支气管狭窄和气体交换缺陷由于分泌大量等离子体内部的航空公司。而短效β的抑制效应2受体激动剂,其拥堵的高感应干扰一直显示在长效β2受体激动剂不太令人信服。
进一步探索机制参与了哮喘的拥堵的挑战,12例(在一秒钟用力呼气量,90±4%)预测了2 h后吸入formoterol(18µg),双盲,安慰剂对照,交叉设计后空军(18µg)吸入。
与安慰剂相比,在5分钟,术前用药法与formoterol减少PAF-induced咳嗽和呼吸困难,和衰减增加呼吸系统阻力(67%)和动脉脱氧作用(50%)。同样,ventilation-perfusion (V′一个/问′)不平等有所改善,反映出肺血流量的色散(63%)和整体指数V′一个/问′异质性(71%)。相比之下,PAF-induced面部冲洗,neutropaenia和随后的反弹嗜中性保持不变。
后的改善气体交换异常显示platelet-activating因素哮喘患者使用formoterol临床推荐剂量可能反映出,除了类效果,一个anti-exudative formoterol在航空公司的影响。
本研究是00/0617的赠款支持洋底de Investigacion疗养地(FIS), 2001 SGR00286 Comissionat每一个大学我Recerca de la Generalitat de加泰罗尼亚红德涛公司(2003 - c03/11) del Ministerio de Sanidad y Consumo (ISCIII),由阿斯利康补助金,Farmaceutica西班牙,和埃集团。
Platelet-activating因子(PAF)参谋长是一个强有力的ether-linked磷脂中介的炎症,已建议在支气管哮喘发挥致病作用1。拥堵导致neutropaenia,支气管狭窄和气体交换缺陷由于大量分泌,等离子体在正常受试者和哮喘患者气道2。这些气体交换异常包括较低的地区的发展ventilation-perfusion (V′一个/问′)单位与自发急性哮喘患者所示2- - - - - -4。拥堵的强化其影响通过生成二次释放其他炎症介质,如白细胞三烯(LT)年代,通过磷脂酶的激活25,6。
吸入短效和长效β2受体激动剂(腊八粥)仍然是哮喘治疗的支柱之一。除了强大的支气管扩张剂的影响,这些代理也表现出nonbronchodilator属性,比如anti-exudative功效7,8。当前作者曾表明,吸入舒喘灵(300µg)能够抑制所有PAF-induced系统性,细胞在正常受试者和功能异常9和哮喘患者10。然而,腊八粥氟替卡松加沙美特罗(50µg,b.i.d。)管理1周未能抑制中性粒细胞封存和支气管狭窄造成的拥堵11。相比之下,迅速开始腊八formoterol有力anti-exudative和支气管扩张剂健康个体的属性7在动物模型12。因此,本文的作者调查的影响,治疗剂量的轻度哮喘患者吸入formoterol延胡索酸酯,并进一步探讨了系统性的,细胞、肺机械和气体交换改变引起拥堵的吸入。
材料和方法
主题
十二不吸烟,轻度哮喘患者(男性8;7过敏性)参与了这一研究(表1所示⇓后经医院伦理委员会批准诊所,巴塞罗那。所有患者给通知书面同意后目标,研究的风险和潜在的好处是解释给他们。入选标准是:缺乏哮喘恶化前6周内;一秒钟用力呼气容积(FEV1)> 70%预测;积极的醋甲胆碱支气管挑战(挑衅剂量导致FEV下降了20%1< 1.9µmol);拥堵的正面挑战(基线呼吸系统阻力增加20% (Rrs拥堵的)5分钟后(18µg));用短效β维持治疗2应承担的肾上腺素(沙巴)和/或吸入糖皮质激素;没有以前的治疗全身性类固醇;以外,没有任何系统性或心肺疾病哮喘。维持治疗包括救援药物单独使用普利(4名患者)或结合常规(4名患者)或季节性吸入糖皮质激素治疗(3例);剩下的病人增加口服白三烯受体拮抗剂季节性吸入糖皮质激素和普利临床需求。
研究药物
安慰剂(乳糖)或formoterol延胡索酸酯(Oxis®, Turbuhaler,阿斯利康,马德里,西班牙;9µg剂量,交付12µg计量剂量)有两个连续地吸入(总剂量18µg)。病人被给予分配数量和治疗的顺序进行根据随机分配方案数量准备四块。失明是由相同的外观保持活跃和车辆管理部门。
测量
Rrs被受迫振动测量技术及其分析限于8赫兹3,4。每分通气量和呼吸速率测定使用校准赖特肺活量计(呼吸器MK8;中行提供有关医疗、英国埃塞克斯)。三个主要的心电图、心脏频率和系统压力在不断记录在整个研究(惠普7830监视和惠普7754 b记录器;惠普,沃尔瑟姆,美国马)。氧气(O2)和二氧化碳吸收(有限公司2从混合过期O)生产计算2氧化锆分析仪(MCG图形公司、圣保罗、锰、美国)和有限公司2浓度测量通过非色散红外分析仪(模型CPX / D;MCG医学图形公司)。收集血液样本在厌氧条件下通过导管插入到桡动脉。动脉O2紧张(P啊,一个2),动脉有限公司2紧张和pH值分析在重复使用标准电极,和血红蛋白浓度测定使用co-oximeter(汽巴康宁860系统;汽巴康宁诊断公司,Meadfield,妈,美国)。alveolar-arterial氧张力差异(PAa,阿2)根据肺泡气体方程计算使用测量呼吸交换比率。
多个惰性气体消除技术(MIGET)估计的分布V′一个/问′比率没有取样混合静脉惰性气体以惯常的方式,一个形态,可以使用类似的准确性13,14。心输出量是由染料溶液直接测量技术(直流检测——410;水域仪器有限公司,罗彻斯特,美国MN)使用一个5毫升丸的吲哚菁绿注入静脉导管放置在一个手臂的允许混合静脉惰性气体浓度从质量平衡方程计算13。每组测量的重复样品单独治疗,最终导致数据变量的平均值从两个决定V′一个/问′分布在每个时间点。在一个病人,惰性气体处理研究的一天是不可靠的。
总动脉血液中白细胞计数测量与泰克尼康1 TM系统(Technicom Tarytown,纽约,纽约,美国),尽管外周血细胞测量没有一个病人。
Platelet-activating因素的挑战
随机,双盲,安慰剂对照,两年期交叉设计使用。所有患者挑战两次,1周,拥堵的吸入安慰剂和formoterol后2 h。在挑战病人呼吸室内空气,坐在semirecumbent位置。哮喘药物都保留24小时到来之前的实验室。建立足够的稳态条件后,第一组重复的测量(B0)。维护稳态条件改善后的挑战是证明了稳定的通气和血液动力学的结果(±5%),和重复测量混合之间的密切协议过期和动脉O2和有限公司2(±5%)。这些条件是存在于所有患者在整个时期的研究。因此,残差平方和(RSS)13善良的,可靠的描述符的惰性气体的数据,后为4.4±0.3所有MIGET研究拥堵的挑战(RSS 10.6 < 94%的集)14。第二组测量了2 h后安慰剂/ formoterol管理(B1),然后病人被质疑拥堵(C16)(1还是0还是十六烷基2必经acetyl-sn-glycero检测3高胆碱磷酸)应承担(18µg) (Novabiochem AG)、Laufelfingen、瑞士)。准备拥堵的解决方案和细节的拥堵的挑战曾被报导过3,4。然后在重复测量5、15,45分钟后空军吸入。所有的测量包括以下步骤按顺序:通气的录音;呼吸道和惰性气体(混合静脉和动脉)和循环白细胞采样;和血液动力学的Rrs测量。
分析的数据
结果表示为算术平均值±sem或95%置信区间。比较的基线条件之前和2 h后安慰剂+福莫特罗之前和拥堵的挑战,和拥堵的挑战的影响和管理车辆/ formoterol评估使用双向重复测量方差分析(双向方差分析)。每当一个拥堵的影响之间的相互作用被发现挑战和显示管理两个预处理后,安慰剂和formoterol之间的差异在每个时间点进行评估与因果配对t检验。一个气方测试是用于noncategorical变量(症状)。意义是在所有实例p < 0.05。
结果
安慰剂后platelet-activating因素的影响
所有患者注意到面部冲洗和温暖的感觉,九感到气短,六个拥堵曝光后立即咳嗽(表3⇓和图1⇑)。与formoterol相比,在5分钟,Rrs(p < 0.003)PAa,阿2增加(p < 0.05)P啊,一个2(p < 0.05),中等至严重下降。动脉脱氧不是开发ofmoderate-to-severe通气/灌注比率(V′一个/问′)不等式,证明了异常增加的两个最佳描述符:肺血流的色散(Logsd Q) (p < 0.02)和整体指数V′一个/问′异质性(DISP re / *) (p < 0.005)。在15分钟,Rrs(p < 0.0003),P啊,一个2和PAa,阿2(p < 0.01)仍然大大改变V′一个/问′失衡持续(Logsd Q, p < 0.02;DISP re / *, p < 0.001)。45分钟,Rrs(p < 0.004),PAa,阿2(p < 0.03), Logsd Q (p < 0.002), DISP re / * (p < 0.01)仍然温和增加,P啊,一个2略降低(p < 0.05)。相比之下,血液中性粒细胞和通气和血液动力学的参数,以及所有其他气体交换指标,包括动脉pH值(在基线均在正常范围之内),保持稳定。没有病人需要救援药物。
formoterol后platelet-activating因素的影响
车辆的影响相比,只有三个患者呼吸困难(p < 0.02)和一个病人咳嗽(p < 0.03)后拥堵;相比之下,面部冲洗仍然几乎不变,两个病人(表3中没有响应⇑和图1⇑)。在5分钟,PAF-induced增加Rrs(67%)和PAa,阿2(53%)和低氧血(50%)显著减弱;同样异常Logsd Q(63%)和DISP re / *(71%)在很大程度上改善。15分钟,Rrs(85%),P啊,一个2(58%),PAa,阿2(71%),V′一个/问′不平等继续改善和所有气体交换标记已经在正常范围内。在45分钟,所有这些结果是正常的。中性粒细胞动力学异常未加整个研究。
讨论
小说目前的研究发现,除了抑制支气管狭窄,临床推荐剂量的吸入formoterol用于轻度哮喘患者大大防止动脉脱氧和底层ventilation-perfusion拥堵后不平衡。相比之下,formoterol无法调节面部冲洗或中性粒细胞动力学。基于以前的工作,作者在两个正常的受试者3,8,9和轻度哮喘患者4,10,15,作者假定PAF-induced肺气体交换缺陷和增加的Rrs气道狭窄相关次生异常增加微血管渗漏,而不是主要部分对气管平滑肌的影响。普利是第一批代理商展示anti-oedema效果通过阻止内皮细胞分离postcapillary小静脉的网站16。吸入的剂量舒喘灵300µg10在低剂量,但不是17溴化、抗胆碱能ipratropium(80µg),在完全与有效PAF-induced影响患者的哮喘。
Anti-exudative影响使用ofLABAs还显示了8,18- - - - - -20.,这表明气道抗炎活性。同样,腊八减少炎症性嗜酸性粒细胞,中性粒细胞的粘附内皮细胞21和限制他们的交通从血管到气道隔间18,22。β2受体激动剂是由吸入时有效的动物模型,提出抑制气道血浆渗出物22。在正常受试者,氟替卡松加沙美特罗(50µgb.i.d。1周)是无效的阻塞拥堵的中性粒细胞动力学和引起的支气管收缩11感应的,可能是因为急速免疫法torepeated剂量有关。然而,单一剂量的formoterol(24µg)在正常人预防PAF-induced FEV1和neutropaenia23,这表明formoterol可能,除了它的类效果,nonbronchodilator属性。在一个在体外研究中性粒细胞拥堵,formoterol拥有弱membrane-stabilising属性但内在活性高于氟替卡松加沙美特罗,一个完整的β的特征2受体激动剂24。Formoterol氟替卡松加沙美特罗不同,引发剂量反应和展品比氟替卡松加沙美特罗起效更快,这可能是由于其物理化学性质8,25。此外,formoterol逆转methacholine-induced支气管收缩迅速舒喘灵,和比氟替卡松加沙美特罗更迅速25。Formoterol显示稍微更大的力量在舒喘灵对PAF诱导外渗和参谋长在豚鼠支气管收缩26。然而,与formoterol相比,氟替卡松加沙美特罗和舒喘灵表现出最大的抑制中性粒细胞聚集在低剂量27。β2受体存在中性粒细胞和腊八已经被证明能够影响中性粒细胞激活的不同方面8。此外,腊八可能诱导中性粒细胞凋亡介导产生影响通过激活β2受体8。这是最近的一项研究支持在轻度哮喘患者,氟替卡松加沙美特罗(50µgb.i.d。6周)显著降低中性粒细胞的数量支气管活检28。最后,formoterol也已证明是有效的,特布他林安全和耐受性良好,患者急性支气管狭窄引起的哮喘和慢性阻塞性肺病29日。
尽管,formoterol无效与空军的诱导中性粒细胞动力学和面部冲洗。这表明,其他介质,如LTs可能参与其中。此外,LTs可能涉及其次生产的一些系统性和哮喘病人肺拥堵的影响造成的5,6。拥堵的中介LTB可以增加的后续版本的趋化作用45,显著提高哮喘患者的痰和拥堵的挑战21。另外,在外周血中性粒细胞缺乏有效性和面部冲洗在当前的研究中可能只是反映dose-dependency。很可能是使用更高剂量的formoterol (即。36µg)可能表现出优越的抑制效果,一种观点认为,不能忽视。
总之,通过防止动脉脱氧,formoterol延胡索酸酯强化它的角色在当前战略与长效β治疗哮喘2受体激动剂。可以想象,改善气体交换后platelet-activating因素可能反映微血管等离子体分泌的减少外围航空的哮喘患者。吸入formoterol演示anti-exudative功效,临床推荐剂量,可能进一步证据先前的建议7血管antipermeability属性可以是一个重要的一步,其长效β的疗效机制2受体激动剂在哮喘。Anti-exudative长效β的属性2受体激动剂可能增强antiasthma功效bronchodilation以外,添加潜力减少哮喘发作30.。
确认
作者也感激c Barcina(阿斯利康,Farmaceutica,马德里,西班牙)设施的发展研究。
- 收到了2003年5月26日。
- 接受2003年9月2日。
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